原發(fā)性肝癌(PLC)，簡稱肝癌，是全世界范圍內(nèi)常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。世界衛(wèi)生組織(WHO)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)2020年公布的最新數(shù)據(jù)顯示，肝癌的發(fā)病率位于惡性腫瘤第6位，死亡率居第3位

。據(jù)估計，到2025年，每年將有100萬人患肝癌

?，F(xiàn)階段我國肝癌發(fā)病人數(shù)仍然占全球55%，患者5年生存率無顯著性提高

。HBV感染是肝癌發(fā)生的重要病因及進(jìn)展因素。肝癌起病隱匿，進(jìn)展迅速，多數(shù)患者確診時已處于中晚期，主要以肝區(qū)疼痛、肝腫大、腹水、黃疸、惡病質(zhì)等為臨床特征

, 常并發(fā)出血、肝性腦病等

, 病情復(fù)雜，預(yù)后極差。中醫(yī)藥可顯著改善肝癌患者臨床癥狀，具有毒副作用小，耐受情況好，延長帶瘤生存期等優(yōu)勢，已成為防治肝癌的常規(guī)治療手段

。

1.3 標(biāo)本采集 標(biāo)本采集參照《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》（第四版）和美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）推薦的標(biāo)本采集方法［3］。

本文基于建立肝癌中藥處方及癥狀信息數(shù)據(jù)庫，對臨床肝癌常規(guī)用藥(四氣、五味、歸經(jīng)、功效等)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析，以期將電子化的病歷信息轉(zhuǎn)化為有用的規(guī)律知識，為中醫(yī)藥治療肝癌提供診療思路。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 采集2017年4月至2019年5月期間就診于湖北省中醫(yī)院，診斷為原發(fā)性肝癌的住院患者病歷，共計420份，提取主訴、現(xiàn)病史、刻下癥、中藥處方信息。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者入院或出院診斷為“肝癌”“原發(fā)性肝癌”“肝惡性腫瘤”“肝占位性病變”等相關(guān)診斷者；②符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)

。③患者入院期間至少有1次中藥治療記錄，包括中藥湯劑、免煎顆粒等；④臨床診療資料完整。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②基本信息、診療信息缺失者；③住院期間未服用中藥者。

由圖5能夠看出隨著泵浦光功率的增加，綠光的強(qiáng)度出現(xiàn)了顯著的增強(qiáng)，但發(fā)射光譜峰值的位置并沒有改變，且以540nm和549nm兩個發(fā)射峰熒光強(qiáng)度的增加尤為顯著。一般而言, 將紅外波段的激光轉(zhuǎn)化為紫外光或可見光，必定有多光子過程參與，在上轉(zhuǎn)換發(fā)光沒有達(dá)到飽和的情況下，通過簡化的速率方程，上轉(zhuǎn)換發(fā)光的強(qiáng)度和泵浦光強(qiáng)度之間的關(guān)系可以用下式來加以描述[9]：

1.4.1 數(shù)據(jù)規(guī)范預(yù)處理①癥狀數(shù)據(jù)，癥狀術(shù)語規(guī)范化參考《中醫(yī)癥狀鑒別診斷學(xué)》

、《中醫(yī)臨床診療術(shù)語-證候部分》

等書籍進(jìn)行規(guī)范處理。②中藥數(shù)據(jù)，根據(jù)2020年版《中國藥典》

、《臨床中藥基本信息分類與代碼》

規(guī)范中藥名稱。藥物功效、性味、歸經(jīng)參考新世紀(jì)全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中藥學(xué)》。

1.4 研究方法

注意：There be 句型的將來時結(jié)構(gòu)為：There is／are going to be...（注意句型中g(shù)oing to 后面的be 不能改為have）或者There will be...。常用來表示某事發(fā)生。

1.4.2 數(shù)據(jù)庫建立 分別建立肝癌癥狀及中藥數(shù)據(jù)庫，癥狀數(shù)據(jù)庫包含主訴、刻下癥、現(xiàn)病史等規(guī)范后癥狀信息；中藥數(shù)據(jù)庫包括藥物功效、性味、歸經(jīng)信息。

2.2.2 藥物性味歸經(jīng) 見圖2、圖3、圖4。肝癌用藥集中為寒性(27.8%)，其次為溫性(18.3%)，熱性藥物較少。五味對比，如圖3所示，苦味用藥最多，甘、辛味用藥其次。如圖4所示，藥物歸經(jīng)多集中為脾經(jīng)、肺經(jīng)，其次是肝經(jīng)、胃經(jīng)。

1.5 數(shù)據(jù)挖掘分析與統(tǒng)計學(xué)方法 利用Excel 2019軟件統(tǒng)計藥物頻數(shù)、功效、性味、歸經(jīng)?；贓xcel數(shù)據(jù)透視表功能，將癥狀和中藥轉(zhuǎn)變?yōu)槎底兞?1表示存在該癥狀或藥物，0表示不存在該癥狀或藥物)，導(dǎo)入SPSS 25.0和SPSS Modeler 14.1軟件分別進(jìn)行聚類分析和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。

2 結(jié)果

2.2.1 藥物頻率 見表1。研究共納入1 622個中藥處方，涉及319味中藥，累計用藥頻次達(dá)23 325次。涉及利水滲濕藥、補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、清熱解毒藥、化痰藥和軟堅散結(jié)藥。

2.2.5 聚類分析 運(yùn)用SPSS Statistics對頻率>10%的藥物進(jìn)行聚類，規(guī)則設(shè)置為“組間連接”，距離類型設(shè)置為“Pearson相關(guān)性”，得到如圖6所示的樹狀聚類分析圖，將高頻用藥聚為4類。

2.1 癥狀復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 運(yùn)用SPSS Modeler對114個獨(dú)立癥狀進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，最大鏈接數(shù)為設(shè)為80，弱鏈接上限設(shè)為15，強(qiáng)鏈接下線設(shè)為35，得出圖1所示癥狀復(fù)雜節(jié)點(diǎn)圖。從癥狀節(jié)點(diǎn)及線條粗細(xì)，我們能直觀看出癥狀與癥狀之間鏈接的強(qiáng)弱程度，如圖1所示乏力、納差、睡眠差、肝區(qū)不適、腹脹、口干、小便黃表現(xiàn)為強(qiáng)鏈接。

吳國棟本不想爬到最頂端干拆卸的活。他喜歡打下手，混日子那種，但李大頭給他個組長的頭銜，又把他表揚(yáng)一番，他就很樂意地接受了。

2.2.3 藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò) 中藥復(fù)方藥物之間是根據(jù)藥物作用、禁忌關(guān)系、藥性藥效、病癥原由等所建立的復(fù)雜相互關(guān)系。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)是研究復(fù)方藥物配伍規(guī)律實(shí)現(xiàn)可視化的常用研究手段。本研究通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)(去除頻次最高的調(diào)和藥甘草)白術(shù)、茯苓、黃芪、丹參、茵陳、半枝蓮、半夏等藥物之間存在強(qiáng)鏈接關(guān)系，見圖5。

2.2.4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 運(yùn)用SPSS Modoler對頻次>15的中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則建模分析，最低支持度設(shè)置為10，最小置信度為80%，最大前項(xiàng)數(shù)設(shè)為2，共得到以下22條關(guān)聯(lián)規(guī)則，見表2。肝癌常用藥對是：炒麥芽-炒谷芽；茯苓-白花蛇舌草，黃芪；茯苓-白花蛇舌草，白術(shù)；白術(shù)-太子參，茯苓；茯苓-神曲，丹參等。

2.2 處方藥物分析

3 討論

肝癌屬于“癥瘕”“積聚”“鼓脹”疾病范疇

。古有《素問·腹中論》：“有病心腹?jié)M,旦食則不能暮食,此為何??？岐伯對曰：名為朦脹?！薄妒?jì)總錄》中有：“積氣在腹中，久不差，牢固推之不移者，……按之其狀如杯盤牢結(jié)，久不已，令人身瘦而腹大，至死不消”的記載?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)將本病的病因分為內(nèi)外因兩個方面，內(nèi)因指機(jī)體陰陽不和、臟腑虛弱，外因則為感受濕熱寒邪及疫毒等，正邪相搏，邪氣久羈發(fā)為本病

。另有現(xiàn)代中醫(yī)毒邪致病學(xué)說認(rèn)為，毒邪在體內(nèi)不同部位的停留是導(dǎo)致惡性腫瘤產(chǎn)生的根本原因

?！鞍┒尽奔仁歉伟┌l(fā)生的先決條件和重要因素，又是氣滯、血瘀、痰濁等蘊(yùn)結(jié)而成的一種病理產(chǎn)物

?！鞍┒尽鼻址父闻K，本會耗損人體大量正氣，加上現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的放化療以及靶向藥的毒副作用，極易損傷脾胃之氣。綜上可將肝癌的基本病機(jī)總結(jié)為“毒”“痰”“瘀”為標(biāo)，脾虛正虛為本，因此扶正健脾必為主要治療手段，兼以化痰、祛瘀、疏肝、軟堅、解毒抑癌。有Meta分析表明益氣健脾解毒輔助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療可明顯提高肝癌患者生存率，改善生活質(zhì)量，提升腫瘤治療的有效率

。

示范基地建設(shè)對加速先進(jìn)技術(shù)和機(jī)械設(shè)備的推廣應(yīng)用有著很大幫助。在示范基地建設(shè)過程中，一定要選擇地理位置較好，交通方便，土地面積較大，能夠適用大型機(jī)械的農(nóng)田[2]。在示范基地內(nèi)，通過開展廣泛性的技術(shù)示范引導(dǎo)，利用實(shí)際示范結(jié)果，并在廣大農(nóng)民群眾身邊尋找應(yīng)用免耕播種技術(shù)的帶頭人，在農(nóng)村地區(qū)樹立典型，讓廣大農(nóng)民群眾能夠真切的感受到應(yīng)用免耕播種技術(shù)的所帶來的好處。

性味歸經(jīng)是中藥的重要內(nèi)容，與臨床應(yīng)用密切相關(guān)

，本研究發(fā)現(xiàn)肝癌治療常以寒性、溫性藥物為主，平性藥物其次，熱性峻烈之品則運(yùn)用較少，符合肝癌發(fā)展后期素體虧虛，正氣已衰，不耐攻伐的疾病機(jī)理。藥味上常以甘苦藥為主，其次為辛藥。肝癌以“癌毒”為標(biāo)，半枝蓮、白花蛇舌草等苦寒解毒之品有很好的抗腫瘤作用。脾經(jīng)用藥頻次最高，其次入肺、肝、胃經(jīng)。癌瘤這類惡性消耗性疾病，容易耗損人體精氣血，治療務(wù)要顧護(hù)中州脾胃，脾胃運(yùn)化正常，氣血方能有序化生

。肝癌后期常見的并發(fā)癥之一就是腹水，患者往往表現(xiàn)出腹脹難忍，伴隨納差、雙下肢水腫、小便量少，臨床除了常規(guī)放腹水減輕門靜脈壓力外，也會從治肺來消水，意扶“金” 抑“木”，開宣肺氣，通調(diào)水道,肝疏泄肺肅降，維持正常氣機(jī)活動

，以求宣上溫中導(dǎo)下，調(diào)暢三焦，積水自消。

（2）凈資產(chǎn)科目過于簡單按現(xiàn)行制度，民非組織的注冊登記在社會團(tuán)體管理局（民政部門下屬機(jī)構(gòu)），按規(guī)定要有“開辦資金（注冊資金）”。又比如按《民辦教育促進(jìn)法》等相關(guān)法律法規(guī)，要求民辦學(xué)校等機(jī)構(gòu)在結(jié)余中提取“發(fā)展基金”。但《民間非營利組織會計制度》的“凈資產(chǎn)”類科目僅有“非限定性凈資產(chǎn)”“限定性凈資產(chǎn)”，“資產(chǎn)負(fù)債表”（會計報表）中也僅包含以上兩項(xiàng)。

肝癌常用關(guān)聯(lián)藥對中炒麥芽-炒谷芽出現(xiàn)頻次最高，置信度最高，該藥對主要針對臨床多發(fā)的納差、痞滿癥狀以助健脾消食，行氣開胃，化中焦積滯。茯苓具有利水滲濕，健脾安神的功效，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)茯苓能通過生物反應(yīng)調(diào)節(jié)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，增強(qiáng)免疫功能和抗腫瘤活性

。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)及關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果提示茯苓常作為君藥使用，配伍黃芪或太子參或黨參、白術(shù)，再佐使甘草合力組成四君子湯，培補(bǔ)脾胃氣血，既鼓動正氣祛邪，也是調(diào)肝氣，助肝用

。茯苓-白花蛇舌草是清熱抑毒抗癌常規(guī)組合。茯苓、白術(shù)相須為用，可視為肝癌治療的核心藥對，是調(diào)暢脾胃樞機(jī)，補(bǔ)脾益氣，淡滲利濕的基礎(chǔ)配伍。茯苓-神曲-丹參針對中焦積滯夾濕夾瘀證有良好的健脾行氣活血之功效。以上強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則與聚類分析結(jié)果相吻合。聚類一，以炒谷芽、炒麥芽為主，配伍山藥、薏苡仁益氣健脾祛濕，配伍鱉甲、牡蠣、郁金、皂角行氣解郁、散結(jié)化瘀、軟堅袪痰，共消脘腹脹滿疼痛、乏力、納差、惡心、便溏等肝郁脾虛胃弱夾痰夾瘀之癥。聚類二，針對脅下痞塊，肝區(qū)疼痛或隱或脹，伴發(fā)熱、口干、盜汗，用以補(bǔ)中益氣生津、疏肝理氣、活血散瘀。聚類三，藥簡而涵蓋面廣，白芍、延胡索針對晚期患者肝陰耗損，癌腫疼痛癥以柔肝止痛之用。針對痰濕蘊(yùn)結(jié)化熱，肺宣發(fā)失司、脾胃運(yùn)化失常，出現(xiàn)咳嗽、口干苦、口臭、腹脹滿、舌黃厚膩，可瀉中焦實(shí)火，除痰熱，調(diào)氣機(jī)。聚類四，一般見于身目發(fā)黃染、小便黃、小便少、脅肋刺痛、衰竭貌，甚至出現(xiàn)腹水、便血、嘔血等陰陽兩虛、膀胱氣化不利癥，癌毒轉(zhuǎn)移累積他臟，晚期肝癌并發(fā)癥相繼出現(xiàn)，此時在扶正抗癌的基礎(chǔ)上，給予利水退黃、清熱止血等對癥治療，緩解患者不適癥狀，提高患者的生存質(zhì)量。

綜上所述，臨床上肝癌疾病癥多繁雜，臨床分型百家爭鳴，究其本質(zhì)離不開“毒”“痰”“瘀”“虛”幾大證候要素，治療多是扶正健脾為基礎(chǔ)，兼以化痰、祛瘀、疏肝、軟堅、解毒抑癌，以上內(nèi)容基本在本研究結(jié)論中得到了相關(guān)驗(yàn)證。因此，本研究通過肝癌電子病歷數(shù)據(jù)挖掘的方法，表明了臨床繁雜數(shù)據(jù)是有規(guī)律可循的，研究肝癌藥癥規(guī)律，有利于發(fā)掘有用的藥癥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)隱藏的臨床知識，為臨床診療用藥提供參考指導(dǎo)。

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