糖尿病心肌病（DCM）是糖尿病主要并發(fā)癥之一，最終可發(fā)展成心衰，導致糖尿病病人的死亡。據(jù)臨床研究調(diào)查，糖尿病患者相比于非糖尿病患者其心力衰竭發(fā)生率高至2～4倍。DCM早期主要表現(xiàn)為糖尿病背景下心室壁肥厚和舒張功能受損，晚期進一步發(fā)展為心臟纖維化和收縮功能障礙。心臟肥大分為生理性肥大和病理性肥大，以心臟肥大，細胞凋亡和纖維化為特征的病理性肥大最終會導致心力衰竭。心臟肥厚主要表現(xiàn)在胎兒基因心房利尿鈉肽（ANP）、腦利尿鈉肽（BNP）、β-肌球蛋白重鏈（β-MHC）的表達增加，及細胞面積增加。心肌纖維化表現(xiàn)為膠原蛋白堆積、纖連蛋白（FN）和轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）增多。

自然環(huán)境條件是農(nóng)村居民點分布形成的基礎(chǔ)，其中地形條件為農(nóng)村居民點的建設(shè)提供空間，同時又可能限制其發(fā)展；耕地是農(nóng)村居民的主要勞作對象及其經(jīng)濟來源依附體；河流的分布不僅影響到農(nóng)業(yè)生產(chǎn)，同時也是農(nóng)村居民主要的水源供給地。社會經(jīng)濟因素決定著區(qū)域發(fā)展?jié)摿亩绊懼r(nóng)村居民點的布局，其中城鎮(zhèn)與工礦用地為區(qū)域工業(yè)聚集地，可在一定范圍內(nèi)提供就業(yè)并帶動經(jīng)濟增長；良好的交通是進行經(jīng)濟交流的基礎(chǔ)。因此采用河流、耕地、高程、坡度4個因子作為影響農(nóng)村居民點的自然因素，城鎮(zhèn)與工礦、交通作為社會經(jīng)濟因素加以研究，根據(jù)隴川縣區(qū)域?qū)嵡楹鸵蜃颖旧硖匦源_定分級范圍，測算各影響因素不同范圍內(nèi)的農(nóng)村居民點景觀指數(shù)，測算結(jié)果如表1。

褐藻素（FX）是一種源自棕色大型藻類的天然海洋類胡蘿卜素。由于其特殊的官能團，包括不尋常的丙二烯鍵和5，6-單環(huán)氧結(jié)構(gòu)，使它具有抗氧化、抗肥胖、抗糖尿病和抗癌等活性。FX逆轉(zhuǎn)創(chuàng)傷性腦損傷模型中丙二醛的上調(diào)和谷胱甘肽過氧化物酶的活性起到神經(jīng)保護作用，這歸因于FX具有強抗氧化活性。在糖尿病研究方面，F(xiàn)X 減少氧化應激改善糖尿病大鼠腎纖維化，F(xiàn)X改善2型糖尿病小鼠的胰島素抵抗、葡萄糖和脂質(zhì)代謝。FX還降低糖尿病和肥胖KK-Ay小鼠的白色脂肪組織和血糖的增加，并減少腫瘤壞死因子和單核細胞趨化蛋白-1 的mRNA表達以調(diào)節(jié)白色脂肪組織誘導的胰島素抵抗。然而，F(xiàn)X對糖尿病心肌病是否具有保護效應及其保護機制目前還尚未見報道。

與高血糖相關(guān)的氧化應激被認為在糖尿病心肌病中起著核心作用，可誘導心臟重塑、心肌細胞鈣處理受損、心肌收縮力和舒張力降低。核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）是抗氧化應激轉(zhuǎn)錄因子，通過上調(diào)抗氧化反應來調(diào)節(jié)細胞氧化還原平衡。在氧化應激脅迫下，Nrf2在細胞質(zhì)中與Keap1分離，并異位到細胞核中。超氧化物歧化酶（SOD）、血紅素氧合酶1（HO-1）和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶等被認為是Nrf2的下游靶蛋白，起到抗氧化作用。

基于以上背景，本研究通過鏈脲佐菌素（STZ）誘導糖尿病大鼠模型和高糖誘導H9C2 心肌細胞體外模型，探討FX是否具有抗糖尿病心肌纖維化和心肌細胞肥大作用，并初步探索其作用機制。本研究旨在為將FX 開發(fā)成為抗DCM的臨床藥物提供理論依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 實驗動物

雄性Sprague-Dawley大鼠（=32，200±10 g）由廣東省醫(yī)學實驗動物中心提供，許可證44007200065141。所有實驗程序均經(jīng)美國國立衛(wèi)生研究院實驗動物護理和使用指南許可，并經(jīng)海南大學倫理委員會批準（HNUAUCC-2021-00089）。

1.2 實驗細胞

與NG 組相比，高糖刺激下H9C2 心肌細胞表面積增加，給予FX 處理后，細胞表面積減少（＜0.05，圖2A、B）。隨后通過qRT-PCR進一步檢測細胞肥大因子ANP、BNP和β-MHC的mRNA表達水平。與NG組相比，高糖刺激下H9C2細胞內(nèi)肥大因子ANP、BNP和β-MHC的mRNA表達上調(diào)，給予FX處理后，細胞肥大因子ANP、BNP和β-MHC的mRNA表達下調(diào)（＜0.05，圖2C～E）。

1.3 藥物與試劑

FX（成都普瑞法生物科技有限公司）；DMEM低糖培養(yǎng)液、DMEM 高糖培養(yǎng)液（Thermo）；胎牛血清（Newzerum）；活性氧檢測試劑盒、預染蛋白Marker、Western及IP細胞裂解液、蛋白酶抑制劑PMSF、HRP標記山羊抗兔lg G、HRP標記山羊抗小鼠lg G、BCA試劑盒、ECL化學發(fā)光試劑、細胞核蛋白與細胞漿蛋白抽提試劑盒（上海碧云天生物科技有限公司）；FITC標記鬼筆環(huán)肽（上海翌圣生物科技有限公司）；FN、TGF-β1、Keap1、Nrf2蛋白抗體（武漢三鷹生物技術(shù)有限公司）；α-Tubulin、β-Actin、SOD1蛋白抗體（武漢博士德生物科技有限公司）；HO-1蛋白抗體（武漢賽維爾生物科技有限公司）；培養(yǎng)細胞/細菌總RNA提取試劑盒（北京天根生化科技有限公司）；ChamQ Universal SYBR qPCR Master Mix（南京諾唯贊生物科技股份有限公司）。

1.4 實驗儀器

1.5.7 細胞骨架染色 將細胞種于爬片上，給藥處理后用PBS 洗3 次，用4%多聚甲醛固定細胞，加入0.1%Triton X-100 透化。然后將細胞在含有1% BSA 的200 nmol/L 鬼筆環(huán)肽工作溶液中孵育30 min。用PBS洗滌3 次，10 min/次，隨后用Hochest33342 染色孵育20 min以顯示細胞核，用PBS洗滌3次，10 min/次。于載玻片上滴一滴抗熒光淬滅劑，將含細胞的爬片緩慢蓋上，隨后用濾紙吸去多余的淬滅劑，邊緣涂抹指甲油以封片。封片于熒光顯微鏡得到細胞圖像，用Image-J軟件進行分析得到細胞表面積大小。

1.5 方法

1.5.3 大鼠心肌細胞H9C2的培養(yǎng) 本實驗使用H9C2細胞代數(shù)均在25 代以內(nèi)。于含10%胎牛血清的DMEM 低糖培養(yǎng)液中進行細胞培養(yǎng)（37 ℃，5%CO），待細胞長至匯合后傳代。在給藥處理前，先使用無血清培養(yǎng)液進行同步化處理。24 h后將細胞處理分為以下3組：含5.5 mmol/L葡萄糖的DMEM作為正常組（NG），含45 mmol/L 葡萄糖的DMEM 作為模型組（HG），含45 mmol/L葡萄糖的DMEM+1 μmol/L的FX作為給藥組（HG+FX）。

1.5.2 HE染色 用4%多聚甲醛將新鮮的心肌組織固定，進行脫水、包埋和切片處理，得到石蠟切片。石蠟切片烘片，二甲苯脫蠟，梯度酒精水化；雙蒸水沖洗；蘇木精溶液中染色；1%鹽酸乙醇分化數(shù)秒；蒸餾水中沖洗；0.5%伊紅染液染色1～3 min；蒸餾水沖洗，梯度酒精脫水，二甲苯透明；中性樹膠封片，于顯微鏡下觀察拍照，用Image-J軟件分析心肌細胞橫截面面積。

1.5.1 動物分組及造模 所有動物都在標準條件下喂養(yǎng)，自由獲取食物和水。將大鼠分為正常組（=8）和糖尿病模型組（=24），造模通過腹腔注射新鮮STZ（60 mg/kg）誘導，注射后72 h剪尾取血測空腹血糖，空腹血糖值大于16.7 mmol/L 的大鼠為成功建立糖尿病大鼠模型。糖尿病大鼠隨機分為糖尿病對照組、FX 干預糖尿病組[200 mg/（kg.d）]和二甲雙胍干預糖尿病組[230 mg/（kg.d）]，8只/組，每日灌胃給藥，處理12周后處死大鼠。

1.5.5 Western blot實驗 將細胞種于60 mm培養(yǎng)皿中，待細胞長至匯合狀時進行無血清處理，隨后加藥48 h終止培養(yǎng)。使用預冷的PBS洗滌細胞3次后，用濾紙和小量程移液槍將皿內(nèi)殘余液體吸干，再加入80 μL 含PMSF 的細胞裂解液，用細胞刮充分刮下培養(yǎng)皿中的細胞，收集皿內(nèi)裂解液于1.5 mL 的EP 管，冰浴靜置30 min，于4 ℃，12 000×離心30 min，取上清為胞漿蛋白。動物組織剪切一小塊，置于含PMSF 的裂解液裂解，用剪刀剪碎，玻璃棒研磨后，使用超聲破碎儀破碎后，冰浴靜置30 min，于4 ℃，12 000×離心30 min。取上清液于1.5 mL的EP管中，得到動物組織內(nèi)蛋白。通過BCA法測定各組蛋白含量，分裝得到上樣蛋白量。然后經(jīng)5%濃縮膠，12%分離膠進行電泳來分離蛋白，每孔上樣40 μg總蛋白。經(jīng)Bio-Rad電轉(zhuǎn)儀在冰上以300 mA，2 h條件將蛋白由凝膠轉(zhuǎn)至NC 膜上。TBST洗膜3次，10 min/次，5%脫脂牛奶封閉1 h，一抗于4 ℃慢搖孵育過夜，次日以TBST洗膜3次，10 min/次，HRP二抗于室溫慢搖孵育1 h，以TBST 洗膜3次，10 min/次。隨后加入ECL化學發(fā)光試劑，于Amersham Image Quant 800 蛋白印跡成像系統(tǒng)顯影，圖片用Image-J軟件進行灰度分析。

2)從外部形態(tài)上判斷。頂花芽芽基部比較細，芽體不論大小，一般都較飽滿充實，多數(shù)品種芽體有3個棱起，其上部向一邊歪斜。腋花芽芽體肥厚，多數(shù)芽尖歪斜，鱗片光亮。頂葉芽芽體直立，基部較粗，形態(tài)不飽滿，芽體棱起不明顯，鱗片上毛茸多，色暗，黑褐色邊緣較寬，大鱗片不夠突出。側(cè)葉芽芽體短小而扁，芽尖小，不歪斜，芽緊貼附枝條著生，鱗皮色暗。

1.5.4 細胞核蛋白提取 細胞給藥48 h后，預冷的PBS洗滌3次后，加入含有PMSF的胞漿抽提試劑A，用細胞刮充分刮取培養(yǎng)皿內(nèi)細胞，收集提取試劑A于1.5 mL離心管中，劇烈震蕩5 s，冰浴15 min。隨后加入胞漿抽提試劑B，劇烈震蕩5 s，冰浴1 min，再次震蕩5 s，于4 ℃12 000×離心5 min，得到胞漿蛋白。余下沉淀加入含有PMSF 的細胞核蛋白抽提試劑，劇烈震蕩30 s，冰浴2 min，重復該過程，直到沉淀充分懸浮并散開。隨后于4 ℃12 000×離心10 min，上清即為核蛋白。

1.5.6 活性氧檢測 細胞種于六孔板中培養(yǎng)至匯合狀，無血清同步化后進行處理，給藥48 h后進行檢測。無血清培養(yǎng)液稀釋活性氧探針DCHF-DA至20μmol/L，并將其加入六孔板中，在37 ℃下與細胞一起孵育1 h。孵育完成后用無血清培養(yǎng)液沖洗3遍，每次沖洗3～5 min，以充分除去未結(jié)合的探針。于熒光倒置顯微鏡中觀察并拍照。

1.2.3 采取民間借貸。通過調(diào)研數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，借款建房的農(nóng)戶約占總數(shù)的73.61%。除了向親戚朋友借錢，他們還會選擇向裝修工隊賒賬或者借10萬以下的小額高利貸。可以說，借款建房是一個普遍現(xiàn)象。

垂直電泳儀及轉(zhuǎn)膜系統(tǒng)（Bio-Rad），熒光倒置顯微鏡（Olympus），熒光實時定量PCR 儀（Thermo），Amersham ImageQuant 800 蛋白印成像系統(tǒng)（Cytiva），微量紫外分光光度計（Thermo）。

1.5.8 熒光實時定量PCR 法 根據(jù)Primer 5 軟件和NCBI設(shè)計引物，引物序列如下：ANP序列：上游5'-GG GAAGTCAACCCGTCTCA-3'，下游5'-GCTCCAATC CTGTCAATCCT-3'；BNP序列：上游5'-CCCCAGATG ATTCTGCTCC-3'，下 游5'-AGGGCCTTGGTCCTTT GA-3'；β-MHC 序列：上游5'-AGGCAAAGCAAAGA AAGGC-3'，下游5'-AAAGTGAGGGTGCGTGGA-3'；β-Actin序列：上游5'-AATCGTGCGTGACATTAAAG AG-3'，下游5'-CATTGCCGATAGTGATGACCT-3'反應體系10 μL，擴增條件：95 ℃預變性30 s，95 ℃變性10 s，60 ℃退火30 s，40 個循環(huán)。Ct 值用2法計算目的mRNA相對表達量。

1.6 統(tǒng)計學分析

實驗數(shù)據(jù)采用IBM SPSS Statistics 26軟件統(tǒng)計分析，結(jié)果表示以均數(shù)±標準差，方差齊時選擇LSD 法，方差不齊時采用非參數(shù)檢驗，＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。所有的實驗都是獨立重復3次。

2 結(jié)果

2.1 褐藻素緩解STZ誘導的糖尿病大鼠心肌肥大和心肌纖維化

應用HE切片觀察心肌細胞橫截面面積，結(jié)果顯示，與Con組相比，DM組心肌細胞肥大，細胞間排列紊亂。FX組和Met組心肌細胞相比于DM組心肌細胞排列整齊，且細胞橫截面面積減少（＜0.05，圖1A、B）。Western blot結(jié)果顯示，DM組心臟組織中纖維化蛋白FN表達相對于Con組上調(diào)，F(xiàn)X組和Met組心臟組織中FN表達相對DM組下調(diào)（＜0.05 圖1C）。DM組心臟組織中纖維化蛋白TGF-β1相對于Con組上調(diào)，給予FX和Met處理后，TGF-β1的表達下調(diào)（＜0.05，圖1D）。

2.2 褐藻素緩解高糖誘導的H9C2心肌細胞肥大

大鼠心肌細胞H9C2購于上海生物化學與細胞生物學研究所。

（3）采用多元評價手段激發(fā)學生學習熱情。過程性評價有利于學生學習活動中每個階段的工作均得到認可，逐步引導學生繼續(xù)努力，力爭做到最好。

2.3 褐藻素調(diào)控糖尿病大鼠心臟中Nrf2/Keap1通路緩解心肌肥大

與Con 組相比，DM組心臟中Nrf2 表達下調(diào)，F(xiàn)X和Met處理可抑制STZ誘導的Nrf2表達下調(diào)（＜0.05，圖3A）。DM組心臟中Keap1表達相對Con組上調(diào)，給予FX和Met處理可抑制Keap1的上調(diào)（＜0.05，圖3B）。隨后，我們檢測Nrf2調(diào)控的抗氧化蛋白HO-1。與Con組相比，DM心臟中HO-1的表達下調(diào)，給予FX處理后，心臟中HO-1的表達上調(diào)（＜0.05，圖3C）。

2.4 褐藻素調(diào)控高糖誘導的H9C2細胞中Nrf2/Keap1通路

高糖誘導H9C2心肌細胞Nrf2蛋白表達下調(diào)，給予FX處理后，Nrf2蛋白表達相對于HG組顯著上調(diào)（＜0.05，圖4A）。通過提取核蛋白進一步檢測Nrf2入核情況，在高糖誘導情況下，Nrf2蛋白在細胞核中表達相對NG組上調(diào)。給予FX處理后，其入核程度顯著上調(diào)，且與NG 組和HG 組有顯著性差異（＜0.05，圖4B）。Keap1在高糖誘導H9C2細胞中表達相對NG組顯著上調(diào)，給予FX處理后，Keap1表達下調(diào)（＜0.05，圖4C）。

?Tony Smith，America’s Mission，the United States and the World Struggle for Democracy in the Twentieth Century(Foreword)，Princeton University Press，1994．

2.5 褐藻素緩解高糖誘導氧化應激抗糖尿病心肌細胞肥大

高糖誘導的H9C2心肌細胞中SOD1蛋白表達相對于NG組顯著下調(diào)，給予FX處理后，SOD1表達相對于HG組上調(diào)（＜0.05，圖5A）。相對于NG組，HG組的HO-1表達下調(diào)，給予FX處理后，HO-1的表達顯著上調(diào)（＜0.05，圖5B）。通過結(jié)合DCFH-DA探針檢測細胞內(nèi)活性氧族（ROS）水平，我們發(fā)現(xiàn)在高糖刺激情況下ROS水平相對上調(diào)，給予FX處理后，ROS水平降低（圖5C）。

3 討論

糖尿病心肌病的主要特征包括心肌纖維化，心肌肥大以及心臟舒張功能和收縮功能障礙，最終導致心力衰竭、心律失常和心肌梗死。伴隨著社會性人口老齡化，肥胖和糖尿病的增加，心力衰竭的發(fā)生率和死亡率以驚人的速度增加。糖尿病心肌病發(fā)病機制較為復雜，目前沒有專門針對糖尿病心肌病的治療藥物。

左小龍一直很喜歡黃瑩，但這樣的喜歡是一種沒有預感到交集的喜歡，所以不曾放在心上，今天這樣的場合遇見她，左小龍突然冒出一個想法，他對大帥說：大帥，你覺得黃瑩怎么樣？

心肌肥大最初表現(xiàn)為心臟對各種刺激的適應性反應，但長期心肌肥大最終會變成病理性肥大，其特點是心肌細胞肥大和成纖維細胞活化，最終可導致適應不良性肥大和心力衰竭。給予FN聚合抑制劑的缺氧模型小鼠，其表現(xiàn)的心臟重構(gòu)和纖維化的病理變化得到抑制。在過表達TGF-β1轉(zhuǎn)基因小鼠中，心肌肥大和纖維化程度較正常小鼠更為明顯，提示TGF-β1可誘導心肌肥大和纖維化。在臨床上，ANP和BNP能夠提供具有臨床和功能價值的信息，他們與心肌肥厚信號呈正相關(guān)。本研究顯示，DM組大鼠心臟中纖維化蛋白TGFβ1和FN表達上調(diào)且橫截面細胞面積增加，表明STZ誘導糖尿病大鼠心臟發(fā)生心肌纖維化病變和心肌肥大。與Hu等的研究一致，給予FX處理的糖尿病大鼠中TGF-β1和FN表達均下調(diào)，因此我們推測FX可緩解糖尿病大鼠心肌纖維化病變和心肌肥大的發(fā)生。高糖刺激后H9C2 細胞表面積增加的同時，ANP、BNP 和β-MHC的mRNA 表達也增加，這表明給予高糖可誘導H9C2心肌細胞肥大。FX減少細胞表面積增加，并下調(diào)肥大因子ANP、BNP和β-MHC的mRNA表達。上述結(jié)果與Hang等研究一致，因此我們認為FX可緩解高糖誘導的細胞肥大。結(jié)合體內(nèi)外研究結(jié)果，我們首次發(fā)現(xiàn)FX同時抑制糖尿病大鼠心臟和高糖誘導的心肌纖維化和心肌細胞肥大相關(guān)指標，但其改善效應的潛在機制有待進一步明確。

氧化應激是心肌肥大發(fā)展中關(guān)鍵誘因之一。在高血糖情況下，細胞內(nèi)葡萄糖代謝受到干擾，伴隨著大量ROS的產(chǎn)生。ROS促進成纖維細胞和肌成纖維細胞的活化和增殖，并激活氧化應激誘導的細胞死亡，進一步導致細胞外基質(zhì)重塑和心力衰竭。自由基的消除主要通過過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽抗氧化物酶和SOD等抗氧化酶來實現(xiàn)，維持氧化應激和抗氧化應激反應的平衡。在本研究中，F(xiàn)X上調(diào)HO-1和SOD1蛋白表達水平，緩解高糖誘導的H9C2細胞ROS水平的增加從而起到抗氧化作用。早期有研究表明，熒光素上調(diào)HO-1 和NQO-1 緩解氧化應激從而抗心肌肥大，EUK-8作為SOD和CAT模擬物，減輕心臟氧化應激改善心肌肥大。非瑟酮上調(diào)抗氧化蛋白SOD1、CAT和HO-1的表達抑制氧化應激的發(fā)生，改善心肌肥大。因此我們推測，F(xiàn)X上調(diào)糖尿病大鼠心臟和高糖誘導心肌細胞中抗氧化蛋白SOD1和HO-1表達，抑制心臟和心肌細胞內(nèi)氧化應激水平的增加，可能是其改善糖尿病大鼠心肌肥大機制之一。

Nrf2/Keap1信號通路是體內(nèi)調(diào)控氧化應激重要通路之一。Nrf2的阻斷導致氧化損傷的敏感度增加。補骨脂酚調(diào)節(jié)Sirt1/Nrf2 通路增強心臟抗氧化能力來改善心肌纖維化和肥大。別嘌呤醇增加Nrf2和p62的表達，降低Keap1的表達，緩解氧化應激和凋亡的發(fā)生，改善糖尿病大鼠心臟功能。臨床上，SGLT2可預防糖尿病二型患者心力衰竭的發(fā)展，SGLT2抑制劑促進Nrf2入核且調(diào)控其下游抗氧化蛋白HO-1蛋白表達降低心肌氧化應激。FX激活Nrf2-ARE和自噬來減少氧化應激而發(fā)揮神經(jīng)保護作用，這歸因于其α，β-不飽和羰基，其結(jié)構(gòu)可以促進keap1 與Nrf2 的分離。ROS上調(diào)是糖尿病誘導心臟重塑的關(guān)鍵因素，進一步導致心力衰竭，抗氧化劑治療心血管疾病也越來越受到大家的關(guān)注。本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)X抑制STZ誘導糖尿病大鼠心臟中Nrf2表達減少，促進高糖誘導的H9C2細胞中Nrf2入核，從而調(diào)控其下游抗氧化基因表達，起到抗氧化作用。這與我們觀察到FX抑制高糖誘導的心肌細胞中ROS的結(jié)果一致，表明FX調(diào)控糖尿病大鼠心臟和高糖誘導的心肌細胞中Nrf2的表達，降低Keap1的表達，促進下游抗氧化蛋白HO-1和SOD1表達，從而緩解氧化應激。還有研究顯示，Nrf2增強心肌細胞自噬體形成以去除心臟毒性蛋白，進而抑制心臟重塑和改善功能障礙。自噬的激活緩解壓力超負荷和心臟損傷引起的心肌肥大。我們推測FX緩解心肌肥大可能與Nrf2/Keap1通路降低糖尿病大鼠和高糖誘導的心肌細胞氧化應激水平有關(guān)，我們后續(xù)將通過沉默/過表達Nrf2基因，結(jié)合體外和體內(nèi)實驗進一步驗證Nrf2通路在FX緩解糖尿病心肌肥大中的重要性。

輸出方程均為x，其中H=PX (x-BTy+DTu), Rm, Rn, Rp。顯然，這兩個模型都需要m+n+p個決策變量,與提出的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型所需變量數(shù)一致,但網(wǎng)絡(luò)層數(shù)不同,模型(13)和(14)的層數(shù)分別為2和3，而模型(9)僅為單層。

綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)FX對糖尿病心肌纖維化和心肌細胞肥大具有保護效應，并首次揭示FX通過Nrf2/Keap1調(diào)控其下游HO-1和SOD1蛋白，抑制高糖誘導的氧化應激。我們前期研究發(fā)現(xiàn)FX可通過緩解氧化應激改善糖尿病腎功能和腎纖維化。在此基礎(chǔ)上，我們的研究進一步驗證FX對糖尿病心肌肥大的保護效應，為FX進一步開發(fā)為糖尿病治療藥物提供數(shù)據(jù)支撐。我們接下來將結(jié)合基因沉默或過表達以及轉(zhuǎn)基因動物，進一步確認FX抗糖尿病心肌肥大的作用和機制。