原發(fā)性肝癌（PLC）是世界上第五大常見的癌癥，也是癌癥死亡的第2大原因。肝細(xì)胞癌（HCC）是最常見的原發(fā)性肝癌類型，占原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的95%以上，其次是肝內(nèi)膽管癌（ICC）。全球原發(fā)性肝癌新發(fā)病例從1990年的471 000例增加到2020年的905 677例，發(fā)病率持續(xù)上升。據(jù)報(bào)道，2015 年中國(guó)原發(fā)性肝癌新發(fā)患者46.6萬例，超過世界原發(fā)性肝癌發(fā)病總例數(shù)的一半。因此，對(duì)原發(fā)性肝癌的治療尤為重要。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）是針對(duì)免疫檢查點(diǎn)分子的單克隆抗體，已在多種惡性腫瘤中顯示出臨床活性，并改變了醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)實(shí)踐。ICI 療法的出現(xiàn)是腫瘤治療領(lǐng)域的一個(gè)重大突破，獲得了2018 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的認(rèn)可。美國(guó)食品和藥物管理局于2011年批準(zhǔn)推出了第1個(gè)ICI，ipilimumab，用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。ICI越來越多地應(yīng)用于肝膽腫瘤領(lǐng)域。有臨床前研究和臨床研究表明，免疫檢查點(diǎn)療法能夠?yàn)榘ǜ渭?xì)胞癌和膽管癌在內(nèi)的許多肝癌患者提供生存益處。

然而，免疫治療過程中的合并用藥可能會(huì)影響免疫療法的效果。因?yàn)樗幬镩g的相互作用會(huì)對(duì)免疫治療產(chǎn)生影響，通過影響身體對(duì)抗癌藥物的利用和代謝來改變?nèi)砻庖咧委煹寞熜Щ蚣又囟拘浴?/p>

非甾體抗炎藥（NSAIDs）是世界上使用最廣泛的藥物之一，具有強(qiáng)大的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱活性，其主要作用機(jī)制之一是抑制環(huán)氧化酶（COX）。目前已有臨床前研究表明，COX 抑制劑與程序性細(xì)胞死亡受體-1（PD-1）受體阻滯劑可以協(xié)同誘導(dǎo)根除腫瘤，這意味著NSAIDs可能是癌癥患者免疫療法的有效合并用藥，并且可以提高免疫治療的療效。NASIDs能否提高腫瘤患者免疫治療的療效，現(xiàn)已備受研究者關(guān)注。在一項(xiàng)多中心回顧性研究中，研究者發(fā)現(xiàn)NSAIDs對(duì)非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌患者的總生存期（OS）、無進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）無顯著影響。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)接受特瑞普利單抗聯(lián)合或不聯(lián)合塞來昔布治療的晚期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)接受塞來昔布的患者完全緩解率更高。研究表明在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌患者中，接受NSAIDs聯(lián)合用藥的患者的疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）和ORR明顯長(zhǎng)于單獨(dú)使用ICI 的患者。盡管已有研究報(bào)道了聯(lián)合使用NASIDs 對(duì)免疫治療療效影響，但并未有研究報(bào)道NSAIDs對(duì)接受免疫治療的原發(fā)性肝癌患者生存率和免疫治療效果的影響。在這項(xiàng)回顧性研究中，我們?cè)u(píng)估了NSAIDs 對(duì)原發(fā)性肝癌抗PD-1療效的影響。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

我們回顧性地收集了從2018年6月～2020年10月在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院接受免疫治療的原發(fā)性肝癌患者322例，排除了合并其他癌癥以及沒有影像學(xué)資料不能評(píng)估其療效的患者，最終將215例患者納入進(jìn)行分析（圖1）。本研究在研究開始前獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（NFEC-2021-048），所有參與者均可豁免知情同意書。

（2）部署方式：區(qū)塊鏈即服務(wù)（BaaS）加速演進(jìn)。區(qū)塊鏈的實(shí)現(xiàn)可以是基本傳統(tǒng)IT的，也可以是基于云計(jì)算的。現(xiàn)在，越來越多的區(qū)塊鏈開發(fā)者和用戶意識(shí)到了新興的云計(jì)算帶來的好處。基于云計(jì)算搭建BaaS，不僅可以帶來快速開發(fā)、敏捷部署和成本較低等優(yōu)勢(shì)，還可以讓區(qū)塊鏈企業(yè)將重點(diǎn)轉(zhuǎn)向面向垂直行業(yè)，以更好地對(duì)接用戶。

1.2 終點(diǎn)指標(biāo)

療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）橫斷面成像標(biāo)準(zhǔn)。研究終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存期（PFS），疾病控制率（DCR），次要終點(diǎn)為總生存期（OS）。DCR是指腫瘤在一定時(shí)間內(nèi)縮小或保持穩(wěn)定的患者比例，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）或穩(wěn)定（SD）至少4周的患者比例。PFS定義為從治療開始到腫瘤進(jìn)展的時(shí)間。OS定義為從治療開始到死亡或最后一次隨訪的時(shí)間。

對(duì)于PSM 前和PSM 后隊(duì)列中使用與未使用NSAIDs的患者，其基線特征如表1所示。匹配后共納入符合條件的患者111例，其中使用NSAID 33 例，未使用NSAIDs 78例，僅有3例使用了NSAIDs的患者在匹配后被排除。PSM 前隊(duì)列中幾個(gè)亞組在[免疫治療后使用靶向藥物（=0.001）、TACE（=0.000）、免疫治療前進(jìn)行消融（=0.004）、免疫治療前進(jìn)行肝切（=0.045）]存在組間差異。

1.3 合并用藥

在這項(xiàng)針對(duì)接受ICI治療的原發(fā)性肝癌患者的回顧性隊(duì)列研究中，聯(lián)合使用NSAIDs后，沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤緩解或生存率的顯著改善。

1.4 傾向性評(píng)分匹配（PSM）

為了排除混雜因素影響，我們采用PSM方法來控制使用NSAID與未使用NSAID兩組之間患者特征的平衡。傾向性評(píng)分匹配作為一種可以有效降低混雜偏倚的方法，能夠提高對(duì)比組間的均衡性，減少混雜因素對(duì)研究結(jié)果的影響。通過χ檢驗(yàn)與秩和檢驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)基線時(shí)隊(duì)列中幾個(gè)亞組在免疫治療后使用靶向藥物（=0.001），免疫治療后進(jìn)行經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE）（=0.000），免疫治療前進(jìn)行消融（=0.004），和免疫治療前進(jìn)行肝切（=0.045）方面存在組間差異。為平衡組間差異，在基線時(shí)根據(jù)上述因素進(jìn)行匹配?？ㄣQ值設(shè)置為0.02，根據(jù)1∶3的比例將33例使用NSAID的患者與78例未使用NSAID的患者匹配成功。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

在生存分析中，使用NSAIDs 的患者與未使用NSAIDs的患者相比，其PFS無明顯改善（PFS中位數(shù)：4.006.00個(gè)月；=0.338）（圖2A）。在我們的隊(duì)列中，使用NSAIDs 組與未使用NSAIDs 組的OS 無差異（=0.221，圖2B）。在單變量分析中，基線NSAIDs暴露與PFS無關(guān)（=0.361，表2），與PFS相關(guān)的因素是東部腫瘤協(xié)作組活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分（ECOG PS）≥2和Child-Pugh評(píng)分B級(jí)。在多變量分析中，基線NSAIDs暴露與PFS無關(guān)（=0.544）。ECOG PS是該模型中一個(gè)重要的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（=0.025，表2）。在單變量分析中，基線NSAIDs暴露與DCR無關(guān)（=0.156）；多變量分析中，基線NSAIDs暴露也與DCR無關(guān)（=0.334，表3）。單變量和多變量分析中，基線NSAIDs 暴露均與OS 無關(guān)（單變量分析，=0.232；多變量分析，=0.729，表4）。

原來，這架縫紉機(jī)是奶奶的陪嫁品，已經(jīng)有些年頭了，在那時(shí)候，哪家有一臺(tái)縫紉機(jī)，就算是富有的了。奶奶用這臺(tái)縫紉機(jī)給自己、爺爺和爸爸做一年四季的衣服，家里經(jīng)濟(jì)最困難的時(shí)候，奶奶還用這臺(tái)縫紉機(jī)縫衣服掙錢貼補(bǔ)家用呢?，F(xiàn)在，雖然它已經(jīng)不值錢了，可奶奶依然保留著它，因?yàn)樵谒谋澈?，有著奶奶許多的美麗回憶與故事呢！

2 結(jié)果

2.1 患者基線情況

根據(jù)《施工圖審查制度的思考》，在住建部系統(tǒng)中，2013年之前，已經(jīng)開始使用施工圖審查信息網(wǎng)站、短信平臺(tái)、內(nèi)部OA系統(tǒng)等方式，加強(qiáng)信息管理。

2.2 NSAIDs的使用和療效

使用描述性統(tǒng)計(jì)報(bào)告基線患者特征，并使用χ檢驗(yàn)與秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。用Kaplan-Meier 方法描述PFS 和OS，Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸用于PFS 和OS 的單變量分析和多變量分析，并以95%的置信區(qū)間（）計(jì)算疾病進(jìn)展和死亡的風(fēng)險(xiǎn)比（HR），用單變量和多變量邏輯回歸模型來測(cè)試影響因素與DCR 的關(guān)聯(lián)。所有分析的顯著性水平設(shè)置為0.05。所有統(tǒng)計(jì)分析使用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件Ⅴ.22.0進(jìn)行。

3 討論

從患者的電子病歷中收集合并藥物的處方信息，并獲得基線統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)、臨床特征與用藥數(shù)據(jù)。在抗PD-1治療之前或之后42 d內(nèi)使用NSAIDs的患者被納入研究中（NSAIDs包括塞來昔布，布洛芬，吲哚美辛，帕瑞昔布，氟比洛芬，丙帕他莫，阿司匹林）。

本研究表明，NSAIDs的使用不會(huì)影響OS、PFS，也不會(huì)影響免疫治療的療效。盡管有體外研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明NSAIDs對(duì)肝癌具有預(yù)防和治療作用，但我們?cè)谠l(fā)性肝癌患者隊(duì)列中未發(fā)現(xiàn)NSAIDs與免疫治療臨床結(jié)果之間存在任何關(guān)聯(lián)。目前在其他類型的腫瘤的臨床研究中，也報(bào)道沒有發(fā)現(xiàn)NSAIDs會(huì)影響患者的臨床結(jié)果。在一項(xiàng)黑色素瘤的回顧性研究中，使用NSAIDs的患者的PFS和OS沒有顯著改善。一項(xiàng)納入1012名患者的多腫瘤研究報(bào)道，除阿司匹林外的其他NSAIDs與免疫治療的療效沒有任何相關(guān)性。本研究未見NSAIDs與免疫治療的臨床結(jié)果之間存在關(guān)聯(lián)，可能的原因是：以往的研究中顯示阿司匹林更能改善患者的預(yù)后，但是我們隊(duì)列中長(zhǎng)期使用阿司匹林的患者僅一例。有研究表明NSAIDs的保護(hù)作用與頻繁用藥有關(guān)，使用越頻繁，保護(hù)作用越大，而我們的研究中NSAIDs使用的中位持續(xù)時(shí)間為4.5 d，大多數(shù)患者只是短期內(nèi)使用NSAIDs，無法增強(qiáng)免疫治療抗腫瘤效果。

這項(xiàng)研究首次揭示了NSAIDs對(duì)接受免疫治療的原發(fā)性肝癌患者的療效。所有患者均來自中國(guó)，更能代表中國(guó)患者的特點(diǎn)。本研究的優(yōu)勢(shì)在于平衡了可能影響患者生存結(jié)果和預(yù)后的混雜因素。PSM是用過觀察數(shù)據(jù)比較兩種治療效果的常用方法，可以減少觀察研究中混雜因素的影響。為了使研究結(jié)果更加可靠，我們使用PSM來平衡使用NSAIDs組與未使用NSAIDs組之間的混雜因素。而以往的研究卻沒有展示不同組間的基線特征，基線時(shí)的混雜因素可能會(huì)影響到最后的結(jié)果。另外，我們研究之外的藥物也可能影響免疫系統(tǒng)，如糖皮質(zhì)激素與接受ICI治療的患者的不良臨床結(jié)果有關(guān)，但是本研究中215名的患者中使用類固醇藥物的患者不超過10人，因此我們的隊(duì)列不會(huì)受到影響。

粵式糖醋汁：不銹鋼鍋（不可用鐵鍋，否則色發(fā)黑）內(nèi)放入白醋5 kg、白砂糖3500 g，瓶裝酸梅仔300 g，OK甜酸調(diào)味醬 2瓶（335 g/瓶），李派林 汁 1瓶（290 ml/瓶），番茄沙司 1 kg，鹽100 g，檸檬 2個(gè)（切片），小火熬至味汁濃稠即可。

本研究的局限性包括回顧性研究的固有局限性，還可能存在藥物使用與否和使用頻率被漏報(bào)的情況。NSAIDs藥物對(duì)晚期原發(fā)性肝癌患者免疫治療的效果無有利影響，這些結(jié)果需要在前瞻性隊(duì)列中得到驗(yàn)證，結(jié)論還需要通過更大規(guī)模、更系統(tǒng)的分析來證實(shí)。