類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種全身性自身免疫性疾病。RA的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但許多研究表明免疫異常如B 細(xì)胞和T細(xì)胞失調(diào)及異常細(xì)胞因子表達(dá)可能與其相關(guān)。2017年全球疾病負(fù)擔(dān)、傷害和風(fēng)險(xiǎn)因素研究統(tǒng)計(jì)指出全球范圍內(nèi)由類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致傷殘調(diào)整壽命年（DALYs）以達(dá)到43.3年/10萬(wàn)人。故早期診斷和及早治療對(duì)于RA患者尤為重要，可有助于減少RA的致殘率及改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

4) 根據(jù)折臂式鐵鉆工的設(shè)計(jì)要求，規(guī)定鐵鉆工的回轉(zhuǎn)速度為nH=1r/min，根據(jù)傳動(dòng)比可以計(jì)算出n1=5.4r/min,n2=3.1r/min 。

目前臨床診療中最常用的RA血清學(xué)診斷標(biāo)志物為類風(fēng)濕因子（RF）和抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體（抗CCP抗體），多項(xiàng)研究表明在臨床確診的RA患者中相當(dāng)比例（20%～30%）的患者出現(xiàn)RF或抗CCP抗體陰性，且二者常與RA患者臨床表現(xiàn)及病情發(fā)展不相關(guān)。近年研究提出，細(xì)胞因子及可溶性細(xì)胞因子受體蛋白在RA的發(fā)病機(jī)制中參與關(guān)節(jié)炎癥和關(guān)節(jié)破壞。故研究血清細(xì)胞因子和可溶性細(xì)胞因子受體蛋白的變化可能有助于了解RA 發(fā)展的潛在機(jī)制，并有助于監(jiān)測(cè)RA疾病活動(dòng)及可能對(duì)RA診斷有一定價(jià)值。

高通量蛋白芯片技術(shù)可用于大量篩選疾病可能的蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物。在過(guò)去的十多年中，通過(guò)運(yùn)用蛋白質(zhì)芯片技術(shù)已經(jīng)設(shè)計(jì)和制造了相對(duì)成熟的平臺(tái)并應(yīng)用于檢測(cè)細(xì)胞培養(yǎng)中的特定抗原、抗體、癌癥相關(guān)蛋白和體液中細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

本研究中利用人蛋白芯片技術(shù)定量測(cè)量RA患者及健康人群血清樣本中的400種人細(xì)胞因子及可溶性細(xì)胞因子受體蛋白，并對(duì)其中六種在RA患者血清中顯著上調(diào)者進(jìn)行分析，為目前在RA患者血清中對(duì)于細(xì)胞因子檢測(cè)范圍最廣泛的研究。同時(shí)，此為首次報(bào)道2B4（CD244）、ROBO3、IGFBP-4、LIMPⅡ在RA患者中表達(dá)情況。本研究結(jié)合細(xì)胞因子及可溶性細(xì)胞因子受體蛋白可能參與關(guān)節(jié)炎癥、破壞的作用，對(duì)反應(yīng)RA患者病情發(fā)展的血清學(xué)診斷標(biāo)志物進(jìn)行研究，并分析其作為RA診斷的潛在生物標(biāo)志物的臨床價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 研究人群

很輕聲的一句話，他當(dāng)時(shí)并沒有在意，然而此刻，這句話好似隨著剛才的夢(mèng)境，一同在心中蘇醒了。它帶著一種魔力，讓他心中對(duì)飛翔的渴望，尤其強(qiáng)烈。

1.2 細(xì)胞因子芯片制備和血清樣品收集。

通過(guò)直接靜脈穿刺將受試者的全血（5 mL）收集到促凝管中。所有血液在采集后2 h內(nèi)進(jìn)行血清分離處理：4 ℃，2000 r/min離心10 min后取上清于新的離心管中，-80 ℃儲(chǔ)存直至分析。

研究使用人細(xì)胞因子芯片Q9000（QAH-CAA-9000，RayBiotech），由10個(gè)非重疊陣列組成，可定量測(cè)量400種人細(xì)胞因子及可溶性細(xì)胞因子受體蛋白。從每個(gè)混合的樣品中，將100 μL 稀釋的血清加入每個(gè)孔中，與檢測(cè)抗體混合物一起孵育并洗滌。然后將樣品與Cy3等效物標(biāo)記的鏈霉親和素一起孵育并洗滌。使用GenePix 4000B 芯片掃描儀以Cy3 波長(zhǎng)和無(wú)背景標(biāo)準(zhǔn)化波長(zhǎng)對(duì)信號(hào)進(jìn)行觀察分析。如果倍數(shù)變化大于10，則認(rèn)為RA組與健康對(duì)照組細(xì)胞因子表達(dá)有顯著差異。

1.3 細(xì)胞因子分析

在每個(gè)樣品組中，將5例RA患者及5例健康對(duì)照組人群血清每個(gè)樣品分別取等體積血清（各500 μL）混合為2.5 mLRA患者組混合血清樣本及2.5 mL健康對(duì)照組混合血清樣本。后使用此對(duì)混合血清樣品進(jìn)行細(xì)胞因子芯片檢測(cè)。通過(guò)比較RA患者樣本與健康對(duì)照樣本來(lái)進(jìn)行細(xì)胞因子表達(dá)譜分析。

1.4 蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交互作用（PPI）分析

使用除細(xì)胞因子芯片實(shí)驗(yàn)所用樣本另外54 名RA患者和41 名健康對(duì)照人群（表1）的血清樣本通過(guò)ELISA 方法驗(yàn)證選取得六種細(xì)胞因子的表達(dá)。結(jié)果與芯片數(shù)據(jù)一致：與健康對(duì)照組相比，RA 患者組中2B4、LIMPⅡ、Tie-2、ROBO3、Periostin和IGFBP-4 表達(dá)水平均顯著提升（＜0.05，圖2）。

本研究共招募了105名參與者：59名RA 患者和46名健康對(duì)照者。所有RA患者均于2015～2019年間在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院風(fēng)濕免疫科診斷，符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的RA 分類標(biāo)準(zhǔn)；患者病歷資料包括實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)、疾病活動(dòng)度評(píng)分（DAS28）和健康評(píng)估問(wèn)卷（HAQ）；排除合并其他結(jié)締組織病的患者比如：系統(tǒng)性紅斑狼瘡，強(qiáng)直性脊柱炎等；排除患有嚴(yán)重肝臟或腎臟疾病的患者。健康對(duì)照組為在我院健康體檢中心接受定期體檢的年齡和性別匹配的健康人群。所有研究方案均經(jīng)南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（NFEC-2015-102），每位參與者均簽署書面知情同意書。

1.5 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)

對(duì)于除細(xì)胞因子芯片檢測(cè)的血清樣本外的同人群中另外54例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者及41例健康人群血清進(jìn)行獨(dú)立酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)驗(yàn)證。使用定量ELISA試劑盒（DTE200，R&D Systems）分析Tie-2。使用定制ELISA試劑盒（ELH-2B4-1、ELH-ROBO3-1，RayBiotec）分析2B4和ROBO3。使用定量ELISA試劑盒（ELH-LIMPⅡ、ELH-POSTN、ELH-IGFBP-4，RayBiotech）分析LIMPⅡ、Periostin和IGFBP-4。所有ELISA 實(shí)驗(yàn)均根據(jù)制造商試劑盒中的操作指南進(jìn)行。為避免批次差異的影響，研究中的所有血清樣品與同一批次試劑同時(shí)檢測(cè)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用ROC曲線分析評(píng)估已驗(yàn)證的細(xì)胞因子及其受體對(duì)RA的診斷價(jià)值。經(jīng)ELISA結(jié)果驗(yàn)證的細(xì)胞因子和可溶性細(xì)胞因子受體蛋白的ROC曲線顯示（圖3），血清2B4、LIMPⅡ、Periostin、ROBO3、IGFBP-4和Tie-2水平可以用于區(qū)分RA患者組與健康對(duì)照組。發(fā)現(xiàn)最大曲線下面積為2B4（AUC：0.861，95%:0.789～0.932），其次為L(zhǎng)IMPII（AUC：0.842，95%：0.763～0.920），ROBO3（AUC：0.804，0.95%：0.711～0.898），Periostin（AUC：0.745，95%：0.643～0.847）、Tie-2（AUC：0.709，95%：0.606～0.811）和IGFBP-4（AUC：0.695，95%：0.590～0.801）。

2 結(jié)果

2.1 RA患者組與健康對(duì)照組的細(xì)胞因子和可溶性細(xì)胞因子受體蛋白表達(dá)

通過(guò)人細(xì)胞因子芯片技術(shù)比較了5例RA患者混合樣本與5例健康對(duì)照組混合樣本（表1）血清中細(xì)胞因子和可溶性細(xì)胞因子受體蛋白表達(dá)水平。該研究研納入所有人群的基本特征信息見表1。我們?cè)紨?shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化后，與健康對(duì)照相比，我們發(fā)現(xiàn)共37 種細(xì)胞因子或可溶性細(xì)胞因子受體蛋白在RA 組中表達(dá)上調(diào)10倍（表2），包 括TSLP、2B4、TIM-1、EpCAM、LRP-6、LIMPII、TRAIL-R4、TGFa、4-1BB、Tie-2、ROBO3、ST2、MIP-3b、IL-17F、SDF-1b、Periostin、IL-1F5、I-309、Activin A、IL-33、IL-12p40、FABP2、B7-1、TF、Galectin-1、ⅤEGF R1、NRG1-b1、G-CSF、PD-1、ICAM-1、Cathepsin L、MMP-13、IL-1β、Kallikrein 14、Gas1、IGFBP-4、IL-13 R2。根據(jù)此37種細(xì)胞因子及可溶性細(xì)胞因子受體蛋白的PPI 分析結(jié)果（圖1）選擇6 種感興趣的指標(biāo)：2B4、LIMPⅡ、Tie-2、ROBO3、periostin 和IGFBP-4進(jìn)行了下一步的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。

需要層次理論認(rèn)為，一個(gè)社會(huì)（或社區(qū)）的首先責(zé)任是滿足其成員的基本生存需要包括生理的、社會(huì)的、情緒的和精神等方面的需要。具體來(lái)講就是"驅(qū)動(dòng)即需要"。這是生物決定論的說(shuō)法，即用生物性的內(nèi)在區(qū)里來(lái)談需要，馬斯洛的需要層次論就是如此。他從人類動(dòng)機(jī)的角度，將人的"需要"分為五大類，按照由下至上的等級(jí)依次分為生理的需要、安全的需要、歸屬及愛的需要、受人尊重的需要和自我實(shí)現(xiàn)的需要。西方學(xué)者認(rèn)為老年人需求主要集中在物質(zhì)需求、醫(yī)療需求和精神需求。高校教師退休后有一定的經(jīng)濟(jì)來(lái)源，能夠提供生活的基本保障，物質(zhì)需求在一定程度上得到滿足。但其醫(yī)療需求和精神需求滿足程度則因人而異。

2.2 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)

為全面系統(tǒng)了解各細(xì)胞因子在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展中的作用，我們通過(guò)STRING數(shù)據(jù)庫(kù)提供的PPI數(shù)據(jù)探索不同蛋白質(zhì)之間還存在相互調(diào)控的間接方式，從而確定研究的主要細(xì)胞因子。以PPI 網(wǎng)絡(luò)為切入點(diǎn)，選取了6個(gè)不同方向的、當(dāng)前研究較少的細(xì)胞因子進(jìn)行后續(xù)探討、實(shí)驗(yàn)。

2.3 RA患者臨床指標(biāo)和血清中已驗(yàn)證的細(xì)胞因子和可溶性細(xì)胞因子受體蛋白的表達(dá)相關(guān)性分析

當(dāng)然，光營(yíng)造氛圍還是不夠的，利豐雅高同時(shí)也在用“智慧”用人留人：1.提供廣闊的平臺(tái)，給予員工充足的信任。相信每個(gè)人都是發(fā)自內(nèi)心地努力做好自己的本職工作，放手讓員工完成自己的工作，建立管理者和員工之間的雙向信任；2.建立健全培訓(xùn)制度和培養(yǎng)機(jī)制。員工培訓(xùn)有利于激發(fā)員工積極性、提高員工滿意度，增強(qiáng)凝聚力。外部營(yíng)造氛圍，內(nèi)部完善體系，由內(nèi)而外落到實(shí)處。

2.4 血清細(xì)胞因子及可溶性細(xì)胞因子受體蛋白的ROC曲線分析

所有統(tǒng)計(jì)分析均通過(guò)SPSS（v.20.0）軟件（SPSS Inc.,Chicago,Ill）進(jìn)行。采用GraphPad Prism 9.0.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)作圖。由于樣本量較小，使用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)數(shù)據(jù)正態(tài)性。根據(jù)需要使用Mann-Whitney檢驗(yàn)或兩獨(dú)立樣本率的卡方檢驗(yàn)比較各組以評(píng)估統(tǒng)計(jì)顯著性。使用Spearman秩相關(guān)性檢驗(yàn)分析參數(shù)之間的相關(guān)性。對(duì)于每種細(xì)胞因子或可溶性細(xì)胞因子受體蛋白，使用受試者工作特征曲線（ROC）分析來(lái)檢驗(yàn)其曲線下面積（AUC）及其95%置信區(qū)間（）分析各細(xì)胞因子的診斷潛能。計(jì)量資料中符合正態(tài)分布資料以均數(shù)（標(biāo)準(zhǔn)差）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，偏態(tài)分布資料以中位數(shù)（四分位間距）描述。＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有實(shí)驗(yàn)均獨(dú)立重復(fù)3次。

為探索已驗(yàn)證的細(xì)胞因子和可溶性細(xì)胞因子受體蛋白血清水平是否與RA疾病活動(dòng)程度的相關(guān)，同時(shí)由于樣本中RA相關(guān)臨床指標(biāo)（包括：類風(fēng)濕因子（RF）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、疾病活動(dòng)評(píng)分（DAS28）及健康評(píng)估問(wèn)卷（HAQ））經(jīng)Shapiro-Wilk檢驗(yàn)不符合正態(tài)分布，我們進(jìn)行了Spearman秩相關(guān)性檢驗(yàn)以評(píng)估其與血清2B4、LIMPⅡ、Tie-2、ROBO3、Periostin和IGFBP-4 水平之間的相關(guān)性。如表3 所示，血清LIMPII、ROBO3和Periostin的表達(dá)水平與RA臨床指標(biāo)呈正相關(guān)，2B4、LIMPⅡ、ROBO3和periostin血清表達(dá)水平互相呈相關(guān)趨勢(shì)。

3 討論

本研究中，我們通過(guò)細(xì)胞因子芯片綜合分析了RA患者血清中的細(xì)胞因子和可溶性細(xì)胞因子受體蛋白水平，與健康對(duì)照相比，發(fā)現(xiàn)37種在RA患者組血清中表達(dá)上調(diào)的細(xì)胞因子或可溶性細(xì)胞因子受體蛋白，表明細(xì)胞因子在RA 的發(fā)病過(guò)程中可能起到重要作用，結(jié)果證明了前人關(guān)于血清細(xì)胞因子對(duì)于RA疾病過(guò)程可能起到重要作用的假說(shuō)。與健康對(duì)照組相比，RA患者血清中與RA相關(guān)的細(xì)胞因子，如TSLP、TNF-α、IL-33和MMP-13等均表達(dá)上調(diào)。此外，我們根據(jù)此37種表達(dá)上調(diào)的細(xì)胞因子及可溶性細(xì)胞因子受體蛋白的PPI網(wǎng)絡(luò)隨機(jī)選擇了6個(gè)不同方向的目前研究較少的感興趣的靶標(biāo)，包括2B4、LIMPⅡ、Tie-2、ROBO3、periostin和IGFBP-4通過(guò)了ELISA方法進(jìn)行了下一步的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照相比，2B4、LIMPII、Tie-2、ROBO3、Periostin和IGFBP-4在RA血清中的表達(dá)顯著升高，提示這些細(xì)胞因子可能在參與RA 的發(fā)病機(jī)制。通過(guò)Spearman相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)顯示血清LIMPⅡ、ROBO3和Periostin水平與RF、ESR、CRP、HAQ 和DAS28 呈正相關(guān)，表明這些細(xì)胞因子可能是RA疾病活動(dòng)的相關(guān)血清生物標(biāo)志物。同時(shí)，2B4、LIMP Ⅱ、ROBO3 和periostin血清表達(dá)水平互相呈相關(guān)趨勢(shì)（＜0.01），我們推測(cè)這些細(xì)胞因子可能直接或間接地相互作用，但需要進(jìn)一步研究證實(shí)。根據(jù)ROC 分析發(fā)現(xiàn)，血清2B4、LIMPⅡ、ROBO3、Periostin、Tie-2和IGFBP-4水平對(duì)RA可能具有潛在的診斷價(jià)值。尤其是2B4，在6個(gè)此研究中分析的細(xì)胞因子中具有最大的ROC曲線下面積，表明其作為RA診斷的血清標(biāo)志物可能性更大。

細(xì)胞因子是先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分，由小蛋白質(zhì)、糖蛋白或肽分子構(gòu)成，它們通過(guò)與其細(xì)胞表面受體結(jié)合來(lái)實(shí)現(xiàn)復(fù)雜的細(xì)胞通訊。本文研究的6種細(xì)胞因子及可溶性細(xì)胞因子受體蛋白中，4種（LIMPII、IGFBP-4、ROBO3和2B4）為首次在RA患者的血清學(xué)水平進(jìn)行研究：（1）2B4（CD244）是免疫細(xì)胞受體信號(hào)淋巴細(xì)胞活化分子（SLAM）家族的成員，在調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和CD8T細(xì)胞免疫中發(fā)揮重要作用；（2）ROBO3 是環(huán)島（ROBO）受體家族的成員，目前在所有領(lǐng)域中相關(guān)研究均較少。Denk等在細(xì)胞水平的的研究中發(fā)現(xiàn)ROBO3基因多態(tài)性增加了人群對(duì)RA的易感性，與健康人群的滑膜成纖維細(xì)胞相比，RA滑膜成纖維細(xì)胞中ROBO3的表達(dá)顯著增加；（3）IGFBP-4是一種胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白。一項(xiàng)在RA患者關(guān)節(jié)滑膜液中的研究表明，與健康對(duì)照組相比，RA患者關(guān)節(jié)滑液中IGFBP-4 的表達(dá)增加；（4）LIMPⅡ（SCARB2，清道夫受體B類）是由SCARB2基因編碼的溶酶體膜糖蛋白，LIMPII與RA的關(guān)系尚未見報(bào)道，需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)這些因素在RA 發(fā)病中的作用機(jī)制。同時(shí)，已有兩種細(xì)胞因子（Tie-2、Periostin）被已發(fā)表的RA患者血清標(biāo)志物研究分析討論過(guò)：（1）研究表明，Tie-2是一種酪氨酸激酶受體，主要通過(guò)與血管生成素-1（Ang-1）和Ang-2相互作用參與血管生成和血管重塑。研究表明Tie-2可能參與RA滑膜炎的發(fā)病過(guò)程。但在一項(xiàng)對(duì)于40個(gè)RA患者和20個(gè)健康對(duì)照組隊(duì)的研究表明tie-2 在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中血清水平無(wú)改變，且與DAS28不相關(guān)，與我們的結(jié)論一致。這些差異可能是由于納入人群范圍不同所致，結(jié)論仍需更大樣本的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證；（2）Periostin是一種分泌型細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，在富含膠原蛋白的纖維結(jié)締組織中表達(dá)，參與細(xì)胞募集和粘附。Periostin是一種有效的調(diào)節(jié)因子，可促進(jìn)IL-1β誘導(dǎo)的RA滑膜成纖維細(xì)胞的遷移和侵襲。Katharina等通過(guò)研究緩解期的RA患者證明高血清Periostin水平可能與RA患者脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，且與患者DAS28成正相關(guān)，支持我們的結(jié)論。

比如在《和紙玩游戲》的主題中我在晨間自主鍛煉時(shí)就著重提供紙制品的材料：把報(bào)紙團(tuán)成紙球、卷成紙棒，用紙板畫成荷葉，把大紙箱裝飾變成山洞或坦克車履帶等，引導(dǎo)孩子們玩“奧特曼打怪獸”、“小青蛙跳荷葉”、“過(guò)河拆橋”、“趕小豬”，通過(guò)系列的玩紙游戲活動(dòng)不僅使孩子們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)了各種紙質(zhì)材料的性能，也發(fā)展了孩子們的跳躍、鉆爬、投擲、平衡等動(dòng)作技能，提高了幼兒的身體素質(zhì)。

本研究存在一些局限性。首先，樣本量相對(duì)較小且為實(shí)驗(yàn)為橫斷面觀察性設(shè)計(jì)，結(jié)論須在未來(lái)更大規(guī)模、多人種的前瞻性研究中進(jìn)行證實(shí)。其次，要確定2B4等細(xì)胞因子及其可溶性細(xì)胞因子受體蛋白是否可以作為RA的血清學(xué)診斷標(biāo)志物，還需進(jìn)一步研究評(píng)估其有效區(qū)分RA 與其他風(fēng)濕性疾病的能力，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、骨關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎等，這些疾病也以關(guān)節(jié)損傷及炎癥反應(yīng)為特征。同時(shí)，本研究出于節(jié)約實(shí)驗(yàn)經(jīng)費(fèi)的角度使用血清混合樣本進(jìn)行細(xì)胞因子芯片的初步篩選實(shí)驗(yàn)，雖后續(xù)進(jìn)行了ELISA實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，但不可忽視的是：（1）血清混合后每份樣本均相稀釋了5倍，這可能導(dǎo)致血清中含量差異較小或無(wú)差異的細(xì)胞因子出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果，故本研究中只對(duì)含量差異倍數(shù)超過(guò)10倍的細(xì)胞因子進(jìn)行了研究；（2）混合后不同血清間可能出現(xiàn)部分交叉反應(yīng)從而影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。另外，本研究中只挑選細(xì)胞因子芯片中6個(gè)感興趣的差異表達(dá)因子進(jìn)行分析，在我們之后的研究中將進(jìn)一步對(duì)于其他篩選結(jié)果中差異表達(dá)細(xì)胞因子的診斷潛能進(jìn)行驗(yàn)證討論。

本文研究探索了血清細(xì)胞因子水平輔助類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及病情活動(dòng)評(píng)估的可能性，探討蛋白芯片對(duì)于RA診斷的臨床應(yīng)用潛能，為RA臨床診療提供新的診療思路。未來(lái)應(yīng)進(jìn)一步在前瞻性隊(duì)列研究中更加深入地探討研究相關(guān)細(xì)胞因子和可溶性細(xì)胞因子受體蛋白對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床表現(xiàn)的影響及其分子機(jī)制和生物學(xué)功能。