朱高祺 范曉云

作為風(fēng)濕免疫科醫(yī)生，我們?cè)陂T(mén)診經(jīng)常會(huì)被患者問(wèn)到這樣一個(gè)問(wèn)題，“醫(yī)生，我看說(shuō)明書(shū)上，甲氨蝶呤這個(gè)藥多用在腫瘤治療上，而我患的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在說(shuō)明書(shū)上顯示的是超說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證，服用它會(huì)不會(huì)傷身體??？”的確，甲氨蝶呤是一種化療藥，那它為什么會(huì)頻繁出現(xiàn)在風(fēng)濕免疫科醫(yī)生的處方中呢？下面一起來(lái)了解一下。

甲氨蝶呤是一種用于平息過(guò)度免疫反應(yīng)的免疫抑制藥物。最初，人們首先發(fā)現(xiàn)了氨蝶呤（甲氨蝶呤的前體）。氨蝶呤作為一種葉酸拮抗劑，進(jìn)入人體后，通過(guò)人體內(nèi)一系列酶的催化，其產(chǎn)物可以抑制嘌呤、嘧啶的合成，而這些是DNA、RNA的合成原料，故氨蝶呤可以干擾人體細(xì)胞增殖。當(dāng)它大劑量應(yīng)用于腫瘤患者的治療時(shí)，可以起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用，這便是它被當(dāng)作化療藥的由來(lái)。

1949年，紐約國(guó)王郡醫(yī)院的古布納（Gubner）醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎甲氨蝶呤在風(fēng)濕科這么“香”？每周小小的幾片藥便可以最大程度地控制患者的病情，免于致殘，同時(shí)也不會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。患者的病變組織具有與腫瘤細(xì)胞類(lèi)似的高增殖活性的特點(diǎn)，或許氨蝶呤也可應(yīng)用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。于是，在1951年，古布納開(kāi)始進(jìn)行嘗試。部分患者連續(xù)服氨蝶呤7天后，關(guān)節(jié)疼痛及腫脹減輕、晨僵好轉(zhuǎn)，并且關(guān)節(jié)外表現(xiàn)也有所緩解。但是，由于當(dāng)時(shí)氨蝶呤是連續(xù)給藥，患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng)，所以未被正式用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。

再后來(lái)，人們又發(fā)現(xiàn)了甲氨蝶呤，它與氨蝶呤具有相似的抗炎和免疫抑制作用，但副反應(yīng)遠(yuǎn)小于氨蝶呤，從此，研究人員開(kāi)始了甲氨蝶呤安全劑量的摸索。毒理學(xué)有一個(gè)原則“劑量帶來(lái)毒性”，就是說(shuō)脫離劑量談藥物毒性是不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?。為了控制甲氨蝶呤的毒副作用，研究人員通過(guò)一系列的試驗(yàn)，最終找到了最安全的治療劑量和給藥周期。

在1988年，甲氨蝶呤正式獲得批準(zhǔn)用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。隨后研究人員發(fā)現(xiàn)，甲氨蝶呤不僅可治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，對(duì)于風(fēng)濕科的很多其他疾病，比如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血管炎、炎性肌病等也能發(fā)揮重要作用。從此以后，甲氨蝶呤頻頻出現(xiàn)在風(fēng)濕科疾病的處方中，是風(fēng)濕科醫(yī)生手中的一把“利劍”。

經(jīng)歷了50多年的臨床驗(yàn)證，甲氨蝶呤正式成為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的首選治療藥物。研究表明，甲氨蝶呤可以有效減少關(guān)節(jié)腫脹數(shù)及關(guān)節(jié)壓痛數(shù)，扼制關(guān)節(jié)損傷的發(fā)展，抑制骨侵蝕，改善關(guān)節(jié)功能，與此同時(shí)，也可以降低炎癥指標(biāo)，有效控制病情。

在國(guó)內(nèi)外診治指南中，甲氨蝶呤不僅是第一梯隊(duì)的首選藥和聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)用藥，而且還參與一些新興生物制劑開(kāi)發(fā)的臨床試驗(yàn)，如甲氨蝶呤治療無(wú)效再行生物制劑試驗(yàn)治療。

風(fēng)濕免疫病的治療多需要患者長(zhǎng)期服藥，甲氨蝶呤在此時(shí)便顯示出它的優(yōu)勢(shì)——用藥量少，價(jià)格低廉。但若是患者服用甲氨蝶呤后出現(xiàn)的副作用確實(shí)很大，那只能退而求其次，選擇其他免疫抑制藥物，比如來(lái)氟米特、硫唑嘌呤、環(huán)孢素等;還有一些生物制劑，如阿達(dá)木單抗、托法替布、英夫利昔單抗等。

俗話(huà)說(shuō)，是藥三分毒。部分患者服用甲氨蝶呤會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，其中最為常見(jiàn)的就是胃腸道不適，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲不振等。這些癥狀大多比較輕微，通常在剛開(kāi)始服藥時(shí)出現(xiàn)。大部分患者隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，會(huì)慢慢耐受。

甲氨蝶呤另一個(gè)較為突出的不良反應(yīng)是少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)肝功能指標(biāo)升高。在治療初期，建議患者每4～6周檢測(cè)一次肝功能，如果患者合并有其他高風(fēng)險(xiǎn)因素，比如年老、糖尿病、酒精依賴(lài)、乙肝等，醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者的實(shí)際情況調(diào)整肝功能檢測(cè)周期。一旦患者在用藥過(guò)程中出現(xiàn)食欲減低、黃疸等不適，需及時(shí)就醫(yī)，在醫(yī)生的指導(dǎo)下加用保肝藥物，必要時(shí)停用甲氨蝶呤。

除此之外，極少數(shù)患者服用甲氨蝶呤后會(huì)出現(xiàn)白細(xì)胞和血小板減低。因此，在用藥初期，醫(yī)生還會(huì)給患者監(jiān)測(cè)血常規(guī)，若白細(xì)胞（WBC）水平低于3.0×10/L，需立即停藥，待白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常后方可繼續(xù)服用，且需要減小劑量。

甲氨蝶呤對(duì)胎兒具有一定的致畸作用，故不建議孕婦及備孕的患者服用。此外，甲氨蝶呤一般是每周服用一次。這是與其他常見(jiàn)藥物的不同之處，有些患者可能會(huì)忽視。同時(shí)，在吃藥的第二天（24～48小時(shí)內(nèi)）服用葉酸片，以減少甲氨蝶呤的副反應(yīng)。

雖然甲氨蝶呤是以化療藥的身份走進(jìn)民眾的視野，但是，它在風(fēng)濕科醫(yī)生心中卻“很香”，往往是醫(yī)生制定治療方案時(shí)的首選。每周小小的幾片藥便可以最大程度地控制患者的病情，免于致殘，同時(shí)也不會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。