北京協和醫(yī)院罕見病多學科協作組，中國罕見病聯盟

2019年，中國罕見病聯盟組織編寫了《罕見病藥物衛(wèi)生技術評估專家共識(2019版)》，明確應從安全性、有效性、經濟性以及倫理和社會價值方面對罕見病藥品進行臨床綜合評價，旨在為罕見病藥品決策提供科學依據，保障臨床藥品合理使用，促進衛(wèi)生資源合理配置[1]。2021年7月，國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布《藥品臨床綜合評價管理指南(2021年版 試行)》，重點明確了藥品臨床綜合評價目的、規(guī)范流程、內容方法和質量控制等內容，明確技術評價與政策評價兩條主線，提出藥品臨床綜合評價應從安全性、有效性、經濟性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性等6個維度開展。傳統(tǒng)衛(wèi)生技術評估(health technology assessment, HTA)可為藥品的臨床綜合評價提供方法學借鑒，但鑒于罕見病藥品的特殊性，傳統(tǒng)HTA在該類藥品的臨床綜合評價中明顯受限。近年來，越來越多的學者探索將多準則決策分析(multi-criteria decision analysis, MCDA)應用于罕見病藥品的臨床綜合評價，以輔助國家衛(wèi)生健康領域決策。目前該領域在國內尚處于起步階段，為進一步引導并規(guī)范MCDA在罕見病藥品臨床綜合評價中的應用，北京協和醫(yī)院罕見病多學科協作組聯合中國罕見病聯盟，組織相關領域專家制訂了本共識，旨在完善多主體參與、多維度分析需求的藥品臨床綜合評價機制，促進藥品決策的科學性、嚴謹性、透明性。

1 共識制訂方法

本共識由北京協和醫(yī)院罕見病多學科協作組和中國罕見病聯盟共同發(fā)起。2021年5月召開共識制訂啟動會，組建指導委員會、共識組以及秘書組。指導委員會負責成立其他工作組、管理利益沖突、提出共識擬解決的關鍵問題、監(jiān)督共識制訂過程，并最終對共識全文進行審核。共識組負責對共識擬解決的關鍵問題進行討論與審定、對推薦意見進行投票和共識、對共識全文進行定稿。秘書組負責協調其他工作組的工作，開展擬解決的關鍵問題的文獻調研、檢索、評價以及證據合成，組織推薦意見共識會議，并撰寫共識初稿。

2021年11月，基于現有證據完成共識初稿；12月中上旬，通過線上德爾菲法進行專家意見咨詢，根據投票結果和返回意見，對共識初稿修改后進行第2輪投票；12月23日，于北京舉行了專家會議，對推薦意見進行逐條討論、修改并最終完善；12月24日，共識組對推薦意見進行“背對背”無記名投票，達成共識，最終確定8個關鍵問題和8條推薦意見(表1)。經共識組和指導委員會審閱后完成共識終稿。投票等級分為：a非常同意；b同意；c不確定；d不同意；e非常不同意。除“不確定”以外的任一項票數超過50%，則視為達成共識；若同意/非常同意、不同意/非常不同意總票數超過70%，亦視為達成共識；其余情況均視為未達成共識，推薦意見進入下一輪投票。專家對推薦意見的一致程度用共識度表示，共識度為a+b或d+e所得票數占所有收回有效票數的百分比。

2 背景與現狀

HTA主要以增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio，ICER)作為決定性標準來評估藥品的有效性、安全性和經濟性[2]。罕見病藥品的特殊性使得傳統(tǒng)HTA評估面臨困境，主要包括以下原因：(1)安全性和有效性方面：罕見病藥品缺乏充足的臨床數據和明確的標準療法；(2)經濟性方面：罕見病藥品研發(fā)成本高，常缺乏可替代藥品，其經濟學評價難以用普通藥品的經濟基準來衡量；(3)倫理和社會因素需作為影響決策的因素納入考慮[3]。

表 1 共識擬解決的關鍵問題以及推薦意見

罕見病藥品醫(yī)療決策不應僅基于某個特定的量化標準，而需基于一組標準[4- 5]。MCDA以明確和透明的標準，從多角度探討藥品的價值，包括利益相關者的價值體系對每個價值成分的重要性(權重)和干預措施的實際效果(分數)進行判斷，以支持衛(wèi)生部門和臨床決策，并利用簡單或復雜的數學模型，將權重和分數相結合獲得藥品的價值估計，從而使決策過程變得更加清晰[6- 7]。在罕見病領域，MCDA可綜合考慮多維度因素，引導不同利益相關者達成平衡和一致意見，為提高罕見病藥品決策的公平性和嚴密性提供了潛在解決方案[8- 9]。2014年，國際藥物經濟學與結果研究學會(International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research，ISPOR)成立工作組，為在醫(yī)療決策中使用適宜的MCDA提供了方法學建議[10- 11]。

近年來，包括保加利亞、波蘭、英國、西班牙、法國、俄羅斯、荷蘭、德國、意大利、美國在內的不同國家和機構對MCDA在罕見病藥品臨床綜合評價中的應用進行了探索。由于評價機構和利益相關者不同以及受倫理社會學等因素的影響，不同國家對罕見病藥品的決策機制存在相當大的差異，如德國對罕見病藥品的臨床證據要求較低，法國無需提供全面的成本效益分析，而其他一些國家可接受罕見病藥品具有較高的成本效益閾值；這些差異導致不同國家對罕見病藥品進行了不同的決策，罕見病患者獲得治療的機會并不平等[12]。為了適應罕見病和罕見病藥品的具體特征，歐盟藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)和歐洲衛(wèi)生技術評估網絡(European Network for Health Technology Assessment，EUnetHTA)不斷優(yōu)化報銷流程，形成了包括MCDA在內的多種罕見病藥品評價方法：以西班牙為例，加泰羅尼亞衛(wèi)生保健系統(tǒng)(Servei Català de la Salut, CatSalut)是地區(qū)衛(wèi)生保健機構，負責確保公眾獲得有效的衛(wèi)生服務。2015年，CatSalut將證據與價值對決策的影響(The Evidence and Value: Impact on Decision Making，EVIDEM)作為現行評價方法的補充，并列入了加泰羅尼亞衛(wèi)生機構2016—2020年計劃[7,13]。意大利倫巴第地區(qū)將MCDA評價結果納入是否報銷的依據，以EUnetHTA核心模型和EVIDEM框架為基礎，開發(fā)了HTA-MCDA應用程序以指導決策過程。斯洛伐克和羅馬尼亞增加了評價準則的權重，形成“類似MCDA”的方法，獲得的MCDA評分用于改變ICER閾值[12,14- 15]。在英國，國家專業(yè)服務咨詢小組(Advisory Group for National Specialised Services，AGNSS)是第一個使用MCDA對罕見病藥品進行評價的HTA機構，評價準則涉及有效性、社會價值、成本和對治療服務的影響等因素。目前，AGNSS與英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)合并，仍在基于MCDA進行罕見病藥品評價[16]。此外，英格蘭和威爾士衛(wèi)生經濟學辦公室于2013年發(fā)布了《應用MCDA評估罕見病藥品》參考文件[17]，此后該作者基于此文件開展的罕見病藥品評價是MCDA最早的實證研究之一[18]。已有研究探索了MCDA對波蘭罕見病藥品定價和報銷過程的潛在影響，并對HTA和MCDA結果進行比較，肯定了MCDA在波蘭罕見病藥品定價報銷中的作用[19]。一項來自葡萄牙的最新研究通過更新的MCDA框架評估了布羅舒單抗在兒童家族性低磷血癥佝僂病中的社會、經濟和治療價值，并建議將MCDA作為葡萄牙傳統(tǒng)衛(wèi)生經濟評估的替代或有力補充[12]。2014年俄羅斯將MCDA納入《藥品供應保障項目罕見病藥品審批程序》[20]。

與歐洲各國相比，MCDA在亞洲的臨床應用仍較為局限。2010年韓國將MCDA納入《藥品的顯著性/危險性定量評估方法》目錄，并相繼于2013年、2014年和2017年的《食品藥品安全處研究報告(摘要)》中將MCDA應用于心血管用藥、骨關節(jié)系統(tǒng)用藥和疫苗的定量評價[21]，但目前尚未將MCDA應用于罕見病藥品綜合評價的相關政策與研究嘗試。在我國，近年來越來越多的學者探索MCDA的評價方法，并應用于醫(yī)療保險報銷、藥品獲益風險評價、藥物治療方案選擇、罕見病藥品遴選評價標準中，以期為藥品相關決策的確立提供參考[22- 27]。

推薦意見1：罕見病藥品常缺乏充足的臨床數據和明確的標準治療，臨床價值及經濟學評價難以用普通藥品的標準衡量，其特殊性使得傳統(tǒng)HTA面臨困境。此外，倫理和社會因素應作為罕見病藥品臨床綜合評價的決策因素。MCDA以明確的標準、透明的決策過程，從多角度探討藥品的綜合價值，引導不同利益相關者之間達成平衡和一致意見，為解決罕見病藥品臨床綜合評價難題、提高決策的嚴謹性和透明性提供了潛在解決方案。理論和實踐均表明，MCDA適用于罕見病藥品臨床綜合評價。(共識度：100%)

3 MCDA實施流程

2016年，ISPOR發(fā)布了MCDA實施的8個關鍵步驟[10- 11]：定義決策問題、選擇和構建評價準則、測量績效、評分、對評價準則賦予權重、計算總得分、處理不確定性、撰寫報告和審查結果(表2)。在實際應用中，8個步驟可按照不同的先后順序執(zhí)行，也可重復執(zhí)行。國內也有文獻報道MCDA的操作步驟[25, 28- 30]，均來源于ISPOR的方法學報告。

每一項操作步驟的驗證方法：(1)將擬定的決策問題向決策者展示并予以確認。(2)將最終的評價準則清單和定義向決策者、利益相關者和專家展示并予以確認，逐條判斷評價準則整體及每一項是否具備所要求的屬性。(3)將績效矩陣向決策者和專家展示并予以確認。(4)測試評分和權重的一致性：①確認利益相關者偏好原因：使研究者可以驗證利益相關者是否理解所承擔的任務、理解其反饋結果如何應用。②一致性檢查：研究者可以將其對于利益相關者偏好的解釋反饋給相應的利益相關者或反復確認利益相關者的偏好。(5)將MCDA評價結果向利益相關者展示并予以確認，重點關注在MCDA過程中為達到這些結果所進行的利弊權衡。驗證的目的在于確保不同專業(yè)背景和社會背景的利益相關者在進行評分和賦予權重前，可充分理解每一個步驟的內容與意義，并真正做到實質性參與，以避免偏倚。

推薦意見2：推薦MCDA用于罕見病藥品臨床綜合評價的實施流程按照定義決策問題、選擇和構建評價準則、測量績效、評分、對評價準則賦予權重、計算總得分、處理不確定性、撰寫報告和審查結果8個關鍵步驟進行，并對每項操作步驟進行驗證和報告。(共識度：100%)

表 2 MCDA實施的關鍵步驟

4 利益相關者成員組成

MCDA 作為在決策過程中整合不同觀點的工具，利益相關者在確定MCDA框架、明確準則、賦予準則權重和評分以及作出決策等過程中均有不同程度的參與。利益相關者的選擇需在確定決策目的和決策類型后進行。罕見病領域最常見的決策類型分為授權決策(如報銷或審批決策)或者優(yōu)先級決策(如在多種治療方案中選擇最優(yōu)的治療方案)。MCDA的研究結果很大程度取決于利益相關者的類型，這也是研究的主要局限性之一。

以“MCDA”“罕見病”“孤兒藥”及其同義詞檢索PubMed、中國知網、萬方數據庫，檢索時間為建庫至2021年8月15日，共獲得30篇英文文獻和64篇中文文獻。其中4篇文獻為系統(tǒng)評價，手動檢索系統(tǒng)評價納入的原始文獻，并去除重復文獻或不相關文獻，最終納入29篇符合本共識主題的文獻用于形成推薦依據，包括4篇系統(tǒng)評價文獻(表3)，25篇非系統(tǒng)評價文獻(表4)。

25篇罕見病MCDA非系統(tǒng)評價文獻中，其中15篇應用MCDA指導罕見病藥品決策，7篇與優(yōu)先級決策相關，4篇與授權(報銷)決策相關，4篇未明確決策類型；另有5篇評估了準則偏好。19篇明確提出利益相關者的構成和/或成員數量。在作出優(yōu)先級決策或未明確決策類型時，選擇的利益相關者類型常見為醫(yī)生(9篇，?？?全科醫(yī)生)、決策者(9篇，醫(yī)療機構/區(qū)域/國家)、患者代表(6篇，來自患者組織)，此外還包括衛(wèi)生經濟學家(4篇)、藥師(3篇)、企業(yè)代表(2篇)、公眾代表(1篇)等。在作出授權(報銷)決策時，常見的利益相關者類型為決策者(3篇)、衛(wèi)生經濟學家(3篇)、醫(yī)生(2篇)和患者代表(2篇)，此外還包括企業(yè)代表和藥師(各1篇)。無論是授權決策還是優(yōu)先級決策，醫(yī)生、決策者、患者均會被優(yōu)先考慮作為利益相關者。相較于對非罕見疾病的治療方案評估，罕見病的疾病性質決定了患者參與其中更為重要。同理，工作性質決定了衛(wèi)生經濟學家在授權決策中更適合被選擇作為利益相關者。

除利益相關者類型外，參與者數量和每個利益相關者群體的比例亦可影響MCDA決策結果。涉及利益相關者組成和/或數量的19篇文獻中，17篇具體指出利益相關者的總體數量(5～143人，中位數為19人)；12篇具體指出利益相關者的數量和比例，其中9篇明確了醫(yī)生的占比(6.3%～100.0%，中位數為27.3%)和數量(1～8人，中位數為5人)，分別為1/16、2/10、5/5、5/9、5/19、6/11、6/28、6/18、8/24(醫(yī)生人數/利益相關者總人數)；8篇文獻明確了決策者的占比(6.3%～33.3%，中位數為20.7%)和數量(1～8人，中位數為4人)，分別為1/9、1/11、1/16、2/10、5/19、6/28、6/18、8/24(決策者人數/利益相關者總人數)；7篇文獻明確了患者代表的占比(5.6%～27.4%，中位數為14.3%)和數量(1～9人，中位數為2人)，分別為1/18、1/16、2/9、2/10、3/24、4/28、9/19(患者人數/利益相關者總人數)；4篇文獻明確了藥師的占比(17.8%～36.4%，中位數為22.9%)和數量(2～5人，中位數為4人)，分別為2/10、4/11、5/18、5/28(藥師人數/利益相關者總人數)；4篇文獻明確了衛(wèi)生經濟學家的占比(11.1%～25%，中位數為20.4%)和數量(1～7人，中位數為4人)，分別為1/9、2/10、5/24、7/28(衛(wèi)生經濟學家人數/利益相關者總人數)。確保足夠多的參與者和各方群體間的比例均衡可使評估結果更具有代表性，而對各方利益相關者的觀點和思考進行綜合考慮，有助于增加研究結果的信度。

表 3 MCDA應用于罕見病藥品的系統(tǒng)評價文獻特征

表 4 MCDA應用于罕見病藥品的非系統(tǒng)評價文獻特征

表 4 MCDA應用于罕見病藥品的非系統(tǒng)評價文獻特征

表 4 MCDA應用于罕見病藥品的非系統(tǒng)評價文獻特征

表 4 MCDA應用于罕見病藥品的非系統(tǒng)評價文獻特征

表 4 MCDA應用于罕見病藥品的非系統(tǒng)評價文獻特征

表 4 MCDA應用于罕見病藥品的非系統(tǒng)評價文獻特征

表 4 MCDA應用于罕見病藥品的非系統(tǒng)評價文獻特征

根據MCDA決策目的，可考慮納入不同的利益相關者：當應用于國家醫(yī)保報銷決策時，可重點納入政府部門決策者、醫(yī)生、藥師、衛(wèi)生經濟學與衛(wèi)生政策專家、患者代表(患者/患者家屬)、公眾代表；當應用于醫(yī)療機構制定遴選藥品目錄時，可重點納入醫(yī)療機構藥品決策者(包括醫(yī)療機構管理者、藥事管理與藥物治療學委員會專家)、醫(yī)生、藥師；當應用于治療方案遴選時，可重點納入醫(yī)生、藥師、衛(wèi)生經濟學家、患者代表(患者/患者家屬)。

推薦意見3：根據罕見病MCDA決策目的確定不同利益相關者的構成比例和數量。其中，利益相關者應重點納入決策者(政府部門/醫(yī)療機構)、醫(yī)生、藥師、衛(wèi)生經濟學與衛(wèi)生政策專家、患者代表(患者/患者家屬)、公眾代表，此外還可考慮納入倫理學專家、企業(yè)代表。(共識度：100%)

5 評價準則的確定

在納入的4篇系統(tǒng)評價文獻中，有效性、未滿足的需求/替代治療的可及性、疾病嚴重性、安全性/耐受性、證據質量是報道最多的評價準則(表3)。在納入的25篇非系統(tǒng)評價文獻中，9篇直接引用EVIDEM框架；余16篇文獻中評價準則出現次數較多的為疾病嚴重性(11篇)、安全性/耐受性(11篇)、未滿足的需求/替代治療的可及性(11篇)、有效性(10篇)、經濟性(10篇)，詳見表4。評價準則的構建需滿足全面性、非重復、不交叉、獨立性的原則。根據檢索的循證醫(yī)學證據，推薦應用EVIDEM框架，其整合了標準化權重和藥品在各準則的分值。核心模型的評價準則用于定量評價，情境化準則用于定性評價藥品在某方面的價值，具體推薦意見表5和表6。根據評價對象和決策目的，可針對性選擇其中的評價準則構建不同的情景，也可將情境化準則調至核心模型準則中進行定量評價。

推薦意見4：推薦應用EVIDEM的基礎框架進行罕見病藥品臨床綜合評價，準則設計分為核心模型準則和情境化準則，核心模型準則包括6個一級準則、15個二級準則；情境化準則包括2個一級準則、6個二級準則，詳見表5和表6。(共識度：100%)

6 權重及評分方法

MCDA有3種常用的建模方法，分別為價值測量法、優(yōu)序法和參考模型法，其中價值測量法是目前MCDA在罕見病藥品評價中使用最廣泛的方法，也是MCDA在HTA領域被多數研究者推薦的方法。其原理是將評價藥品的綜合績效分數作為總體價值，用各準則的權重和分數的乘積之和表示，以此來排序。優(yōu)序法的原理是通過方案間兩兩比較，逐步判斷，最終得到全部方案的排序。參考模型法的原理是預先確定各準則的標準水平，然后找到與這些標準水平最接近的理想方案。

選擇適宜的加權和評分技術是MCDA操作過程中的關鍵和挑戰(zhàn)，多種數學和統(tǒng)計方法可用于加權和評分，包括直接評分和簡單線性相加法、層次分析法、Keeney-Raiffa MCDA法(擺幅權重法和偏價值函數)和離散選擇實驗。在罕見病MCDA納入的25篇非系統(tǒng)評價文獻中，20篇文獻明確其加權和評分方法，其中最常使用的權重方法為簡單線性相加法(8篇)和層次分析法(5篇)，其主要優(yōu)勢是實施過程簡單，參與者能更好地理解決策過程；少量研究采用Keeney-Raiffa MCDA法(1篇)，該方法將擺幅權重和偏價值函數相結合，在作優(yōu)先級決策時更為精細，對研究者的認知亦有更高要求；1篇文獻采用了離散選擇實驗，其基于適應性聯合分析，需參與者在數百個權衡決策中進行衡量，從而生成用于回歸建模的數據，以確定參與者對準則內和準則間變化的偏好。此外，5篇文獻采用了多種加權方法，并對不同加權方法進行比較，其中僅1篇摘要報道了不同加權方法結果之間存在顯著差異。共12篇文獻明確了評分方法，主要為5分制(6篇，定性準則：0～5分，定量準則：-5～5分)、百分制(0～100分，3篇)、3分制(1～3分，2篇)、7分制(1～7分，1篇)，詳見表4。

表 5 MCDA用于罕見病藥品臨床綜合評價的核心模型準則

表 6 MCDA用于罕見病藥品臨床綜合評價的情境化準則

考慮到罕見病領域最常見的決策類型為授權決策(如醫(yī)保報銷)或者優(yōu)先級決策(如治療藥物選擇)，MCDA評價結果的有效性至關重要。應用不同的加權和評分方法進行比較分析，能更好地滿足利益相關者對準則的優(yōu)先級和偏好的選擇。

替代藥物的可及性會影響利益相關者對于評價準則的評分，當唯一的替代藥物不可及時，利益相關者對于“未滿足的需求”“藥物相對有效性”“患者報告的結局”準則的評分更高[41]。因此，應根據實際情況，設置不同的情景對評價藥品分別評分并進行對比研究。

綜上所述，應用MCDA對罕見病藥品進行決策時，研究者最常使用EVIDIM框架，進行直接評分，并采用簡單線性相加法或層次分析法的權重處理方法。MCDA模型方法的簡化可能會增加接受度，應用EVIDEM框架可為加強MCDA研究過程的可比性邁出第一步。應用MCDA進行罕見病藥品決策時，采用不同的加權和評分方法的組合方式，可能更有利于研究結果的解讀。

推薦意見5：

(1)MCDA用于罕見病藥品臨床綜合評價研究可采用價值測量法、優(yōu)序法和參考模型法，常用的價值測量法通過準則的權重和評分的乘積之和決定藥物的總體價值。(共識度：100%)

(2)MCDA用于罕見病藥品臨床綜合評價研究通常采用基于EVIDEM框架的加權和評分方法，常用的加權方法包括簡單線性相加法和層次分析法，常用的評分方法核心模型中定性準則在0～5分范圍，定量準則在-5～5分范圍，情境化準則為-1、0、1分。(共識度：95%)

7 研究結果的解讀

當前對MCDA總體分值的解釋具有挑戰(zhàn)性。多項研究應用MCDA比較了不同藥物應用于同種疾病的價值，結果顯示總體分值更高的藥物被推薦應用于疾病的治療或醫(yī)保報銷目錄[8, 12, 36, 39- 40, 50]。另有研究將總體分值與成本數據相結合，分析MCDA總體分值與費用的相關性[8, 49]。

Iskrov等[45]探究將MCDA總體分值結果用于報銷決策中，將70分(相當于70%)認定為推薦的界值，利益相關方達成共識，以總體分值≥70分為公共資金無條件報銷，≥50分為有條件報銷，<50分為不報銷。在這種情況下，應推薦總體分值在50至70分之間的衛(wèi)生技術進行有條件補償。對于總體分值低于50分的衛(wèi)生技術，參與者認為這也并不意味著自動拒絕。有研究將MCDA評價結果與HTA結果進行比較，如果評價對象的分值超過總分的50%即可將MCDA結果認定為陽性[19]。此外，對于評價準則的評分和不同情境下權重的差異，也可產生有意義的解釋結果。

MCDA評價結果是不同利益相關者之間相互競爭博弈最終取得利益平衡和一致的過程。因此，根據研究目的的不同，利益相關者商議進行邊界值的確定。

推薦意見6：對MCDA評估結果可以進行不同方式的解讀。根據不同的決策目的，采取不同的MCDA研究方法，可對待評價藥品進行價值衡量，也可對待評價藥品進行價值排序并作出優(yōu)先選擇。采用MCDA模型衡量不同背景的利益相關者的價值偏好，探索不同情景下的決策結果。最終的研究結果為政府部門或醫(yī)療機構制訂罕見病藥品相關決策提供參考。(共識度：95%)

8 評價結果的穩(wěn)健性

MCDA評價結果具有異質性，其不確定性來源于每一項操作步驟，主要包括：(1)MCDA模型設定和參數輸入的不確定性，包括準則設定、績效測量、評分和權重的參數；(2)模型參數的確定性，如對接受同一藥物治療不同亞組患者的績效測量不一致，或對評分和權重的認知存在差異；(3)結構的不確定性，如權重評價方法或問題構建決策樹、加和方法等；(4)證據判斷的不確定性，如依賴專家的意見來測量績效；(5)隨機不確定性，由隨機、無法解釋的變化所引起。

證據判斷的不確定性可以采用評分范圍進行分析；權重的不確定性可以通過不同的權重分配方法進行測量；由于個體視角(權重)和判斷(分數)的可變性而產生的不確定性可以通過統(tǒng)計離散度的標準度量進行評估；由于模型結構而產生的不確定性可以通過修改模型結構進行控制，如去掉最低權重的評價準則；重現性的檢驗可通過重復評估操作實現。

不確定性因素對于MCDA評估結果的影響可通過多種方法實現考量：(1)將不確定性分析作為一個評價準則，但隨之帶來的挑戰(zhàn)是MCDA涉及的所有因素都將受到不確定性的影響，而用統(tǒng)一的分數對所有不確定性進行衡量難以實現，因為MCDA本身就需要對各項準則不同來源的相對價值進行評估，這可能導致利益相關者對不確定性的確切來源感到模糊。(2)進行不確定性分析。當利益相關者對風險持中立態(tài)度時，應用不確定性分析可探索MCDA評估結果隨不確定性變化的趨勢，如確定性敏感分析或概率敏感性分析可用于探索參數不精確性和變異性的影響。確定性敏感分析通過一次改變一個參數(準則權重或績效分數)可觀察該參數改變對評價藥品等級順序的影響。概率敏感性分析是用概率分布描述模型參數的不確定性，通過模特卡羅模擬方法進行評估。建議所有MCDA研究均應進行確定性敏感分析，是否同時進行概率敏感性分析取決于是否需要同時考慮多個參數的不確定性，以及參數之間是否存在相關性。(3)情景分析。設置不同的情景，以討論不同不確定性因素對MCDA評估結果的影響。(4)不同的操作步驟選取不同的利益相關者。也可在評價準則、權重與評分測定過程中設置多輪投票，或經充分討論后再次投票，以盡可能減少偏差。

推薦意見7：

(1)對每一步操作過程進行充分驗證。

(2)利益相關者應具有代表性。向不同背景的利益相關者提供技術信息培訓，確保其透徹理解和實質性參與。

(3)證據質量可靠。證據來源于目前可獲得的最佳臨床證據，研究結果科學、真實可靠。

(4)推薦對每一操作步驟進行不確定性分析。

(共識度：100%)

9 規(guī)范性報告清單

為了給醫(yī)療保健決策中的MCDA建立統(tǒng)一的定義和標準，2014年ISPOR成立了MCDA規(guī)范指導工作組。工作組提供了關于MCDA規(guī)范性報告的建議，包括支持MCDA的設計、實施和審查的標準化清單、支持執(zhí)行清單的指導意見[10-11]。表7匯總了MCDA規(guī)范性報告的條目清單，有利于MCDA研究的報告向著科學性和標準化方向發(fā)展。需注意的是，該清單僅提供MCDA研究報告中的關鍵問題，以及每個步驟相應的報告要點，并不限制特定方法的應用。

推薦意見8：MCDA規(guī)范性報告清單詳見表7。(共識度：100%)

10 MCDA證據轉化為決策的應用經驗

MCDA對改善醫(yī)療決策的影響體現在藥品的定價和報銷決策，優(yōu)先級決策和審批決策等方面：(1)藥品的定價和報銷決策。Iskrov等[45]探究了MCDA模型在評估罕見病藥品價值中的作用，證實MCDA評估結果在制訂報銷決策中具有合理性。一項西班牙的研究[33]應用MCDA評估了影響罕見病藥品報銷決策的重點因素，分析對患者健康相關生命質量的影響、療效的獲益程度和替代治療的可及性對報銷決策的影響較大，罕見病的嚴重程度以及疾病的治愈率也會對報銷決策產生影響。Kolasa等[19]比較了HTA和MCDA對于罕見病藥品定價和報銷的影響，發(fā)現MCDA

表 7 MCDA規(guī)范性報告清單

有助于發(fā)現罕見病藥品倫理和社會等方面的價值，從而增加納入醫(yī)保報銷的概率。MCDA證據的強度是罕見病藥品評估的關鍵標準。證據不僅可支持藥品報銷決策，還可為孤兒藥政策的推行提供合法性依據。(2)優(yōu)先級決策。MCDA可用于評價風險效益，優(yōu)化治療方案[52]。有研究者對非瓣膜性房顫的替代治療方案進行了評估，以指導臨床處方決策和臨床指南編寫[53]。在印度尼西亞，通過MCDA評估將多個利益相關方的偏好納入艾滋病治療的優(yōu)先順序設定過程[54]。(3)審批決策。MCDA可以作為新藥準入審批決策的工具。Simoens[55]通過MCDA評估，提出罕見病藥品市場準入決策中優(yōu)先考慮的3個準則，即疾病患病率、是否有可替代治療和老藥新用。

11 小結

MCDA通過整合多維度的準則，考慮多方利益相關者的偏好，使得決策過程更加一致、透明和公平。但實施過程尚存在一些挑戰(zhàn)和局限性，包括適用的具體決策情境、利益相關者樣本的代表性、不同利益相關者在確定權重和評分時存在主觀偏差、評估結果能否直接決定最終決策等。為更好地促進罕見病藥品評估和應用，本共識對MCDA應用的方法學進行探索，旨在建立以循證醫(yī)學為基礎、公開公正、多維度分析、平衡各方利益相關者的罕見病藥品臨床綜合評價機制，為決策者提供科學證據。

作者貢獻：本專家共識由北京協和醫(yī)院罕見病多學科協作組和中國罕見病聯盟共同發(fā)起，張抒揚組織建立了指導委員會、共識組和秘書組，并任命張波全權負責共識的制訂工作；屈靜晗、劉鑫、尚俊美、喬露瑤共同起草了共識初稿，在張抒揚、張波的組織協調下聯合其他專家對共識進行討論、凝練推薦意見；陳麗萌、陳耀龍、崔麗英、戴毅、何江江、胡善聯、胡欣、李大魁、李國輝、李林康、劉鑫、梅丹、潘慧、邱正慶、史錄文、田莊、王曉玲、吳晶、辛育航、宣建偉、楊志敏、張波、張鋒、張抒揚、張文寶、趙琨、鄭佳音共同參與了推薦意見的商討與修訂工作；張抒揚、張波對共識全文進行了最終審校，所有參與者均對共識終稿表示認同。

利益沖突：所有參與本共識制訂的人員均聲明不存在利益沖突

指導委員會(按姓氏首字母排序)：

胡善聯(復旦大學公共衛(wèi)生學院)，張波(中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院藥劑科)，張鋒(國家衛(wèi)生健康委員會藥物政策與基本藥物制度司)，張抒揚(中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院心內科/疑難重癥及罕見病國家重點實驗室)，張文寶(國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)政醫(yī)管局醫(yī)療管理處)

共識組(按姓氏首字母排序)：

陳麗萌(中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院腎內科)，陳耀龍(蘭州大學循證醫(yī)學中心)，崔麗英(中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院神經科)，戴毅(中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院神經科)，何江江(上海市衛(wèi)生和健康發(fā)展研究中心)，胡欣(北京醫(yī)院藥學部)，李大魁(中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院藥劑科)，李國輝(中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院藥劑科)，李林康(中國罕見病聯盟)，梅丹(中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院藥劑科)，潘慧(中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院醫(yī)務處/內分泌科)，邱正慶(中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院兒科)，史錄文(北京大學藥學院)，田莊(中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院心內科)，王曉玲(首都醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院藥學部)、吳晶(天津大學藥學院)，辛育航(中國罕見病聯盟)，宣建偉(中山大學藥學院醫(yī)藥經濟研究所)，楊志敏(國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心)，趙琨(國家衛(wèi)生健康委員會衛(wèi)生發(fā)展研究中心)，鄭佳音(中國罕見病聯盟)

秘書組：

屈靜晗(中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院藥劑科)，劉鑫(中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院藥劑科)，尚俊美(中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院藥劑科/中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院藥物研究所)，喬露瑤(中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院藥劑科/中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院藥物研究所)，許婷婷(中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院藥劑科)，田欣(中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院藥劑科)，安鵬姣(中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院藥劑科)，于佳鑫(中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院藥劑科)

執(zhí)筆人：屈靜晗，劉鑫，尚俊美，喬露瑤