李 欣，劉 璐，柳志紅，趙智慧，羅 勤，趙 青

1國家心血管病中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院呼吸與肺血管疾病診治中心， 北京 100037 2首都醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院， 北京 100069

房顫是臨床上最常見的病理性心律失常，歐美人群的發(fā)病率遠高于亞洲人群[1]。房顫的發(fā)病率隨年齡的增長逐步增加，20歲以上成人的發(fā)病率約為3%，預(yù)計55歲時房顫的發(fā)病率高達37%[2]。高血壓、心力衰竭、冠心病、糖尿病和慢性腎功能不全患者的房顫發(fā)病率更高，其中約15%～20%的慢性腎功能不全患者合并房顫[3]，而房顫患者中約50%合并腎功能不全[4]。房顫是缺血性腦卒中和體循環(huán)栓塞的直接原因之一，抗凝治療可有效減少卒中事件的發(fā)生。目前臨床上常用的口服抗凝藥物主要分為維生素K拮抗劑(如華法林)和非維生素K拮抗劑類口服抗凝劑(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs)[1](表1)。華法林為傳統(tǒng)的口服抗凝劑，擁有長達60余年的用藥歷史，其抗凝作用顯著持久，價格低廉，臨床應(yīng)用廣泛，但華法林易受食物和藥物的影響，且需定期監(jiān)測國際標準化比值(international normalized ratio，INR)，患者依從性不佳。而直接作用于凝血因子或凝血酶的NOACs(如達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)起效迅速，無需定期監(jiān)測INR，且受其他因素影響較小，患者依從性更佳，臨床應(yīng)用日益增加。對于瓣膜性房顫患者，即中重度二尖瓣狹窄或人工機械瓣膜患者，出于安全性考慮僅推薦使用華法林[1]，而對于非瓣膜性房顫患者，即排除中重度二尖瓣狹窄及人工機械瓣膜，NOACs預(yù)防卒中和深靜脈血栓的效果不亞于華法林，且出血風(fēng)險更低，2019年美國房顫管理指南[6]及2020年歐洲心臟病學(xué)會指南[1]將其作為非瓣膜性房顫患者的首選用藥。

慢性腎功能不全患者由于機體代謝降低而導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，出血風(fēng)險增加。NOACs均不同程度地通過腎臟代謝，因此相關(guān)Ⅲ期藥物臨床試驗未將肌酐清除率(creatinine clearance rate，CrCl)<25 mL/min的患者納入研究[7- 10]。目前，口服抗凝劑在非瓣膜性房顫伴慢性腎功能不全患者中的應(yīng)用尚存在爭議，本文對非瓣膜性房顫伴慢性腎功能不全患者口服抗凝劑的應(yīng)用進展進行總結(jié)，以期為臨床實踐提供參考。

1 用藥前評估

慢性腎功能不全患者發(fā)生卒中和出血的風(fēng)險均較正常人群增高，其原因不僅在于慢性腎功能不全和卒中有共同的高危因素，如老年、糖尿病、高血壓、高脂血癥、吸煙等，而且腎病所引起的氧自由基超載、交感神經(jīng)過度激活、高同型半胱氨酸血癥、尿毒癥毒素和水鈉潴留等進一步增加了卒中的發(fā)生風(fēng)險[11]。Framingham心臟研究發(fā)現(xiàn)估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)的人群卒中發(fā)生風(fēng)險明顯高于eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2)者[12]。另一項關(guān)于慢性腎功能不全患者卒中發(fā)生風(fēng)險的薈萃分析進一步證實，eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)的患者卒中發(fā)生風(fēng)險增加43%，且腎功能不全患者的卒中預(yù)后更差、死亡率更高[13]。此外，慢性腎功能不全患者白蛋白降低，藥物多以游離狀態(tài)存在于血液中，增加了抗凝劑引發(fā)出血的風(fēng)險。同時，尿毒癥誘導(dǎo)的血小板破壞、血液透析時頻繁的導(dǎo)管操作、透析膜的濾過作用以及肝素的應(yīng)用等也進一步增加了腎病患者的出血風(fēng)險[11]。

1.1 卒中風(fēng)險評估

目前臨床上最常用的非瓣膜性房顫患者卒中風(fēng)險評估量表是CHA2DS2-VASc評分[1]，其中具有充血性心力衰竭病史(congestive heart failure history)、高血壓病史(hypertension history)、年齡介于65～74歲(age)、糖尿病病史(diabetes history)、女性(sex)、血管疾病(vascular disease history)分別評分為1分；年齡大于74歲，具有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作或血栓栓塞病史評分為2分，否則為0分。對于CHA2DS2-VASc評分為0分的男性和評分為1分的女性，不建議采取抗凝治療，但對于CHA2DS2-VASc評分≥2分的男性和評分≥3 分的女性建議采取抗凝治療[1]，CHA2DS2-VASc評分預(yù)測非瓣膜性房顫患者卒中發(fā)生風(fēng)險具有較高的靈敏度和特異度(94.2%和95.5%)[14]。

表 1 臨床常用口服抗凝藥物特征比較

1.2 出血風(fēng)險評估

2020年歐洲心臟病學(xué)會指南推薦采用HAS-BLED評分量表評估口服抗凝劑患者的出血風(fēng)險[1]，其中難以控制的高血壓(hypertension)、肝功能異常(abnormal liver function)、腎功能異常(abnormal renal function)、卒中史(stroke)、出血史或出血傾向(bleeding)、INR不穩(wěn)定(labile INRs)、老年(elderly)、藥物(drugs)、酗酒(drink)分別評分為1分，評分≥3分提示出血風(fēng)險高，HAS-BLED評分量表可有效預(yù)測65%以上的出血事件[15]。但研究顯示，HAS-BLED評分高的患者口服抗凝劑的臨床獲益仍大于出血風(fēng)險，提示此類患者不應(yīng)禁用抗凝劑，而應(yīng)糾正可調(diào)節(jié)的出血危險因素，并積極監(jiān)測出血風(fēng)險[1]。

2 非瓣膜性房顫伴慢性腎功能不全患者口服抗凝劑的應(yīng)用

2.1 輕中度腎功能不全

根據(jù)2019年美國房顫管理指南[6]、2020年歐洲心臟病學(xué)會指南[1]及2021年歐洲心律協(xié)會指南[16]，華法林和NOACs均可用于非瓣膜性房顫患者的抗凝治療(I類推薦)，首選NOACs。

華法林可降低非瓣膜性房顫伴輕度腎功能不全患者的卒中發(fā)生風(fēng)險[17]，但華法林的療效和安全性與INR的達標率密切相關(guān)。一項比較固定劑量華法林聯(lián)合阿司匹林與INR調(diào)控的華法林預(yù)防卒中療效的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，對于非瓣膜性房顫伴慢性腎功能不全Ⅲ期患者[eGFR為 30～60 mL/(min·1.73 m2)]，在INR調(diào)控下應(yīng)用華法林優(yōu)于固定劑量華法林聯(lián)合阿司匹林，可有效減少76%的缺血性腦卒中和體循環(huán)栓塞事件[18]。對于存在基礎(chǔ)腎病且INR控制不佳的患者(INR>3.0)，應(yīng)用華法林可能導(dǎo)致慢性腎病加速惡化和急性腎損傷，即華法林相關(guān)性腎病[19- 21]。因此，應(yīng)用華法林的患者應(yīng)嚴格控制INR于2.0～3.0，并定期檢測腎功能。

4種NOACs的Ⅲ期藥物臨床試驗均納入了CrCl>30 mL/min的患者，其中阿哌沙班納入CrCl>25 mL/min的患者。NOACs預(yù)防卒中和栓塞的效果不亞于華法林，且顯著降低出血風(fēng)險，尤其是顱內(nèi)出血風(fēng)險[7- 10]。一項比較阿哌沙班與華法林療效及安全性的臨床試驗研究顯示，阿哌沙班降低卒中、體循環(huán)栓塞的效果優(yōu)于華法林，且降低了大出血的發(fā)生風(fēng)險，尤其是顱內(nèi)出血風(fēng)險和全因死亡率[7]。在比較利伐沙班與華法林療效及安全性的臨床試驗中，利伐沙班預(yù)防栓塞的療效不亞于華法林，但使用利伐沙班的患者發(fā)生顱內(nèi)出血和致命性出血的風(fēng)險更低[8]。此后，研究者又進一步比較了服藥期間患者的腎功能變化情況，相較于利伐沙班，應(yīng)用華法林的患者CrCl下降更顯著，提示對于易發(fā)生抗凝劑相關(guān)性腎病的患者，利伐沙班優(yōu)于華法林[22]。關(guān)于達比加群酯療效及安全性的臨床試驗研究顯示，相較于華法林，150 mg達比加群酯減少了35%的卒中和體循環(huán)栓塞發(fā)生風(fēng)險，且不增加大出血的發(fā)生風(fēng)險；110 mg達比加群酯預(yù)防腦卒中和體循環(huán)栓塞的效果不亞于華法林，且降低了20%的大出血事件[9]。比較2種劑量的依度沙班(30 mg/60 mg)與華法林療效及安全性的臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)，高劑量的依度沙班療效不亞于華法林且顯著降低出血風(fēng)險，但低劑量的依度沙班療效劣于華法林，建議采用高劑量的依度沙班[10]。另一項相似的隨機雙盲對照臨床試驗研究顯示，對于CrCl為30～90 mL/min的患者，依度沙班可使患者明顯獲益，但對于CrCl>95 mL/min的患者，應(yīng)用高劑量的依度沙班將增加卒中的發(fā)生風(fēng)險，其原因可能在于依度沙班主要依賴腎臟代謝，腎功能較好的患者藥物清除率過高，療效降低[23]。

2.2 重度腎功能不全

2019年美國房顫管理指南[6]和2020年歐洲心臟病學(xué)會指南[1]基于現(xiàn)有的觀察性研究，建議非瓣膜性房顫伴重度腎功能不全的患者(CrCl為15～30 mL/min)考慮應(yīng)用華法林進行抗凝治療。一項納入14 892例66歲以上新發(fā)房顫患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，非瓣膜性房顫伴重度腎功能不全的患者應(yīng)用華法林可降低36%的不良事件且不增加出血風(fēng)險[24]。

目前，關(guān)于NOACs在非瓣膜性房顫伴重度腎功能不全患者中的應(yīng)用研究數(shù)量有限，且多為觀察性研究。近期，一項比較阿哌沙班與華法林在非瓣膜性房顫伴重度腎功能不全患者中應(yīng)用的隨機對照研究提示，阿哌沙班相較于華法林更少發(fā)生出血事件，更為安全[25]。但該研究并未對比兩種藥物的療效且僅局限于CrCl為25～30 mL/min的患者，未納入CrCl<25 mL/min的患者。不同指南對于此類患者應(yīng)用NOACs的意見也存在差異，2019年美國房顫管理指南[6]建議減量使用達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班，而2021年歐洲心律協(xié)會指南[16]則不建議使用達比加群酯，可考慮使用利伐沙班、依度沙班或阿哌沙班。

2.3 終末期腎病或透析

根據(jù)2019年美國房顫管理指南[6]，對于卒中高風(fēng)險的非瓣膜性房顫伴終末期腎病(CrCl<15 mL/min)或透析的患者可考慮應(yīng)用華法林，并嚴格控制INR于2.0～3.0(Ⅱ類推薦)。阿哌沙班是唯一可用于高卒中風(fēng)險的非瓣膜性房顫伴終末期腎病或透析患者的NOACs藥物(Ⅱ類推薦)，不建議此類患者使用利伐沙班、達比加群酯、依度沙班(Ⅲ類推薦)。

目前對于此類患者抗凝劑的應(yīng)用均基于觀察性或藥物動力學(xué)研究，且結(jié)論存在較大分歧。丹麥的一項回顧性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，對于行腎臟替代治療的非瓣膜性房顫患者，華法林可有效降低其卒中發(fā)生風(fēng)險，但增加出血風(fēng)險[26]。另一項針對行血液透析的非瓣膜性房顫患者應(yīng)用華法林的療效及安全性的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，華法林可降低全因死亡率和缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險，且不增加出血風(fēng)險，其中INR控制于2.0～3.0的患者獲益最大[27]。

但相較于支持華法林的有限研究，大部分觀察性研究和薈萃分析結(jié)果并不支持應(yīng)用華法林。加拿大一項納入1600例行血液透析的非瓣膜性房顫患者的回顧性隊列研究顯示，華法林不僅不能降低透析患者卒中的發(fā)生風(fēng)險，且增加44%的出血風(fēng)險[28]。另一項基于1671例行血液透析的非瓣膜性房顫患者的回顧性研究顯示，應(yīng)用華法林增加90%的卒中風(fēng)險，其中INR控制不佳患者的卒中發(fā)生風(fēng)險最高[29]。中國臺灣的一項基于電子病歷的研究發(fā)現(xiàn)，對于終末期腎病或透析的非瓣膜性房顫患者，應(yīng)用華法林者較未應(yīng)用者具有更高的出血和栓塞發(fā)生風(fēng)險[30]。此外，一項納入超過48 500例非瓣膜性房顫伴腎功能不全患者的薈萃分析顯示，非瓣膜性房顫伴終末期腎病的患者使用華法林不能降低卒中的發(fā)生風(fēng)險，同時增加大出血風(fēng)險，不建議此類患者使用華法林[31]。同時，另一項納入31 321例行血液透析的非瓣膜性房顫患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用華法林增加45%的卒中發(fā)生風(fēng)險[32]。

阿哌沙班在非瓣膜性房顫伴終末期腎病或透析患者中的應(yīng)用多基于小樣本的藥代動力學(xué)研究。一項關(guān)于5 mg 阿哌沙班的藥代動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，透析后予非瓣膜性房顫患者5 mg阿哌沙班，其暴露劑量為腎功能正?；颊叩?.36倍，但兩者的血藥濃度峰值無顯著差異[33]，提示透析患者可使用阿哌沙班。另一項關(guān)于10 mg阿哌沙班的藥代動力學(xué)研究中，依據(jù)建立的回歸模型計算出CrCl為15 mL/min的患者藥物暴露劑量較腎功能正?；颊吒?4%[34]，但腎功能不全不影響阿哌沙班的最高血藥濃度，終末期腎病患者可使用10 mg阿哌沙班而無需調(diào)整劑量。

現(xiàn)有的觀察性研究不支持終末期腎病或透析患者使用利伐沙班、達比加群酯或依度沙班。一項基于美國終末期腎病患者的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，對于行血液透析的非瓣膜性房顫患者，應(yīng)用利伐沙班、達比加群酯可顯著增加出血事件，其中利伐沙班較華法林增加了38%的大出血風(fēng)險及58%的致死性出血風(fēng)險，且利伐沙班不易被透析膜濾出這一特點使得患者長期處于過度抗凝狀態(tài)[5]，盡管達比加群酯可在透析中被濾出，但相較于華法林增加了48%的大出血風(fēng)險及88%的致死性出血風(fēng)險，且周期性透析導(dǎo)致達比加群酯的血藥濃度極不穩(wěn)定，患者反復(fù)波動于抗凝不足與抗凝過度狀態(tài)[5]。

3 口服抗凝劑相關(guān)出血的處理

對于口服抗凝劑發(fā)生活動性出血的患者，可按壓出血部位，并評估患者的血流動力學(xué)、血壓、凝血功能、腎功能等指標，根據(jù)患者出血嚴重程度采取相應(yīng)治療措施。對于少量出血患者，可暫緩抗凝劑的應(yīng)用；對于中重度出血患者，可采取對癥治療；對于威脅生命的大出血，則考慮使用抗凝劑的拮抗劑或緊急輸入凝血酶原復(fù)合物[1]。

4 小結(jié)

非瓣膜性房顫伴慢性腎功能不全患者的抗凝治療是臨床工作面臨的一項挑戰(zhàn)。臨床醫(yī)生應(yīng)依據(jù)患者不同的腎功能等級合理選擇抗凝藥物，對于輕中度腎功能不全的非瓣膜性房顫患者，華法林和NOACs均可應(yīng)用，首選NOACs；對于重度腎功能不全的非瓣膜性房顫患者，可考慮減量使用華法林或選擇性減量使用NOACs；對于終末期腎病或透析的非瓣膜性房顫患者，應(yīng)根據(jù)病情慎重考慮使用華法林或小劑量的阿哌沙班，禁用達比加群酯、利伐沙班和依度沙班。

作者貢獻：李欣負責(zé)資料收集、初稿撰寫；劉璐、羅勤、趙青負責(zé)論文修訂；柳志紅、趙智慧負責(zé)論文審校。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突