唐藝嘉 ，王紫驚 ，姜艷蕊 ，江帆 ，4*，王廣海 ，4*

孤獨癥譜系障礙（ASD）是一種起病于兒童早期的神經(jīng)發(fā)育障礙，其核心癥狀為社交障礙、重復(fù)刻板的行為和局限狹窄的興趣［1］。睡眠障礙是ASD兒童最常見的共患疾病之一，國外報道其發(fā)生率達50%～80%［2］，而我國區(qū)域性調(diào)查顯示ASD兒童睡眠障礙發(fā)生率為70%，以就寢抵抗、睡眠時間不足或睡眠節(jié)律紊亂最為突出［3］。睡眠障礙不僅會損害ASD兒童的日間功能［4］，還與其核心癥狀的加重密切相關(guān)［5］，給其家庭成員造成較大的壓力和情緒困擾［6］。因此，臨床上對ASD兒童睡眠障礙進行及時評估和干預(yù)對改善ASD兒童的健康結(jié)局、功能水平、生活質(zhì)量及家庭幸福具有十分重要的意義。

事實上，《柳葉刀》重大報告強調(diào)針對ASD患者提供個體化、系統(tǒng)化及階梯式管理和支持，而睡眠障礙等共患疾病的治療是其中不可或缺的部分［7］。目前國際上已有多個專業(yè)組織推薦將睡眠障礙納入ASD兒童的綜合診療之中，并發(fā)布了相關(guān)臨床指南或?qū)＜夜沧R。2012年，美國孤獨癥治療聯(lián)盟（ATN）睡眠專委會聯(lián)合國家兒童保健質(zhì)量機構(gòu)（NICHQ）制訂了《ASD兒童青少年失眠識別、評估和管理的實踐路徑》專家共識（以下簡稱ATN共識）［8］。2013年，英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）與社會卓越護理協(xié)會（SCIE）聯(lián)合發(fā)布了《19歲以下ASD患者支持和管理臨床指南》，并于2021年6月更新了睡眠障礙的干預(yù)部分（以下簡稱NICE指南）［9］。2020年，美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會（AAN）在系統(tǒng)回顧和評價已有研究證據(jù)的基礎(chǔ)上，發(fā)布了《ASD兒童青少年失眠和睡眠行為紊亂治療實踐指南》（以下簡稱AAN指南）［10］，得到美國睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會（AASM）的支持［11］。目前國內(nèi)針對ASD兒童睡眠障礙的研究較為缺乏，且局限于ASD兒童睡眠障礙現(xiàn)狀、影響因素和干預(yù)方法的初步探索［12-14］，以及國外指南性專著如《孤獨癥譜系障礙兒童睡眠問題實用指南》的翻譯引入［15］。值得稱贊的是，中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會發(fā)育行為學(xué)組、中國醫(yī)師協(xié)會兒科分會兒童保健專業(yè)委員會、兒童孤獨癥診斷與防治技術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)研究項目專家組聯(lián)合發(fā)布了《孤獨癥譜系障礙兒童早期識別篩查和早期干預(yù)專家共識》，首次推薦將睡眠障礙作為ASD兒童的共患疾病納入臨床實踐［16］。然而，目前仍缺乏適用于我國ASD兒童睡眠障礙的臨床指南及專家共識，極大限制了相關(guān)臨床工作的開展。因此，本文重點對上述3個國際指南或共識進行解讀，以期為我國ASD兒童睡眠障礙的診治，以及臨床指南或?qū)＜夜沧R的制訂提供參考。

1 證據(jù)等級和推薦強度

GRADE方法作為證據(jù)質(zhì)量評價及推薦強度評級的標(biāo)準(zhǔn)，為系統(tǒng)評價和指南制訂提供了一個證據(jù)質(zhì)量評價體系，同時為指南中推薦強度的制訂提供了一種系統(tǒng)評級方法。GRADE方法將證據(jù)群的質(zhì)量分為高、中、低和極低4個等級，而將推薦強度分為強、弱2級：當(dāng)干預(yù)措施明確利大于弊或弊大于利時，為強推薦；當(dāng)利弊不確定時，為弱推薦［17］。ATN共識和NICE指南主要遵循GRADE方法進行證據(jù)質(zhì)量評價，而AAN指南基于修訂的GRADE方法制訂推薦強度［18-19］。ATN共識系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)尚缺乏關(guān)于ASD兒童失眠治療的高質(zhì)量研究證據(jù)，僅在系統(tǒng)綜述基礎(chǔ)上形成專家共識。NICE指南根據(jù)GRADE方法對證據(jù)質(zhì)量進行了分級，最后制訂的推薦強度體現(xiàn)在每條建議中，而未使用特定的評級或標(biāo)簽說明建議的推薦強度。

AAN指南制定小組根據(jù)偏倚風(fēng)險來錨定對證據(jù)的最初信心，包括高度信心、中等信心、低度信心和極低信心，最終綜合利弊提出實踐建議。當(dāng)有足夠的證據(jù)支持時，推薦強度如下：A級是最強的推薦級別，在絕大多數(shù)情況下執(zhí)行該建議將改善健康結(jié)局；B級指應(yīng)該執(zhí)行的實踐建議，執(zhí)行此類建議在大多數(shù)情況下可能會改善健康結(jié)局；C級是在臨床實踐范圍內(nèi)有效的最低允許推薦水平，在某些情況下執(zhí)行該建議可能會改善健康結(jié)局。當(dāng)證據(jù)不足以支持某項干預(yù)的使用時，推薦強度為U級（證據(jù)不充分）或R級（干預(yù)的利弊未知，且費用高或存在風(fēng)險），R級的建議不應(yīng)在超出研究范圍的情境下使用［20］。需要注意的是，AAN指南最終提出的實踐建議均為B級推薦。

2 ASD兒童睡眠障礙的界定

睡眠障礙通常以睡眠質(zhì)量、時長和就寢時間異常為主要表現(xiàn)，其中失眠是ASD兒童最常見的睡眠障礙，指在睡眠時間和睡眠條件適合的情況下，兒童在啟動或維持睡眠上反復(fù)出現(xiàn)困難，導(dǎo)致日間功能損害［21］。ATN共識聚焦于失眠問題，指出ASD兒童均應(yīng)該進行失眠篩查。這可通過一系列針對失眠的問題來完成，如兒童睡眠習(xí)慣問卷（CSHQ）中 的 某 些 條 目［22］： 孩 子 上 床 后 是 否 在 20 min以內(nèi)入睡；孩子是否需要在父母或兄弟姐妹的床上入睡；孩子是否睡得太少；孩子是否會在夜間醒來1次。AAN指南則針對失眠及睡眠行為紊亂，包括就寢抵抗、睡眠潛伏期、睡眠連續(xù)性（睡眠效率和夜醒）、總睡眠時間和日間行為。ASD兒童的睡眠障礙除了就寢抵抗、夜間覺醒等行為性睡眠問題外，還包括睡眠呼吸暫停綜合征和不寧腿綜合征等原發(fā)性睡眠疾病。

3 ASD兒童睡眠障礙相關(guān)因素的評估

ATN共識和AAN指南主要針對失眠和睡眠行為紊亂，而NICE指南建議對不同類型的睡眠障礙及相關(guān)因素進行全面評估?，F(xiàn)有國際指南主要針對ASD兒童最常見的失眠和睡眠行為紊亂的識別、評估和干預(yù)，而對于睡眠呼吸暫停綜合征等原發(fā)性睡眠疾病則強調(diào)識別癥狀后進行轉(zhuǎn)診。NICE指南建議，有疑似原發(fā)性睡眠疾病的患者應(yīng)轉(zhuǎn)診至睡眠專家處；而ATN共識指出，這些醫(yī)學(xué)因素可以由睡眠衛(wèi)生保健人員進行評估和處理，也可以轉(zhuǎn)診至睡眠專家處，視情況而定。除了睡眠障礙外，ASD患者常共患其他疾病，如癲癇、夜間胃食管反流、焦慮、抑郁、雙相情感障礙、精神障礙和注意力缺陷多動障礙等［7］。AAN指南和ATN共識均指出，這些共患疾病可能會導(dǎo)致繼發(fā)性的睡眠障礙。此外，若ASD兒童在接受藥物治療，其藥物的不良反應(yīng)也可能造成睡眠障礙。與ATN共識和NICE指南推薦一致，AAN指南建議臨床醫(yī)生應(yīng)該識別、評估可能導(dǎo)致睡眠障礙的共患疾病和藥物，并建議治療相關(guān)共患疾病，調(diào)整或停止可能導(dǎo)致睡眠障礙的藥物（B級推薦）。

ASD兒童失眠和睡眠行為紊亂與多層次生理-社會-心理因素有關(guān)，尤其是情緒癥狀、多動和親社會行為問題等［23］。NICE指南建議全面評估其他可能與睡眠障礙有關(guān)的因素，如睡眠環(huán)境、睡眠習(xí)慣、日間活動、情緒問題，以及家庭功能損害等。由此可見，除了對ASD兒童進行睡眠評估外，對其潛在病因，如共患疾病、環(huán)境因素等的詳細(xì)評估對后續(xù)干預(yù)和轉(zhuǎn)診至關(guān)重要，這也要求醫(yī)護人員具備多學(xué)科專業(yè)知識，并且與多學(xué)科專業(yè)人員保持密切交流與合作。

4 ASD兒童睡眠障礙的治療

4.1 行為治療 行為治療對正常兒童失眠的有效性已被廣泛證實［24］，但其應(yīng)用于ASD兒童的療效證據(jù)相對有限。盡管如此，AAN指南和ATN共識均建議將行為治療作為ASD兒童青少年失眠和睡眠行為紊亂干預(yù)的一線方案。AAN指南指出，對于ASD兒童青少年的失眠和睡眠行為紊亂，父母應(yīng)考慮改善孩子的睡眠習(xí)慣，將行為治療作為一線方案，可視情況單獨或聯(lián)合藥物、營養(yǎng)治療（B級推薦）。ATN共識也指出失眠的治療應(yīng)從父母教育/行為干預(yù)開始。因ASD兒童受其癥狀及共患疾病的影響，如智力缺陷、感覺統(tǒng)合失調(diào)、溝通能力差、社交反應(yīng)能力有限等，對其睡眠習(xí)慣的調(diào)整會更為困難，但ASD兒童對刻板、重復(fù)活動的偏好可能有助于其適應(yīng)性睡眠程序的建立，ATN共識建議使用可視化圖表加以輔助。

AAN指南指出，對于5歲及以下的ASD兒童，改善睡眠習(xí)慣的行為療法包括消退法、逐漸消退法、積極就寢程序和漸變就寢時間（表1）［10］，同時指出針對成人的認(rèn)知行為療法（CBT）經(jīng)調(diào)整后也適用于年齡較大的兒童。ATN共識系統(tǒng)回顧支持消退法、積極強化法和父母教育對ASD兒童失眠的治療效果。AAN指南指出，ASD兒童青少年的行為干預(yù)通常是短期、多成分、以目標(biāo)為導(dǎo)向的，旨在改變導(dǎo)致其睡眠障礙的思維方式和行為。

表1 ASD兒童睡眠障礙的行為治療方法Table 1 Behavioral treatments for sleep disorders in children with autism spectrum disorder

AAN指南系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，基于家庭的CBT能改善患兒的就寢抵抗，而在睡眠潛伏期、睡眠效率、夜醒、總睡眠時間這幾個方面，證據(jù)仍不充分或存在爭議。AAN指南系統(tǒng)回顧還表明，睡眠衛(wèi)生知識教育手冊、個體或團體的父母睡眠教育對睡眠障礙也許無效，或存在爭議，而父母睡眠行為訓(xùn)練對睡眠問題的影響證據(jù)也不充分。NICE指南系統(tǒng)回顧中有中等質(zhì)量證據(jù)表明，CBT對午睡時間、就寢時間有顯著的影響。因此，ASD兒童睡眠障礙的行為治療效果仍有待更多高質(zhì)量研究驗證。此外，行為治療、CBT及父母睡眠衛(wèi)生教育三者有重疊之處，常作為同一概念使用，主要涉及睡眠信念的形成和睡眠習(xí)慣的培養(yǎng)，但側(cè)重點各有不同，其共同或獨特療效因子、適用性及推廣性等也有待進一步研究。

4.2 褪黑素治療 目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）尚未批準(zhǔn)用于治療兒童失眠的藥物。褪黑素由大腦的松果體產(chǎn)生，具有調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的功能和催眠作用［10］，而外源性褪黑素作為一種補充劑常用于兒童和成人失眠的治療。AAN指南建議，若與ASD兒童青少年睡眠障礙有關(guān)的共患疾病和藥物使用問題已經(jīng)得到解決，但行為治療仍未能改善ASD兒童青少年的睡眠時，臨床醫(yī)生可以考慮使用褪黑素治療（B級推薦）。ATN共識和NICE指南將褪黑素作為特殊的藥物治療方法進行討論。ATN共識認(rèn)為，若ASD兒童日間行為問題嚴(yán)重，父母拒絕或無法接受一線療法（父母教育/行為治療）時也應(yīng)考慮使用藥物治療。NICE指南中對于藥物治療的態(tài)度更為保守，建議只有在行為治療無效或睡眠障礙對患兒及家庭造成不良影響時，才考慮藥物或褪黑素治療，并在專業(yè)指導(dǎo)下聯(lián)合非藥物治療同時進行。

褪黑素治療ASD兒童失眠的療效得到了部分證據(jù)支持。ATN共識系統(tǒng)回顧幾項小規(guī)模隨機對照試驗證實，補充褪黑素對ASD兒童失眠有改善效果。AAN指南系統(tǒng)回顧表明，褪黑素能改善多種睡眠問題，包括就寢抵抗、睡眠潛伏期、睡眠效率和總睡眠時間。NICE指南系統(tǒng)回顧幾項中等質(zhì)量的研究證據(jù)發(fā)現(xiàn)，無論是基于睡眠活動記錄儀、睡眠問卷還是睡眠日記，褪黑素均顯示出對睡眠多方面的改善效果。AAN指南和NICE指南的證據(jù)也顯示，CBT結(jié)合褪黑素治療ASD兒童失眠有效。

AAN指南對褪黑素的使用方法做了詳細(xì)的介紹。因非處方制劑的褪黑素含量不一［25］，因此指南推薦使用含量確定的藥物級褪黑素或高含量褪黑素（B級推薦）。指南建議褪黑素的用量應(yīng)從低劑量開始（1～3 mg/d），睡前 30～60 min 使用，不超過 10 mg/d（B 級推薦）。同時，對于使用褪黑素的潛在短期不良影響，臨床醫(yī)生應(yīng)該告知ASD兒童青少年及其父母，并說明目前尚缺乏有關(guān)其長期使用安全性的數(shù)據(jù)（B級推薦）。褪黑素最常見的短期不良反應(yīng)是早晨嗜睡、遺尿、頭痛、頭暈、腹瀉、皮疹等，但AAN指南系統(tǒng)回顧未發(fā)現(xiàn)與褪黑素使用相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。AAN指南制訂時尚不能明確褪黑素長期使用的安全性，因為褪黑素會影響下丘腦-性腺軸，這可能會干擾青春期正常發(fā)育。但近期有研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素對ASD兒童失眠的長期治療是安全有效的，沒有觀察到長期使用褪黑素對兒童生長和青春期發(fā)育的不利影響，也沒有發(fā)現(xiàn)戒斷反應(yīng)或其他嚴(yán)重安全問題［26］。但仍應(yīng)充分權(quán)衡使用褪黑素所伴有的風(fēng)險及睡眠障礙帶給ASD兒童和家庭的影響，一旦使用藥物治療，應(yīng)定期評估，確保其利大于弊。

4.3 補充替代療法 ASD兒童睡眠障礙的補充替代治療包括重力毯、特殊睡眠床墊、按摩、瑜伽和芳香療法等［27］，omega-3脂肪酸和維生素等特殊營養(yǎng)補充劑也屬于ASD兒童的補充替代治療［28］。NICE指南不建議使用omega-3脂肪酸來治療ASD兒童青少年的睡眠障礙。ATN共識檢索到治療ASD兒童青少年失眠的補充替代療法包括按摩療法和芳香療法，但這兩者的有效性均無證據(jù)支持。此外，ATN共識的文獻回顧也包含了復(fù)合維生素和鐵劑的使用，但支持這兩者對ASD兒童失眠療效的證據(jù)有限。AAN指南未發(fā)現(xiàn)證據(jù)支持常規(guī)使用重力毯或特殊睡眠床墊能夠改善睡眠（B級推薦）。但就重力毯而言，目前沒有臨床試驗報道嚴(yán)重不良事件的發(fā)生，對于某些ASD兒童青少年來說，這可能是合理的非藥物治療方法（B級推薦）。

5 ASD兒童睡眠障礙的管理路徑

ATN共識制訂了ASD兒童青少年失眠的識別、評估和管理臨床實踐路徑（圖1），并在4個機構(gòu)進行可行性測試及優(yōu)化調(diào)整。ATN共識推薦，ASD兒童均應(yīng)接受失眠篩查，一旦確定存在失眠問題，應(yīng)進行進一步評估，同時評估父母是否愿意先接受睡眠教育/行為干預(yù)。ATN共識將睡眠教育/行為干預(yù)作為一線治療方法，如果父母不愿意或無法接受，則可考慮藥物治療，但父母仍需了解睡眠習(xí)慣知識。ATN共識認(rèn)為在任何干預(yù)后均應(yīng)進行隨訪，以評估治療的有效性和耐受性，隨訪應(yīng)在開始治療后2周至1個月內(nèi)進行，并期望在4周內(nèi)觀察到改善。及時的隨訪可以幫助父母調(diào)整干預(yù)措施，并在需要時提供轉(zhuǎn)診。在長期隨訪中（如1年），應(yīng)重復(fù)實踐路徑開始時的步驟（從篩查是否存在失眠開始）。在ASD兒童的管理中，需要咨詢睡眠專家的情況如下：（1）初步評估時服用多種睡眠藥物；（2）失眠在初始干預(yù)措施下沒有得到改善；（3）失眠特別嚴(yán)重，導(dǎo)致明顯的日間損害或使孩子在夜間清醒時面臨受傷的風(fēng)險；（4）存在潛在導(dǎo)致失眠癥狀的睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停綜合征、不寧腿綜合征等。

圖1 ASD兒童青少年失眠的臨床實踐路徑Figure 1 Practice pathway for insomnia in children and adolescents with autism spectrum disorder

NICE指南也介紹了ASD兒童青少年睡眠障礙的管理方法。首先應(yīng)對睡眠障礙進行全面評估，以確定其確切的性質(zhì)和可能的致病因素，如睡眠環(huán)境、睡眠習(xí)慣、共患疾病和目前使用的藥物。評估后，應(yīng)支持ASD兒童青少年的父母或照顧者制訂睡眠計劃（通常指睡眠行為干預(yù)），鼓勵兒童青少年建立規(guī)律的夜間睡眠模式，并記錄睡眠日記以幫助其調(diào)整睡眠計劃。NICE指南認(rèn)為，藥物治療只有在睡眠計劃無效，ASD兒童青少年的睡眠障礙持續(xù)存在并對其及家庭造成不良影響時使用，且應(yīng)與非藥物治療配合使用；若睡眠問題仍持續(xù)存在，應(yīng)考慮轉(zhuǎn)診至睡眠專家處。盡管AAN指南未對ASD兒童青少年睡眠障礙的管理流程直接進行介紹，但其推薦建議中對睡眠障礙的評估以及藥物使用時機的推薦與ATN共識和NICE指南基本一致。

6 小結(jié)和展望

針對ASD兒童普遍共患的睡眠障礙，尤其是失眠和睡眠行為紊亂，國際上多個專業(yè)組織制訂了臨床指南和專家共識——AAN指南、NICE指南和ATN共識，在方法學(xué)及內(nèi)容上為我國ASD兒童睡眠障礙相關(guān)工作的開展提供了有益參考。就方法學(xué)而言，未來可嚴(yán)格按照GRADE方法提供的評價體系和框架結(jié)構(gòu)，制訂我國ASD兒童睡眠障礙相關(guān)循證指南。就內(nèi)容而言，上述指南和共識對ASD兒童睡眠障礙的藥物和非藥物治療，尤其失眠及睡眠行為紊亂的行為治療效果進行了評價，強調(diào)臨床診療實踐和標(biāo)準(zhǔn)化管理路徑。但必須意識到，國外相關(guān)指南或共識基于的研究證據(jù)依然有限，尤其缺乏高質(zhì)量的研究證據(jù)，也未能夠充分考慮跨文化因素影響，尤其是在我國ASD兒童中的適用性。因此，亟待多學(xué)科專家廣泛開展針對我國ASD兒童睡眠障礙的高質(zhì)量隨機對照干預(yù)研究，并在此基礎(chǔ)上，綜合國內(nèi)外證據(jù)，通過系統(tǒng)的循證方法，制訂適合我國ASD兒童睡眠障礙的診療指南，并進行專業(yè)培訓(xùn)和推廣應(yīng)用，提高臨床診治水平，促進我國ASD兒童睡眠健康、功能康復(fù)及家庭幸福。

志謝：感謝上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院圖書館仇曉春教授在證據(jù)質(zhì)量評價及推薦強度評級的GRADE方法方面對本文提供的寶貴建議。

作者貢獻：唐藝嘉負(fù)責(zé)論文相關(guān)資料/文獻收集，論文的撰寫及修訂；王紫驚、姜艷蕊負(fù)責(zé)論文修訂；江帆、王廣海負(fù)責(zé)論文構(gòu)思、修訂，質(zhì)量控制及審校并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。