田雅萌 孫毓晗 徐萌 米光熙 孔婷婷

[摘要] 目的 探討慢性耳鳴伴遲發(fā)性性腺功能減退癥（LOH）患者應(yīng)用睪酮替代治療的療效及價值。方法? 選擇2019年9月至2021年1月在牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院耳鼻喉科、內(nèi)分泌科及泌尿外科門診就診的伴發(fā)慢性耳鳴的LOH男性患者60例，按照臨床就醫(yī)時間先后順序?qū)⑷脒x患者分為試驗組及對照組，每組各30例;對照組給予銀杏葉軟膠囊治療，試驗組于對照組治療基礎(chǔ)上增加十一酸睪酮膠囊治療，兩組均治療3個月后，比較兩組患者的耳鳴療效，療效評估采用耳鳴致殘量表（THI）評分。結(jié)果 治療后試驗組TT值較對照組提高（P<0.05），兩組治療后THI評分均較治療前降低（P<0.05），治療后試驗組THI評分相較于對照組更低（P<0.05）。治療后試驗組耳鳴總有效率高于對照組，兩組間療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 在慢性耳鳴伴LOH患者的治療中，對于無耳部器質(zhì)性病變，傳統(tǒng)的耳科治療方法無效，可考慮采用睪酮替代治療為主的治療方案，使患者耳鳴癥狀得到較好改善。

[關(guān)鍵詞] 慢性耳鳴;遲發(fā)性性腺功能減退癥;睪酮替代治療;耳鳴致殘量表

[中圖分類號] R764.45? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）11-0090-05

[Abstract] Objective To investigate the effect of testosterone replacement therapy on tinnitus in patients with chronic tinnitus and late-onset hypogonadism. Methods A total of 60 male LOH patients with chronic tinnitus who visited the ENT， Endocrinology and Urology Outpatient Departments of Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical College from September 2019 to January 2021 were selected and divided into the experimental group （n=30） and the control group （n=30） according to the order of clinical treatment. The control group was treated with Ginkgo leaves soft-gel capsule. Testosterone undecanoate capsule was added to the treatment in the experirmental group. After treatment for 3 months， the tinnitus efficacy was compared between the two groups. The tinnitus handicap inventory（THI） score was used to evaluate the efficacy. Results After treatment， the TT value of the experimental group was higher than that of the control group （P<0.05）. The THI score of the two groups after treatment was lower than that before treatment （P<0.05）. After treatment， the THI score of the experimental group was lower than that of the control group （P<0.05）. After treatment， the total effective rate of tinnitus in the experimental group was higher than that in the control group， and the difference in the efficacy between the two groups had statistical significance （P<0.05）. Conclusion In the treatment of patients with chronic tinnitus accompanied by LOH， the traditional otological treatment is ineffective for patients without ear organic disease， and testosterone replacement therapy-based treatment can be considered to improve the tinnitus symptoms of patients.

[Key words] Chronic tinnitus; Late-onset hypogonadism; Testosterone replacement therapy; Tinnitus handicap inventory

耳鳴是指主觀上感覺耳內(nèi)或頭部有聲音，但外界并無相應(yīng)的聲源存在的病癥。隨著年齡的增長，耳鳴的患病率逐漸增加，中老年人中有相當(dāng)一部分人患有耳鳴[1-2]。長時間的耳鳴對患者的生活、精神、睡眠、神志等方面會產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。耳鳴的誘發(fā)因素眾多，有研究表明體內(nèi)性激素水平的改變可能會引起耳鳴的發(fā)生及進(jìn)展[3]，隨著年齡的增長，中老年男性體內(nèi)睪酮水平逐漸下降，從而出現(xiàn)性功能減退、體能減退、記憶力下降、焦慮抑郁、潮熱陣汗以及耳鳴等相關(guān)癥狀[4-5]，即遲發(fā)性性腺功能減退癥（late-onset hypogonadism，LOH），也稱為更年期綜合征，好發(fā)于中老年男性。已有文獻(xiàn)表明，女性更年期相關(guān)耳鳴是一種獨(dú)立的耳鳴類型，激素替代治療對于此類患者耳鳴癥狀的改善有效。因此，根據(jù)目前的研究認(rèn)為男性“更年期”相關(guān)耳鳴進(jìn)行激素替代治療可能同樣具有重要意義，但此類研究極少。本研究通過對60例慢性耳鳴伴LOH的患者采用睪酮替代治療后進(jìn)行隨訪，探索行睪酮替代治療后LOH患者耳鳴的改善情況，驗證排除其他耳鳴相關(guān)因素后，LOH相關(guān)性耳鳴是否是獨(dú)立的耳鳴類型，睪酮替代治療對伴有慢性耳鳴的LOH患者的治療意義。44D0082C-7A3D-4E71-8848-4C1D116730DF

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019年9月至2021年1月在牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院耳鼻喉科、內(nèi)分泌科及泌尿外科門診就診的耳鳴伴有LOH癥狀且耳鳴病程持續(xù)6個月及以上診斷為慢性耳鳴伴LOH的40～60歲中老年男性患者60例。對所有入選者行病史采集、體格檢查、聽力相關(guān)檢查、耳內(nèi)鏡檢查，初步排除耳部耵聹栓塞、鼓膜穿孔、中耳炎等。納入標(biāo)準(zhǔn)：①主訴有慢性耳鳴癥狀，持續(xù)時間≥6個月[6]，且經(jīng)臨床診斷為LOH的患者;②無耳部器質(zhì)性病變;③能夠理解問卷的內(nèi)容，有正常的溝通能力;④自愿接受本方案治疔并簽署知情同意書者;⑤純音聽閾測試、聲導(dǎo)抗及耳鳴匹配檢測結(jié)果完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①細(xì)胞增多癥患者[7];②合并前列腺癌者[8];③前列腺增生嚴(yán)重者[9];④嚴(yán)重阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者[7];⑤肝、腎、離子功能異常者[7];⑥嚴(yán)重慢性心力衰竭患者[10];⑦高血壓患者[11];⑧并發(fā)器質(zhì)性內(nèi)外耳病變患者或由血管搏動引起耳鳴者;⑨患有精神疾病者;⑩1個月內(nèi)接受過耳鳴相關(guān)治療者;？輥？輯？訛有噪音暴露病史者。

1.2 研究方法

1.2.1 純音聽閾測試、聲導(dǎo)抗檢查? 于耳鼻喉門診行聽閾測試及聲導(dǎo)抗檢測。純音聽閾先測氣導(dǎo)，后測骨導(dǎo)。①先從聽力正?；蚵犃^好的耳朵開始檢查。開始前向被檢查者講述檢查內(nèi)容，示范低頻音與高頻音，囑被檢查者聽到聲音時，舉手示意;在門診隔音室內(nèi)，檢查從1000 Hz開始，后按照2000 Hz、3000 Hz、4000 Hz、6000 Hz、8000 Hz、250 Hz、500 Hz的順序進(jìn)行，最后再次行1000 Hz檢查。以“降10 dB、升5 dB”的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行5次檢測，當(dāng)患者對同一聽力級做出≥3次反應(yīng)則可基本確定該聽力級為被檢查耳的聽閾。②純音骨導(dǎo)聽閾測試的方法及步驟與氣導(dǎo)大致相同，此外將骨導(dǎo)耳機(jī)放置于被檢查耳部鼓竇區(qū)，將氣導(dǎo)耳機(jī)放置于額顳部。用聲導(dǎo)抗儀行聲導(dǎo)抗檢查，客觀評估中耳功能，進(jìn)而排除耳部相關(guān)器質(zhì)性病變。

1.2.2 耳鳴測定? 耳鳴匹配是目前檢測耳鳴最為客觀的檢查手段。（1）耳鳴頻率及響度匹配[12]：①耳鳴頻率匹配。根據(jù)受試者主訴，初步判定耳鳴頻率的高低，用純音測聽儀對耳鳴耳的對側(cè)耳發(fā)出不同頻率的純音，根據(jù)受試者描述音調(diào)的粗細(xì)改變純音，若受試者認(rèn)為耳鳴音調(diào)比測試音調(diào)低，則降低測試音頻率;反之則提高測試音頻率，直至調(diào)整到與受試者耳鳴頻率相似或一致時停止，此為耳鳴頻率。②耳鳴響度匹配。行耳鳴響度匹配可以作為評估患者主觀耳鳴響度的準(zhǔn)確性的一個初步標(biāo)準(zhǔn)。以與上述測得耳鳴頻率相同的純音閾值開始，從正常耳部給聲進(jìn)行響度匹配，根據(jù)受試者主訴音調(diào)的高低，以1 dB為1檔，依次提高測試音的強(qiáng)度，直到剛好耳鳴聲音被掩蔽，即為耳鳴響度值，單位用dB SL表示。（2）耳鳴嚴(yán)重程度評估：應(yīng)用THI（tinnitus handicap inventory）評分量表評估患者的耳鳴療效。THI量表包括功能性、情緒性及災(zāi)難性三個方面共25個題目，由患者根據(jù)問卷打分，最后統(tǒng)計25道問題總分，作為評估耳鳴嚴(yán)重程度的指標(biāo)。

1.2.3 調(diào)查內(nèi)容? ①試驗組和對照組在進(jìn)行實驗前，了解患者的一般情況，如年齡、病程、精神狀態(tài)等。②所有入選者均行睪酮水平測定。以中老年男性睪酮缺乏調(diào)查表（androgen deficiency in the aging males questionnaire，ADAM）篩查LOH陽性癥狀患者，問卷中問題1（是否有性欲減退？）或問題7（是否有勃起不堅？）或其他任意3個問題回答為陽性癥狀則可判斷為陽性結(jié)果[13]。以AMS（男性老齡化癥狀調(diào)查表）問卷調(diào)查評估LOH癥狀，陽性標(biāo)準(zhǔn)為問卷評分結(jié)果≥27分[14]。③LOH診斷應(yīng)聯(lián)合癥狀問卷基礎(chǔ)上結(jié)合雄激素指標(biāo)進(jìn)行擬診。采用2009年中華醫(yī)學(xué)會男科學(xué)分會中的LOH診斷標(biāo)準(zhǔn)，總睪酮（total testosterone，TT）≤11.5 nmol/L。測定血清睪酮水平，需在禁食的早晨（上午11∶00前）采集兩天不同的時間的血樣進(jìn)行測定。

1.3 實驗方案

1.3.1 實驗分組? 按照臨床就醫(yī)時間先后順序?qū)⑷脒x患者分為試驗組及對照組，每組各30例。對照組給予銀杏葉軟膠囊治療，試驗組于對照組治療基礎(chǔ)上增加十一酸睪酮膠囊治療，3個月為1個療程，兩組均治療1個療程。接受調(diào)查的患者均簽署知情同意書。

1.3.2 治療及隨訪? 對照組服用銀杏葉軟膠囊（國藥準(zhǔn)字Z20040082，石家莊市華新藥業(yè)有限責(zé)任公司）治療，2粒/次，3次/d。試驗組在對照組基礎(chǔ)上加用十一酸睪酮（國藥準(zhǔn)字J20100060，南京歐加農(nóng)制藥有限公司）80 mg（部分患者根據(jù)睪酮水平適當(dāng)調(diào)整）。8.0≤TT≤11.5 nmol/L的患者服用十一酸睪酮80 mg/d，早晚飯后各40 mg。TT<8 nmol/L的患者服用十一酸睪酮160 mg/d，早晚飯后各80 mg。兩組均連續(xù)用藥3個月，3個月后隨診，根據(jù)患者癥狀緩解程度、個人意愿、副作用及睪酮水平變化等情況調(diào)整用藥方案或停藥。

1.4 觀察指標(biāo)與評價標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 監(jiān)測指標(biāo)? 治療期間定期接受血尿檢查和睪酮水平、血細(xì)胞比容、前列腺安全（PSA）、心血管監(jiān)測。根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整用藥，若存在以下情況，建議進(jìn)一步評估是否繼續(xù)用藥：①血清PSA濃度增加>1.4 ng/ml;②體內(nèi)的PSA>4 ng/ml;③檢測DRE的前列腺異?；騆UTS下尿路癥狀嚴(yán)重惡化;④如果HCT>54%，則應(yīng)停止治療，直到HCT降至安全等級;⑤若患者出現(xiàn)缺氧的睡眠呼吸暫停，則考慮降低藥物劑量或重新啟動十一酸睪酮治療。

1.4.2 療效評價標(biāo)準(zhǔn)? ①痊愈：耳鳴消失，癥狀痊愈;②有效：治療前后THI總分變化≥7分則為治療有效[15]。③無效：耳鳴無改善?？傆行剩?）=（痊愈+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。44D0082C-7A3D-4E71-8848-4C1D116730DF

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究采用SPSS 24.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，組內(nèi)比較使用配對樣本t檢驗;計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

治療前兩組患者的年齡、BMI、AMS評分、TT值、耳鳴病程、耳鳴響度、耳鳴頻率及聽閾比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組治療前后THI評分比較

治療前兩組的THI評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組的THI評分均較治療前降低（P<0.05），且試驗組的THI評分相較于對照組更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后TT值比較

治療前兩組TT值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，試驗組TT值較治療前顯著提高（P<0.001），而對照組治療前后比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），試驗組TT值相較于對照組更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組耳鳴療效比較

試驗組中痊愈2例、有效9例、無效19例，治療總有效率為36.7%;對照組中痊愈1例、有效3例、26例無改善，治療總有效率為13.3%。試驗組治療后的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

目前尚未明確耳鳴的發(fā)病機(jī)制，既往認(rèn)為耳鳴的原因多集中在耳部病變。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)耳鳴代償系統(tǒng)中神經(jīng)遞質(zhì)（GABA、5-HT、DA）功能紊亂、情緒和睡眠障礙以及體內(nèi)性激素水平的變化對耳鳴的發(fā)生發(fā)展起著重要作用[16-18]。有研究顯示，體內(nèi)睪酮水平降低會影響人的情緒和認(rèn)知功能，睪酮具有抗焦慮和抗抑郁的作用[19]。

已有相關(guān)文獻(xiàn)表明體內(nèi)性激素與人體的聽覺發(fā)育及相關(guān)疾病均有密切的關(guān)系[20]。性激素水平的變化對耳鳴有一定的影響，例如趙一馨等[21]研究發(fā)現(xiàn)通過補(bǔ)充體內(nèi)雌激素能夠改善圍絕經(jīng)期女性患者的耳鳴癥狀。但對于男性“更年期”（男性遲發(fā)性性腺功能減退癥）伴慢性耳鳴的患者治療研究甚少。

LOH引起的耳鳴可能與睪酮水平的變化對耳鳴代償系統(tǒng)中神經(jīng)遞質(zhì)功能、情緒障礙的影響有關(guān)。相關(guān)研究表明，睪酮可以加快r-氨基丁酸（GABA）轉(zhuǎn)運(yùn)，增加其生物活性[22]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，由于GABA的減少，會導(dǎo)致聽覺通路中樞抑制作用減弱，引起聽覺通路中樞神經(jīng)元的異常興奮，導(dǎo)致耳鳴的發(fā)生[23]。試驗組通過提高睪酮水平，推測GABA的生物活性會增高，耳鳴的癥狀也會改善。睪酮水平增高能夠抑制5-HT再攝取，降低5-HT在體內(nèi)的水平[22]。5-HT參與聲音感知、情緒、情感及睡眠清醒周期的調(diào)控。當(dāng)5-HT代謝異常時，人體對聲音感知能力下降，導(dǎo)致皮層對低級神經(jīng)節(jié)的抑制也減弱，從而導(dǎo)致耳鳴的發(fā)生。另有研究表明，5-HT對聽神經(jīng)元主要起興奮作用，當(dāng)人體內(nèi)5-HT代謝異常水平升高后會導(dǎo)致聽神經(jīng)元異常活躍，進(jìn)而激活RhoA/Rock信號通路[24]，影響與耳鳴相關(guān)的聽覺區(qū)域，導(dǎo)致耳鳴。由此可見，補(bǔ)充睪酮水平可提高5-HT再攝取的抑制能力，從而達(dá)到緩解耳鳴的效果。有研究表明多巴胺能通路可能參與耳鳴的情緒調(diào)控[25]。試驗組中睪酮水平的升高可能促進(jìn)體內(nèi)多巴胺水平的增高，進(jìn)而改善耳鳴的癥狀。

本研究應(yīng)用的睪酮替代治療藥物為十一酸睪酮，為了保證服用該藥時可被身體吸收，服藥當(dāng)天需要攝入一定量的脂肪食物以保證睪酮的吸收。對于應(yīng)用睪酮替代治療的試驗組患者，在治療前后進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測，未發(fā)現(xiàn)有明顯的不良反應(yīng)。此外，有研究表明睪酮替代治療有改善血管功能的效果及延緩血管衰老的作用[26]。本研究試驗組患者應(yīng)用睪酮替代治療可能通過改善內(nèi)耳血管功能達(dá)到緩解耳鳴的效果。

基于上述機(jī)制，考慮到對于慢性耳鳴伴有LOH的患者如行常規(guī)耳鳴治療，LOH癥狀不能得到改善，進(jìn)而耳鳴可能也會持續(xù)存在，因此本研究用睪酮替代療法聯(lián)合銀杏葉軟膠囊方案治療后發(fā)現(xiàn)可使患者耳鳴獲得較好療效。綜上所述，睪酮替代療法可適當(dāng)應(yīng)用于慢性耳鳴伴LOH的患者，為此類患者提供新的診療思路。但本研究為臨床研究，對耳鳴及其嚴(yán)重程度缺乏精確的診斷，檢出率及準(zhǔn)確程度有待提高，還需有關(guān)睪酮替代治療對耳鳴療效的基礎(chǔ)研究來闡釋其改善耳鳴的作用機(jī)制。

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（收稿日期：2021-09-27）44D0082C-7A3D-4E71-8848-4C1D116730DF