古秋梅 范家明 曲超

1成都中醫(yī)藥大學(xué)眼科學(xué)院，成都 610075；2四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院皮膚科，成都 610072；3四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院眼科，成都 610072

患者，女，55歲，彝族，于2020年7月15日因雙眼被混凝土擊傷2個(gè)月于四川省人民醫(yī)院眼科就診，診斷為雙眼鈍挫傷、左眼視網(wǎng)膜脫離、右眼晶狀體半脫位，并行左眼后入路玻璃體切割+視網(wǎng)膜復(fù)位+硅油填充術(shù)，術(shù)后恢復(fù)良好；8月26日患者因右眼視物不清，偶感眼痛、眼脹再次就診。患者否認(rèn)藥物過(guò)敏史，入院專(zhuān)科查體：視力右眼0.04，左眼數(shù)指/30 cm；右眼角膜透明，前房淺，瞳孔正圓，4∶ 00位可見(jiàn)虹膜后粘連，對(duì)光反射遲鈍，晶狀體混濁、向前移位，玻璃體混濁，視網(wǎng)膜平伏；左眼玻璃體腔硅油填充，眼底散在激光斑，視網(wǎng)膜平伏，其余眼部結(jié)構(gòu)無(wú)異常；眼壓右眼35.5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，左眼15.2 mmHg。入院診斷：右眼鈍挫傷、右眼外傷性白內(nèi)障、右眼晶狀體半脫位、右眼繼發(fā)性青光眼、左眼硅油眼。術(shù)前1 d口服醋甲唑胺片25 mg(杭州澳醫(yī)保靈藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000035)每日2次，20%甘露醇250 ml靜脈滴注每日1次，左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)右眼每日3次。于8月27日行右眼超聲乳化白內(nèi)障吸除+張力環(huán)植入+人工晶狀體植入術(shù)，術(shù)中見(jiàn)右眼晶狀體4：00～11：00位晶狀體懸韌帶斷裂。術(shù)后第1天右眼視力0.15，前房偏淺，瞳孔正圓，對(duì)光反射遲鈍，人工晶狀體位正，其余眼部結(jié)構(gòu)無(wú)異常；左眼同術(shù)前。術(shù)后右眼高眼壓，最高時(shí)40.2 mmHg，繼續(xù)口服醋甲唑胺片25 mg每日2次，連續(xù)服用14 d；20%甘露醇250 ml靜脈滴注每日1次，連續(xù)用藥2 d；頭孢硫脒2 g靜脈滴注每日2次，連續(xù)用藥3 d以預(yù)防感染；右眼予以左氧氟沙星滴眼液、醋酸潑尼松龍滴眼液點(diǎn)眼每日3次。9月8日門(mén)診復(fù)查患者眼壓右眼13.6 mmHg，左眼15.4 mmHg，停用醋甲唑胺片及左氧氟沙星滴眼液、醋酸潑尼松龍滴眼液。

9月18日患者以全身紅斑伴刺痛7 d到四川省人民醫(yī)院皮膚科就診并收治入院?；颊咴V7 d前出現(xiàn)雙手掌皮疹伴刺痛，5 d前皮疹加重，蔓延及外生殖器。入院初步診斷Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson Syndrome，SJS)。查體：雙眼瞼水腫，角結(jié)膜未見(jiàn)異常；口腔黏膜糜爛，全身大量紅斑(圖1A)；予以甲強(qiáng)龍300 mg靜脈滴注每日1次，1 d后逐漸減量，同時(shí)全身對(duì)癥支持治療并行燒傷理療護(hù)理。9月20日患者體溫38.5 ℃；全身多處皮膚剝脫，面積超過(guò)體表面積80%以上，尼氏征陽(yáng)性(圖1B)，修正診斷：中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)；予以丙種球蛋白20 g靜脈滴注每日1次。10月13日患者全身皮損糜爛面結(jié)痂(圖1C)；激素減量期間未見(jiàn)新發(fā)皮損，好轉(zhuǎn)并出院。門(mén)診隨訪病情穩(wěn)定，無(wú)再發(fā)皮疹。基于《赫爾辛基宣言》原則，征得患者及家屬同意，收集患者唾液樣本，并行

HLA

基因分型檢測(cè)：

HLA-A

*

11

∶

01

/*

24

∶

02

(

HLA-A

*

24

∶

02

呈陽(yáng)性)、

HLA-B

*

15

∶

25

/*

55

∶

12

(

HLA-B

*

59

∶

01

呈陰性)

HLA-C

*

01

∶

02

/*

04

∶

03

(

HLA-C

*

01

∶

02

呈陽(yáng)性)。

圖1 患者后背大體觀察 A：發(fā)病第8天(9月18日)，后背彌漫紅斑、丘疹，部分皮損融合成片 B：發(fā)病第10天(9月20日)，后背大片皮膚剝脫，剝脫處留新紅色創(chuàng)面 C：發(fā)病第33天(10月13日)，后背皮損糜爛面結(jié)痂，部分覆蓋鱗屑

討論

SJS/TEN是一種急重癥皮膚病，根據(jù)皮膚剝脫程度對(duì)其進(jìn)行劃分：SJS為皮膚剝脫<10%；SJS/TEN重疊為10%～30%皮膚剝脫；TEN為皮膚剝脫>30%。SJS/TEN特點(diǎn)是發(fā)病急，皮膚黏膜出現(xiàn)紅斑、剝脫，可累及全身，伴各系統(tǒng)功能紊亂。敗血癥是導(dǎo)致SJS/TEN急性期死亡的主要原因，SJS、TEN和SJS/TEN致死率分別為4.8%、14.8%和19.4%。

患者右眼受傷后出現(xiàn)間斷眼痛、眼脹，未及時(shí)處理，3個(gè)月后入院時(shí)眼壓升高，考慮其原因?yàn)橥鈧麑?dǎo)致小梁網(wǎng)損傷或繼發(fā)房角關(guān)閉，眼內(nèi)出血的紅細(xì)胞、炎癥細(xì)胞及晶狀體半脫位阻塞小梁網(wǎng)，術(shù)后黏彈劑殘留及玻璃體進(jìn)入前房加重小梁網(wǎng)阻塞等。為防術(shù)后眼壓進(jìn)一步升高帶來(lái)其他并發(fā)癥，術(shù)前聯(lián)合使用醋甲唑胺及甘露醇降眼壓。

患者自述無(wú)藥物過(guò)敏史和磺胺類(lèi)藥物口服用藥史。入院后局部使用滴眼液均未出現(xiàn)局部不良反應(yīng)及過(guò)敏現(xiàn)象。全身用藥有醋甲唑胺、頭孢硫脒和甘露醇，其中頭孢硫脒和甘露醇停止用藥到皮疹發(fā)生時(shí)間隔13～14 d?，F(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)告頭孢菌素類(lèi)抗生素停藥后發(fā)生遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的最長(zhǎng)時(shí)間僅為9.5 h；未見(jiàn)甘露醇引起藥物不良反應(yīng)相關(guān)報(bào)道；文獻(xiàn)報(bào)道醋甲唑胺潛伏期為1～58 d(平均持續(xù)時(shí)間為16.5 d)，本例患者時(shí)間間隔為3 d，考慮醋甲唑胺致病的可能性大。

SJS/TEN病因復(fù)雜，可由藥物、感染、HIV等原因引起，其中以藥物引起常見(jiàn)，藥物中又以磺胺類(lèi)最常見(jiàn)。醋甲唑胺是含有磺酰胺基的碳酸酐酶抑制藥，屬于磺胺類(lèi)藥物，臨床主要用于青光眼患者降眼壓。截至2020年，國(guó)內(nèi)外共報(bào)道了47例由醋甲唑胺引起的SJS/TEN病例，其中對(duì)26例進(jìn)行了基因型測(cè)定，發(fā)現(xiàn)該不良反應(yīng)對(duì)帶有

HLA-B

*

59

∶

01

或

HLA-B

*

59

∶

01-C

*

01

∶

02

基因的亞裔人種有種族傾向，歐美未見(jiàn)類(lèi)似病例。Yang等研究發(fā)現(xiàn)中國(guó)漢族醋甲唑胺誘導(dǎo)SJS/TEN與

HLA-B

*

59

∶

01

和

HLA-C

*

01

∶

02

有較高相關(guān)性，與

HLA-A

*

24

∶

02

相關(guān)性較弱，該結(jié)果與Kim等對(duì)韓國(guó)醋甲唑胺誘導(dǎo)SJS/TEN患者報(bào)道一致。本例患者是目前報(bào)道的首例因使用醋甲唑胺致病的中國(guó)彝族患者；基因分型檢測(cè)結(jié)果顯示，

HLA-B

*

59

∶

01

為陰性，

HLA-A

*

24

∶

02

和

HLA-C

*

01

∶

02

均為陽(yáng)性。結(jié)合文獻(xiàn)推測(cè)

HLA-C

*

01

∶

02

也可能是單獨(dú)的致病易感基因，并存在于我國(guó)少數(shù)民族中。

早期認(rèn)識(shí)疾病及合理管理對(duì)SJS/TEN患者生存起決定性作用。對(duì)于出現(xiàn)藥物性SJS/TEN及超敏綜合征的患者，一級(jí)親屬對(duì)相同藥物出現(xiàn)類(lèi)似反應(yīng)的可能性顯著增加。后續(xù)我們將對(duì)該患者直系親屬開(kāi)展基因分型檢測(cè)，探究該易感基因的遺傳性。已有研究顯示，斑貼試驗(yàn)、小劑量口服及皮內(nèi)注射等對(duì)預(yù)測(cè)醋甲唑胺導(dǎo)致SJS/TEN的發(fā)生無(wú)確切依據(jù)。對(duì)于擬使用醋甲唑胺類(lèi)磺胺藥物的易過(guò)敏患者建議可先行基因檢測(cè)，并在使用中密切關(guān)注患者是否出現(xiàn)皮疹等不良反應(yīng)，如有，應(yīng)立即停藥，積極行抗變態(tài)反應(yīng)等對(duì)癥治療，重癥者及時(shí)予以人免疫球蛋白、足量糖皮質(zhì)激素、抗感染及全身皮膚護(hù)理等治療。SJS/TEN除急性期系統(tǒng)損害外，遠(yuǎn)期也易導(dǎo)致二次損害如干眼癥、白內(nèi)障、角結(jié)膜瘢痕等，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。

基于該病例，我們希望在以后的診療過(guò)程中，對(duì)這類(lèi)急重癥疾病能夠充分認(rèn)識(shí)、預(yù)防管理、有效處置，切實(shí)保障患者的健康。

利益沖突

所有作者均聲明不存在任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

古秋梅：收集病例資料、基因檢測(cè)、論文撰寫(xiě)；范家明：患者皮膚病診治；曲超：文章修改及定稿