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基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的瓜蔞紅花甘草湯治療帶狀皰疹作用機制研究

2022-06-09 01:46:38吳燕瑜邱桂榮齊俊南
藥品評價 2022年6期
關(guān)鍵詞:紅花帶狀皰疹甘草

吳燕瑜,邱桂榮,齊俊南

江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,江西 南昌 330006

帶狀皰疹(herpes zoster,HZ)是因潛藏在脊髓后根神經(jīng)節(jié)中的水痘-帶狀皰疹病毒被激活引起的急性炎癥性皮膚疾病,主要表現(xiàn)為局部皮膚損害和神經(jīng)痛[1],老年人及免疫缺陷者易感[2]。由HZ引起的疼痛十分影響人們的正常生活,甚至?xí)斫箲]抑郁的負面情緒,嚴重影響生活質(zhì)量[3]。目前其西醫(yī)治療方式包括口服藥物(如抗病毒藥、鎮(zhèn)痛藥、營養(yǎng)神經(jīng)藥等)、微創(chuàng)介入治療等,但仍不乏報道顯示其存在有效率低或療效欠佳者[4]。同時中醫(yī)藥對該病也早有認識,治療方式眾多,包括中藥、針灸、火針等治療,不僅拓寬了該病的治療思路,也能夠提高治療效果[5]。

瓜蔞紅花甘草湯出自《赤水玄珠·醫(yī)旨緒余》,用于治療肋間皰疹,由瓜蔞、紅花、甘草三味藥組成,具有清熱解毒止痛之功?,F(xiàn)代藥理研究也表明,三味藥均具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等作用[6-8],其中甘草更能有效抑制病毒[9]。蔚志仁等[10]采用口服瓜蔞紅花甘草湯和阿昔洛韋片、甲鈷胺膠囊治療帶狀皰疹,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療能夠加快患者癥狀的改善,降低帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的發(fā)生。故本研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法進一步探究該方治療帶狀皰疹的作用機制。

1 材料與方法

1.1 瓜蔞紅花甘草湯中藥活性成分的篩選

通過中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫及分析平臺(TCMSP)檢索瓜蔞紅花甘草湯三味中藥的化合物,以口服生物利用度(OB)≥30%,化合物類藥性(DL)≥0.18作為篩選條件,篩選出三味中藥的主要活性成分。

1.2 中藥靶點的獲取

在TCMSP 分析平臺的Related Targets 一欄中找出藥物有效成分相關(guān)的靶點,并通過Uniprot 數(shù)據(jù)庫進行規(guī)范。在Uniprot數(shù)據(jù)庫中下載人類蛋白靶點,使用perl 語言查找出藥物有效成分相關(guān)對應(yīng)的人類蛋白靶點,若未能對應(yīng)到人類靶點,則將該活性成分刪除,從而建立藥物靶點的數(shù)據(jù)集合。

1.3 疾病靶點的篩選

以“Herpes Zoster”為檢索詞,在GeneCards 和OMIM 2 個數(shù)據(jù)平臺中查找與帶狀皰疹相關(guān)的作用靶點,并檢索DrugBank數(shù)據(jù)庫對疾病靶點進行補充。刪除重復(fù)值,得到疾病靶點數(shù)據(jù)集合。

1.4 藥物靶點與疾病靶點韋恩圖的構(gòu)建

將藥物靶點與疾病靶點的數(shù)據(jù)分別導(dǎo)入Venny軟件,得出共同靶點信息,并繪制韋恩圖(Venn)。

1.5 蛋白互作網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

將“1.4”中得到的共同靶點導(dǎo)入STRING 數(shù)據(jù)庫,物種(organism)選定為人類(homo sapiens),設(shè)置highest confidence>0.9 且刪除游離節(jié)點,構(gòu)建PPI 網(wǎng)絡(luò)圖,并導(dǎo)出網(wǎng)絡(luò)相關(guān)信息的TSV 文件。

1.6 中藥對帶狀皰疹可視化網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

將“1.4”中獲取的共同靶點及與之對應(yīng)的藥物活性成分導(dǎo)入Cytoscape3.8.0 中,用于構(gòu)建藥物-活性成分-靶點的可視化網(wǎng)絡(luò)。

1.7 藥物活性成分-疾病靶點的GO 和KEGG 通路富集分析

GO 富集分析從生物過程(biological process,BP)、細胞組分(cellular component,CC)、分子功能(molecular function,MF)三個層面對基因的參與度進行評判。KEGG 通路富集分析用于探究調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的基因主要參與的通路和該通路中基因參與的顯著性。使用R 語言程序進行GO 富集分析和KEGG 通路富集分析,設(shè)定P值過濾條件為0.05,得出富集分析文件,并繪制圖形。

2 結(jié)果

2.1 中藥化合物篩選結(jié)果

在TCMSP 分析平臺檢索出藥物活性成分分別為瓜蔞80 種、紅花189 種、甘草280 種。經(jīng)過篩選得到瓜蔞主要活性成分為11 種,紅花為22 種,甘草為92 種,列舉其中主要成分,見表1。

表1 瓜蔞紅花甘草湯主要活性成分表

表1 (續(xù))

2.2 中藥活性成分-作用靶點的獲取

通過Uniprot 數(shù)據(jù)庫對中藥靶點進行統(tǒng)一規(guī)范,共獲取靶點1 922 個,甘草活性成分對應(yīng)靶點有1 500 個,瓜蔞為31 個,紅花為391 個,刪除重復(fù)值后最終得到瓜蔞紅花甘草湯作用靶點238 個。

2.3 疾病靶點獲取

檢索與帶狀皰疹相關(guān)的作用靶點,其中GeneCards 數(shù)據(jù)庫查找靶點399 個,OMIM 數(shù)據(jù)庫為9 個,DrugBank 數(shù)據(jù)庫為35 個。合并去重得到434 個作用靶點。

2.4 藥物靶點與疾病靶點的韋恩圖

將中藥作用的靶點與疾病靶點導(dǎo)入Venny 軟件繪制出的韋恩圖見圖1。獲取兩者的交集基因為38 個,包 括PGR、MAPK14、IL4、CDK2、JUN、IKBKB、AKT1、TNF、CASP3、MAPK8 等。

圖1 瓜蔞紅花甘草湯-帶狀皰疹的韋恩圖

2.5 蛋白互作網(wǎng)絡(luò)圖的構(gòu)建

交集基因?qū)隨TRING 數(shù)據(jù)平臺繪制PPI 網(wǎng)絡(luò)。該網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點數(shù)為38 個,共計148 條邊,平均度值為7.79。節(jié)點與節(jié)點之間連接的邊越多,說明兩靶點之間互作關(guān)系越強。并分析TSV 文件中Degree值,該值越大,說明與該節(jié)點相互作用的靶點越多。如STAT3 節(jié)點的Degree 值為20,TNF 節(jié)點的Degree 值為17,具體分析見圖2。

圖2 瓜蔞紅花甘草湯治療帶狀皰疹的作用靶點與節(jié)點Degree值前20的柱狀圖

2.6 中藥對帶狀皰疹的可視化網(wǎng)絡(luò)

使用Cytoscape3.8.0 構(gòu)建瓜蔞紅花甘草湯活性成分-疾病靶點的可視化網(wǎng)絡(luò),具體見圖3。

圖3 瓜蔞紅花甘草湯治療帶狀皰疹的藥物-活性成分-靶點可視化網(wǎng)絡(luò)圖

2.7 GO 和KEGG 通路富集分析

通過R 語言程序?qū)Π悬c進行GO 富集分析,獲取生物過程1 726 個,主要包括對脂多糖的反應(yīng)(response to lipopolysaccharide)、對細菌起源分子的反應(yīng)(response to molecule of bacterial origin)、對腫瘤壞死因子的反應(yīng)(response to tumor necrosis factor)等;獲取細胞組分27 個,主要包括膜筏(membrane raft)、膜微區(qū)(membrane microdomain)、膜區(qū)(membrane region)等;獲取分子功能98 個,主要包括細胞因子受體結(jié)合(cytokine receptor binding)、磷酸酶結(jié)合(phosphatase binding)、蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸激酶活性(protein serine/threonine kinase activity)具體見圖4。

圖4 GO富集分析

KEGG 通路富集為153 條,包括TNF 信號通路、IL-17信號通路、MAPK信號通路、Toll樣受體信號通路、T 細胞受體信號通路等。具體見圖5。KEGG 富集的通路中,MAPK 信號通路與神經(jīng)損傷相關(guān),具體見圖6。

圖5 KEGG通路富集分析

圖6 MAPK信號通路

3 討論

帶狀皰疹,又稱“蛇串瘡”“纏腰火龍”等,《諸病源候論·甑帶瘡候》曰:“甑帶瘡者纏腰生,狀如甑帶,因此為名?!薄锻饪拼蟪伞贩Q此證“俗名蛇串瘡,初生于腰,紫赤如疹,或起水皰,痛如火燎。”程宏斌等[11]研究認為蛇串瘡為毒邪所致,治療應(yīng)“解毒、攻毒”;李響等[12]研究認為張從正的“攻邪學(xué)說”貫穿蛇串瘡的各個階段,要將治病首重攻邪與攻邪不傷正靈活應(yīng)用;趙莉莉[13]研究認為該病的主要病機為氣滯血瘀,治以活血化瘀止痛。

瓜蔞紅花甘草湯中瓜蔞清熱潤燥、寬胸散結(jié),紅花活血散瘀、通經(jīng)止痛,甘草清熱解毒、緩急止痛,故整方能清熱、解毒、止痛。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的探究,發(fā)現(xiàn)瓜蔞紅花甘草湯對帶狀皰疹的治療是通過多個靶點、多條通路發(fā)揮作用。該方的重要活性成分包括山柰酚、槲皮素、菠菜甾醇等。山柰酚具有較強的抗氧化活性,抑制細菌和病毒感染引起的炎癥,改善神經(jīng)性疼痛[14-15]。槲皮素可減少IL-1β和IL-6 等促炎性因子的釋放、清除氧自由基[16]。菠菜甾醇能夠抑制PEG2、緩激肽等炎癥遞質(zhì)的釋放發(fā)揮抗炎作用[17]。通過可視化網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)藥物主要通過CDK2、MAPK14 等靶點發(fā)揮作用。研究表明,CDK2 參與病毒的復(fù)制,通過對其抑制可減少病毒感染[18]。p38α/MAPK14 的激活能夠促進IL6、TNFα 等促炎性因子的釋放,導(dǎo)致外周疼痛敏化的發(fā)生和維持[19-21]。KEGG 通路富集分析發(fā)現(xiàn),瓜蔞紅花甘草湯主要通過TNF、IL-17、MAPK 等信號通路發(fā)揮對帶狀皰疹發(fā)揮治療作用。MAPK 信號通路包含ERK1/2、JNK、p38 等通路[22]。研究表明,NF-κB 和ERK1/2 通路的抑制對原發(fā)性大鼠星形細胞的中缺氧/再氧化誘發(fā)損傷有神經(jīng)保護作用[23]。張敏等[24]通過小鼠實驗發(fā)現(xiàn)抑制JNK 通路能夠緩解CXCL13 誘導(dǎo)的痛敏反應(yīng)。陳春生等[25]發(fā)現(xiàn)抑制炎癥痛大鼠模型的CCR2 活性可降低p-p38MAPK的表達,從而緩解炎性疼痛。

綜上所述,瓜蔞紅花甘草湯可從多個靶點、多條通路發(fā)揮對帶狀皰疹的治療作用。本研究為瓜蔞紅花甘草湯治療帶狀皰疹的臨床應(yīng)用提供了一定的理論依據(jù),同時本研究僅對潛在治療通路進行預(yù)測,實際情況仍需通過實驗進一步驗證。

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