姚國麗　孫寧　蘇鈺　施雪霏

[摘要] 目的 探討阿帕替尼聯(lián)合化療在晚期肺癌患者中的臨床效果及對(duì)營養(yǎng)狀態(tài)和應(yīng)激反應(yīng)的影響。方法? 選擇2017年4月至2018年1月湖州市中心醫(yī)院收治的晚期肺癌患者78例，隨機(jī)數(shù)字表法分為化療組和聯(lián)合組，各39例。化療組采用一線化療方案治療，聯(lián)合組在化療組基礎(chǔ)上聯(lián)合阿帕替尼治療，3個(gè)化療周期后評(píng)價(jià)的效果并對(duì)患者進(jìn)行3年隨訪，比較兩組的營養(yǎng)狀態(tài)、應(yīng)激反應(yīng)、毒副反應(yīng)發(fā)生率及生存率。結(jié)果? 兩組治療3個(gè)化療周期后的營養(yǎng)狀態(tài)均得到明顯改善;聯(lián)合組的TP、ALB、Hb、PA及TLC水平均高于化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療3個(gè)化療周期后的MDA、AOPP水平均低于用藥前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;SOD、GSH-Px水平高于用藥前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;聯(lián)合組干預(yù)3個(gè)化療周期后的MDA、AOPP低于化療組（P<0.05）;SOD、GSH-Px高于化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組用藥期間的白細(xì)胞減少、皮膚反應(yīng)、出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;聯(lián)合組療程后1、2、3年的生存率均高于化療組（P<0.05）。結(jié)論? 阿帕替尼聯(lián)合化療治療晚期肺癌能獲得良好效果，可提升患者的營養(yǎng)狀態(tài)，有助于降低患者的應(yīng)激反應(yīng)，且藥物安全性較高，可獲得較高的遠(yuǎn)期生存率，值得推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 阿帕替尼;化療;晚期肺癌;營養(yǎng)狀態(tài);應(yīng)激反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R734.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）15-0076-04

Study on the effects of apatinib combined with chemotherapy on nutritional status and stress response in patients with advanced lung cancer

YAO Guoli SUN Ning SU Yu SHI Xuefei

Department of Respiratory Medicine and Intensive Care Unit， Huzhou Central Hospital， Affiliated Central Hospital of Huzhou University， Huzhou? ?313000， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of apatinib combined with chemotherapy in patients with advanced lung cancer and the effects on nutritional status and stress response. Methods A total of 78 patients with advanced lung cancer from April 2017 to January 2018 admitted to Huzhou Central Hospital were selected as subjects and divided into two groups with 39 cases each by random number table method. The chemotherapy group was treated with first-line chemotherapy regimen， while the combined group was treated with apatinib on the basis of the treatment in the Chemolhercpy group. The efficacy and effects on patients were evaluated after 3 chemotherapy cycles， and the patients were followed up for 3 years. The nutritional status， stress response， incidence of toxic side effects and survival rate were compared between the two groups. Results The nutritional status of both groups improved significantly after 3 cycles of chemotherapy， and the levels of indicators for nutritional status such as total protein （TP）， albumin （ALB）， hemoglobin （Hb）， prealbumin （PA） and total lymphocyte count （TLC） in the combined group were higher than those in the chemotherapy group after 3 cycles of chemotherapy， with statistically significant differences （P<0.05）. The levels of malondialdehyde （MDA） and advanced oxidation protein product （AOPP） were lower， and superoxide dismutase （SOD） and glutathione peroxidase （GSH-Px） were higher in both groups after 3 cycles of chemotherapy than before drug administration， with statistically significant differences （P<0.05）. The levels of MDA and AOPP were lower， and SOD and GSH-Px were higher in the combined group than those in the chemotherapy group after 3 chemotherapy cycles of intervention， with statistically significant differences （P<0.05）. There were no statistically significant differences between the two groups in the incidences of leukopenia， skin reaction， and bleeding during drug administration （P>0.05）. The survival rates at 1， 2 and 3 years after 3 cycles of chemotherapy were higher in the combined group than those in the chemotherapy group （P<0.05）. Conclusion Apatinib combined with chemotherapy can produce sound efficacy in the treatment of advanced lung cancer， and can enhance the nutritional status and reduce stress response level of patients， with high drug safety and high long-term survival rate. Therefore， it is worthy of promotion and application.

[Key words] Apatinib; Chemotherapy; Advanced lung cancer; Nutritional status; Stress response

肺癌是臨床上發(fā)生率較高的惡性腫瘤，好發(fā)于吸煙者、慢性肺疾病及煤氣接觸人群中，常見病因包括[1]吸煙、職業(yè)暴露、環(huán)境污染及肺部慢性炎癥等。由于多數(shù)患者患病后癥狀不明顯，患者確診時(shí)已喪失手術(shù)時(shí)機(jī)，使得化療成為患者首選治療方法[2-3]。但隨著化療周期的延長及藥物劑量的增加，腫瘤細(xì)胞的耐藥性增強(qiáng)，導(dǎo)致患者的治療依從性及預(yù)后較差。阿帕替尼是一種腫瘤分子靶向藥物，能與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2（VEGFR-2）結(jié)合，抑制腫瘤血管生成，可阻斷血管生長因子通路，發(fā)揮抗腫瘤血管生成作用[4-5]。但該藥與化療聯(lián)用對(duì)患者的營養(yǎng)狀態(tài)、治療期間應(yīng)激反應(yīng)影響的相關(guān)研究較少[6]。因此，本研究選擇晚期肺癌患者為對(duì)象，探討阿帕替尼聯(lián)合化療在晚期肺癌患者中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

經(jīng)湖州市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取2017年4月至2018年1月晚期肺癌患者78例，使用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，每組各39例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]且腫瘤分期均為Ⅳ期;②無阿帕替尼、化療藥物禁忌證及藥物過敏史;③患者生存期>3個(gè)月，KPS評(píng)分>70分，具有完整化驗(yàn)單及隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神異常、伴有自身免疫系統(tǒng)疾病者;②凝血功能異常、轉(zhuǎn)移病灶或認(rèn)知功能障礙者。患者及家屬均簽署同意書，兩組的臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

化療組：采用一線化療方案（GP）治療。第1、8天每次取吉西他濱（哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113398，規(guī)格：1.0 g）1000 mg/m及混合氯化鈉溶液100 ml，治療過程中控制滴速，保證30 min內(nèi)給藥完畢;第1天每次取順鉑（錦州九泰藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H21020212，規(guī)格：20 mg）20 mg/m混合500 ml生理鹽水，靜滴，1次/d，21 d為1個(gè)化療周期，結(jié)合患者病情發(fā)展情況調(diào)整化療周期，連續(xù)完成3個(gè)化療周期。聯(lián)合組：在化療組的基礎(chǔ)上聯(lián)合阿帕替尼治療。每次取阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20140103，規(guī)格：0.25 g）500mg，口服，1次/d，結(jié)合患者藥物耐受及病情發(fā)展情況調(diào)整藥物劑量，通過電話、上門后門診方式完成3年隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①營養(yǎng)狀態(tài)。兩組用藥前、用藥3個(gè)化療周期后采用全自動(dòng)生化分析儀完成血清總蛋白（total serum protein，TP）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、前白蛋白（prealbumin，PA）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（total Lymphocyte count，TLC）、血清白蛋白（albumin，ALB）水平測(cè)定[8]。②應(yīng)激反應(yīng)。兩組用藥前、用藥3個(gè)化療周期后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定患者丙二醛（malondialdehyde，MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidose，GSH-Px）、隱性氧化蛋白產(chǎn)物（advanced oxidation prorein products，AOPP）、過氧化物酶（superoxide dismutase，SOD）水平，試劑盒購自于Abcam中國[9-10];③毒副反應(yīng)及生存率。記錄兩組用藥期間白細(xì)胞減少、皮膚反應(yīng)、出血發(fā)生率;兩組療程后均完成3年隨訪，記錄患者1、2、3年生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的營養(yǎng)水平比較

兩組用藥前營養(yǎng)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療3個(gè)化療周期后營養(yǎng)狀態(tài)均得到明顯改善;聯(lián)合組治療3個(gè)化療周期后營養(yǎng)狀態(tài)TP、ALB、Hb、PA及TLC水平均高于化療組（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組的應(yīng)激反應(yīng)比較

兩組用藥前應(yīng)激反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療3個(gè)化療周期后應(yīng)激反應(yīng)有所緩解;聯(lián)合組用藥3個(gè)化療周期后MDA、AOPP均低于化療組（P<0.05）;SOD、GSH-Px水平高于化療組（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組的毒副反應(yīng)及生存率比較

兩組的用藥期間白細(xì)胞減少、皮膚反應(yīng)、出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;聯(lián)合組療程后1、2、3年生存率均高于化療組（P<0.05）。見表4。

3 討論

肺癌屬于臨床上常見病、多發(fā)病，具有發(fā)病率與死亡率高等特點(diǎn)，影響人們的生活及健康[11-12]。近年來，我國肺癌患者數(shù)量呈逐年上升趨勢(shì)，且臨床上對(duì)其發(fā)病機(jī)制尚未闡明，普遍認(rèn)為其與大量吸煙、環(huán)境因素、遺傳因素等有關(guān)。由于肺癌患者發(fā)病早期癥狀不明顯，不利于患者的早期診斷，造成患者治療預(yù)后較差[13-14]。因此，積極探討新的治療方法，改善患者預(yù)后成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。

近年來，阿帕替尼聯(lián)合化療在晚期肺癌患者中得到應(yīng)用，且效果理想[15-16]。本研究中，聯(lián)合組用藥3個(gè)化療周期后的營養(yǎng)狀態(tài)TP、ALB、Hb、PA及TLC水平均高于化療組（P<0.05），從本研究結(jié)果看出，阿帕替尼聯(lián)合化療有助于改善晚期肺癌患者的營養(yǎng)狀態(tài)，出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因主要是阿帕替尼的使用能減少化療藥物的使用劑量，減輕患者治療過程中身體上產(chǎn)生的不適，有助于患者的胃腸功能恢復(fù)[17]?；煂儆谕砥诜伟┗颊呷碇委煼椒?，能有效殺死腫瘤細(xì)胞，縮小瘤體體積，可獲得良好的預(yù)后。但隨著肺癌患者化療周期及化療藥物劑量的增加，導(dǎo)致患者耐藥性增強(qiáng)，遠(yuǎn)期生存率較低[18]。阿帕替尼是一種新型的口服小分子抗血管生成制劑，能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，從而能減少腫瘤血管生成，降低腫瘤生長。現(xiàn)代藥理結(jié)果表明：阿帕替尼屬于減緩小分子血管內(nèi)皮生長因子酪氨酸激酶制劑，高度選擇性作用于VEGFR-2的結(jié)合位點(diǎn)，有助于抑制腫瘤新生血管的生成。國內(nèi)學(xué)者以晚期肺癌患者為對(duì)象，給予患者阿帕替尼藥物治療，結(jié)果表明患者的生存期得到明顯提高，可獲得良好的臨床療效[19]。本研究中，聯(lián)合組治療3個(gè)化療周期后的MDA、AOPP低于化療組（P<0.05），SOD、GSH-Px水平高于化療組（P<0.05），從本研究結(jié)果可看出，阿帕替尼聯(lián)合化療能降低晚期肺癌患者的應(yīng)激反應(yīng)，可能與阿帕替尼藥物作用溫和、對(duì)身體傷害較小有關(guān)。臨床上將阿帕替尼聯(lián)合化療用于晚期肺癌患者中能發(fā)揮不同治療方案優(yōu)勢(shì)，且未增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，能提高患者遠(yuǎn)期生存率[20]。本研究中，兩組用藥期間的白細(xì)胞減少、皮膚反應(yīng)、出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)意義（P>0.05）;聯(lián)合組治療后的1、2、3年生存率均高于化療組（P<0.05），說明阿帕替尼聯(lián)合化療能提高晚期肺癌遠(yuǎn)期生存率，藥物安全性較高。但由于晚期肺癌患者的并發(fā)癥較多，部分患者伴有不同程度疼痛及基礎(chǔ)疾病等，同時(shí)，阿帕替尼臨床使用時(shí)出血、皮膚反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率較高，治療過程中應(yīng)積極采取相應(yīng)的措施干預(yù)，提高患者的治療配合度。治療前應(yīng)完善有關(guān)檢查，評(píng)估患者身體狀態(tài)，權(quán)衡患者利弊，并及時(shí)調(diào)整方案，盡可能改善患者預(yù)后。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合化療治療晚期肺癌能獲得良好效果，可提升患者的營養(yǎng)狀態(tài)，有助于降低患者的應(yīng)激反應(yīng)，且藥物安全性較高，可獲得較高的遠(yuǎn)期生存率，值得推廣應(yīng)用。

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