劉明釗，姜海潮，朱淑琴

（1.黑龍江省牡丹江林業(yè)中心醫(yī)院眼一科；2.黑龍江省牡丹江林業(yè)中心醫(yī)院眼科中心，黑龍江 牡丹江 157011）

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO）是眼科比較常見(jiàn)的一種以視力明顯減退、視物模糊、視野缺損等為臨床表現(xiàn)的疾病，易引發(fā)黃斑水腫、新生血管性青光眼等并發(fā)癥，其中黃斑水腫是最常見(jiàn)的一種，其易導(dǎo)致患者視力嚴(yán)重下降，甚至完全喪失。格柵樣光凝雖然能使BRVO患者黃斑水腫消退，有效阻止病情進(jìn)一步惡化，但對(duì)于嚴(yán)重的彌漫性水腫或伴有視網(wǎng)膜前膜的水腫卻療效甚微，且可能會(huì)引起脈絡(luò)膜循環(huán)障礙、視野缺損、黃斑光敏感度下降等情況[1]。雷珠單抗通過(guò)阻礙血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，減少視網(wǎng)膜內(nèi)液外滲，從而有效抑制黃斑區(qū)新生血管的形成，最大程度地降低視網(wǎng)膜厚度，提高視力，屬于一種抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）藥物[2]。本研究旨在探討雷珠單抗聯(lián)合格柵樣光凝對(duì)BRVO引起的黃斑水腫患者最佳矯正視力（BCVA）、黃斑中心厚度（CMT）、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度（CRT）的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機(jī)數(shù)字表法將2018年1月至2021年1月期間于黑龍江省牡丹江林業(yè)中心醫(yī)院收治的44例BRVO引起的黃斑水腫患者分為對(duì)照組（22例）和觀察組（22例）。對(duì)照組中男、女患者各11例；年齡29～74歲，平均（56.64±5.27）歲；眼壓（IOP）13～18 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平均（15.31±0.25） mmHg。觀察組中男、女患者分別為12、10例；年齡28～76歲，平均（57.71±5.11）歲；IOP 13～17 mmHg，平均（15.34±0.22） mmHg。兩組患者一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《眼科疾病臨床診療技術(shù)》[3]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；均為單眼發(fā)病者；眼球屈光介質(zhì)透明，可接受格柵樣光凝、雷珠單抗治療者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在其他眼部疾病、眼部外傷、眼部手術(shù)史者；合并其他影響視力的眼部疾病者；合并心腦血管疾病或其他血液系統(tǒng)疾病者等。患者已簽署知情同意書(shū)，且院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)本研究。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者采用單純黃斑區(qū)格柵樣光凝治療，步驟如下：使用半導(dǎo)體激光治療儀（鄭州中星醫(yī)療設(shè)備有限公司，型號(hào)：ZX-901）進(jìn)行治療，起始點(diǎn)確定為距中心凹500 μm處，直徑為100 μm，曝光時(shí)間為0.1～0.3 s，光斑間隔為100 μm，光斑的等級(jí)控制為1～2級(jí)，進(jìn)行2～3排環(huán)形光凝，隨后對(duì)后極部進(jìn)行光凝，直徑為200 μm，光凝范圍為受到靜脈阻塞的黃斑區(qū)。在進(jìn)行光凝治療后需注意眼部衛(wèi)生，禁止使用眼藥水，防止發(fā)生感染。觀察組患者采用玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合格柵樣光凝治療，治療前3 d使用鹽酸左氧氟沙星滴眼液（長(zhǎng)春迪瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103347，規(guī)格：0.3%）治療，1～2滴/次，6次/d。治療前將淚道沖洗干凈后，使用復(fù)方托吡卡胺滴眼液（沈陽(yáng)興齊眼藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055546，規(guī)格：5 mL∶托吡卡胺25 mg，鹽酸去氧腎上腺素25 mg）對(duì)患者進(jìn)行散瞳，1滴/次，每5 min進(jìn)行滴藥1次，連續(xù)5次；使用1～2滴鹽酸丙美卡因滴眼液（南京瑞年百思特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103352，規(guī)格：0.5%）對(duì)患者進(jìn)行麻醉。治療開(kāi)始后首先在顳下角膜緣后3.5 mm處穿刺，穿刺成功后注射0.05 mL雷珠單抗注射液（Vetter Pharma-Fertigung GmbH&Co.KG，注冊(cè)證號(hào)S20181010，規(guī)格：10 mg/mL，每瓶裝量0.165 mL），治療結(jié)束后在術(shù)眼結(jié)膜囊內(nèi)涂氧氟沙星眼膏，包扎。在雷珠單抗注射后2周進(jìn)行黃斑區(qū)格柵樣光凝治療，具體方法同對(duì)照組。兩組患者均于術(shù)后定期隨訪6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療后臨床效果，顯效：患者黃斑區(qū)滲漏消失，水腫完全吸收或大部分消退，視力提高0.3以上（提高2行以上)；有效：患者黃斑區(qū)滲漏減少，水腫部分消退，視力提高0.1以上（提高2行)；無(wú)效：患者黃斑區(qū)滲漏未見(jiàn)減少，水腫未見(jiàn)減輕，視力提高0.1或不變（提高在1行或未見(jiàn)提高)，甚至降低[3]。治療總有效率=顯效率+有效率。②治療前及治療后1、3、6個(gè)月的BCVA、CMT、CRT水平。其中BCVA水平：使用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢查，并轉(zhuǎn)換為最小分辨角對(duì)數(shù)視力（LogMAR）；CMT水平：使用光學(xué)相干斷層掃描儀（OCT）測(cè)量視網(wǎng)膜內(nèi)界膜至視網(wǎng)膜色素上皮脈絡(luò)膜血管層之間的距離；CRT水平：使用OCT測(cè)量視網(wǎng)膜最低點(diǎn)內(nèi)表面與色素上皮光帶間的距離。均連續(xù)測(cè)定3次，取平均值。③治療前及治療后1、3、6個(gè)月的血清VEGF、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平。采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，離心（轉(zhuǎn)速：3 500 r/min，時(shí)間：10 min）取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)血清VEGF、IL-6水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料、計(jì)量資料分別以[ 例(%)]、(±s)表示，兩組間比較分別采用χ2、t檢驗(yàn)，多組間計(jì)量資料比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 觀察組患者治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療效果比較[ 例(%)]

2.2 LogMAR值、CMT、CRT水平 與治療前比，治療后1、3、6個(gè)月兩組患者LogMAR值及CMT、CRT水平均呈降低趨勢(shì)，且各時(shí)間點(diǎn)觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者LogMAR值、CMT、CRT水平比較( ?±s)

表2 兩組患者LogMAR值、CMT、CRT水平比較( ?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05；與治療后1個(gè)月比，#P＜0.05；與治療后3個(gè)月比，△P＜0.05。CMT：黃斑中心厚度；CRT：黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度；LogMAR：最小分辨角對(duì)數(shù)視力。

組別 例數(shù)LogMAR值CMT(μm)治療前 治療后1個(gè)月 治療后3個(gè)月 治療后6個(gè)月 治療前 治療后1個(gè)月 治療后3個(gè)月 治療后6個(gè)月對(duì)照組 22 0.89±0.12 0.67±0.13* 0.49±0.14*# 0.39±0.15*#△ 564.09±57.05 400.24±66.34*330.27±49.37*#300.27±33.34*#△觀察組 22 0.88±0.12 0.58±0.12* 0.34±0.13*# 0.25±0.11*#△ 563.54±56.34 319.57±54.38*267.25±35.91*#210.94±25.37*#△t值 0.276 2.386 3.683 3.530 0.032 4.411 4.842 10.001 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05組別 例數(shù)CRT(μm)治療前 治療后1個(gè)月 治療后3個(gè)月 治療后6個(gè)月對(duì)照組 22 429.47±38.22 366.58±32.66* 336.87±31.98*# 283.12±24.12*#△觀察組 22 428.12±37.59 337.14±32.45* 301.02±30.14*# 246.45±23.05*#△t值 0.118 3.000 3.826 5.155 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 血清VEGF、IL-6水平 與治療前比，治療后1、3、6個(gè)月兩組患者血清VEGF、IL-6水平均呈降低趨勢(shì)，且各時(shí)間點(diǎn)觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表 3。

表3 兩組患者血清VEGF、IL-6水平比較( ?±s?, pg/mL)

表3 兩組患者血清VEGF、IL-6水平比較( ?±s?, pg/mL)

注：與治療前比，*P＜0.05；與治療后1個(gè)月比，#P＜0.05；與治療后3個(gè)月比，△P＜0.05。VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；IL-6：白細(xì)胞介素-6。

組別 例數(shù)VEGF IL-6治療前 治療后1個(gè)月 治療后3個(gè)月 治療后6個(gè)月 治療前 治療后1個(gè)月 治療后3個(gè)月 治療后6個(gè)月對(duì)照組 22 236.74±15.96 228.45±9.06*217.54±10.47*#203.78±9.06*#△ 34.61±2.23 30.06±2.48* 27.64±1.96*# 22.06±1.24*#△觀察組 22 238.59±16.78 181.12±14.05 149.74±10.12*# 96.24±8.41*#△ 34.45±2.14 26.27±2.51* 19.12±1.28*# 16.14±1.39*#△t值 0.375 13.279 21.839 40.804 0.243 5.038 17.031 14.907 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

3 討論

當(dāng)BRVO患者血管阻塞時(shí)，靠近中心凹附近區(qū)域的小血管血液回流出現(xiàn)障礙，血-?視網(wǎng)膜屏障遭受損傷，從而導(dǎo)致該區(qū)域的微血管通透性發(fā)生變化，滲出液增多，引起黃斑水腫，而黃斑水腫是BRVO患者視力下降的主要原因。格柵樣光凝主要通過(guò)熱效應(yīng)對(duì)病變組織進(jìn)行破壞性治療，從而降低病變區(qū)域視網(wǎng)膜耗氧量，改善視網(wǎng)膜缺血狀態(tài)，快速減輕周?chē)M織的水腫；同時(shí)，其可以通過(guò)減少血液回流，緩解水腫，但可能產(chǎn)生視物時(shí)出現(xiàn)中心旁暗點(diǎn)、視網(wǎng)膜瘢痕造成視網(wǎng)膜下纖維化病變等并發(fā)癥[4-5]。

雷珠單抗是一種重組的人源化抗VEGF單克隆抗體片段，依靠其小分子量的特點(diǎn)，可輕易通過(guò)視網(wǎng)膜屏障到達(dá)病變區(qū)域，迅速地與多個(gè)具有生物學(xué)活性的VEGF-A異構(gòu)體結(jié)合并使之失去活性，抑制黃斑水腫患者血管滲漏，從而緩解水腫情況，提高視力；同時(shí)雷珠單抗還能對(duì)VEGF受體進(jìn)行長(zhǎng)期封閉，進(jìn)而降低黃斑水腫程度[6-7]。本研究中，觀察組患者治療總有效率高于對(duì)照組；治療后1、3、6個(gè)月觀察組患者LogMAR值、CMT、CRT水平均低于對(duì)照組，提示雷珠單抗聯(lián)合格柵樣光凝治療BRVO引起的黃斑水腫患者，可有效改善其視力，降低CMT、CRT水平，促進(jìn)患者病情恢復(fù)。

VEGF能夠與內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體特異性結(jié)合，引起血管通透性增加，促使視網(wǎng)膜新生血管生長(zhǎng)；IL-6屬于多功能炎性因子，其誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)能夠刺激內(nèi)皮細(xì)胞增生，同時(shí)既能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞血管生成，還會(huì)直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血-?眼屏障和血視網(wǎng)膜屏障破壞。相關(guān)研究表明，由遷移的白細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的炎性因子水平與BRVO患者黃斑水腫的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[8]。本研究中，治療后1、3、6個(gè)月觀察組患者血清VEGF、IL-6水平均低于對(duì)照組，提示雷珠單抗聯(lián)合格柵樣光凝治療BRVO引起的黃斑水腫患者，可有效降低VEGF、IL-6水平，緩解臨床癥狀。分析其原因可能為，雷珠單抗通過(guò)促進(jìn)新生血管消退和增生膜收縮，減少血管滲出和滲血，抑制炎癥反應(yīng)，且玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗的半衰期長(zhǎng)，能有效抑制VEGF表達(dá)，減少新生血管形成，從而能更好地減輕黃斑水腫，促進(jìn)視網(wǎng)膜功能的恢復(fù)，提高患者視力[9-10]。

綜上，雷珠單抗聯(lián)合格柵樣光凝治療BRVO引起的黃斑水腫患者，可有效降低VEGF、IL-6水平，改善視力，降低CMT、CRT，緩解臨床癥狀，促進(jìn)患者病情恢復(fù)，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。