喬會(huì)敏 陳林玉 杜媛媛 楊燚 張祥建 董梅 吳冰潔

腦梗死是最常見(jiàn)的卒中類(lèi)型[1]，具有發(fā)病率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高、病死率高等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的日常生活質(zhì)量[2,3]。超急性期靜脈溶栓和血管內(nèi)介入治療已在臨床實(shí)踐中得到肯定。然而，由于短時(shí)間窗和不良反應(yīng)導(dǎo)致的血運(yùn)重建率低，常引起腦缺血損傷[4]，已有研究表明，丁苯酞可促進(jìn)側(cè)支循環(huán)，對(duì)腦梗死有治療作用[5,6]，然而丁苯酞對(duì)于腦梗死患者應(yīng)用多長(zhǎng)時(shí)間對(duì)患者獲益最大，急性腦梗死后丁苯酞序貫治療是否優(yōu)于單純丁苯酞注射液治療，且丁苯酞是否可通過(guò)抗氧化應(yīng)激起到腦保護(hù)作用，目前研究筆者所見(jiàn)較少。本研究觀(guān)察丁苯酞注射液加丁苯酞軟膠囊序貫治療90 d、丁苯酞注射液及常規(guī)藥物治療腦梗死的臨床療效及氧化應(yīng)激指標(biāo)的變化，探討急性腦梗死的最佳治療方案及丁苯酞治療的可能腦保護(hù)作用機(jī)制。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年10月至2019年10月于我院住院治療的急性腦梗死患者168例，經(jīng)知情同意和醫(yī)院倫理委員會(huì)同意分為丁苯酞序貫治療組56例，其中男37例，女19例；年齡33～80歲，平均年齡(45.3±7.9)歲；平均體重指數(shù)(BMI)(24.3±2.5)kg/m2。丁苯酞治療組56例，其中男39例，女17例；年齡35～79歲，平均年齡(44.6±8.1)歲；平均BMI(23.9±2.3)kg/m2。常規(guī)治療組56例，其中男38例，女18例；年齡30～80歲，平均年齡(45.1±7.3)歲；平均BMI(24.5±2.1)kg/m2。3組患者性別比、年齡、BMI等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診療指南 2018》制訂的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②年齡18～80歲；③起病<48 h，未使用溶栓和抗凝藥物；④首次發(fā)病(或既往有腦梗死病史但改良 Rankin 量表評(píng)分均已恢復(fù)到 0 分)，有明確神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，并經(jīng)頭顱 CT 或磁共振成像檢查證實(shí)；⑤患者沒(méi)有意識(shí)障礙，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分 ≤15分；生命體征平穩(wěn)；⑥本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，患者及家屬同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全及其他嚴(yán)重疾病者；②嚴(yán)重出血傾向疾病者；③惡性腫瘤者；④病竇綜合征者；⑤妊娠期、哺乳期女性；⑥對(duì)芹菜過(guò)敏者。

1.3 治療方法 根據(jù)《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南 2018》[7]，患者急性期均給予穩(wěn)定斑塊、控制血糖、控制血壓、抗血小板或抗凝等常規(guī)治療，并根據(jù)病情給予對(duì)應(yīng)的康復(fù)治療，出院后正規(guī)二級(jí)預(yù)防。丁苯酞序貫治療組在發(fā)病后48 h內(nèi)給予靜脈滴注丁苯酞注射液(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司)，25 mg/次，2次/d，療程14 d。此后口服丁苯酞軟膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司)，0.2 g/次，3次/d，連續(xù)應(yīng)用至90 d。丁苯酞治療組在發(fā)病后48 h內(nèi)靜脈給予丁苯酞注射液(同丁苯酞序貫治療組)療程14 d，常規(guī)治療組給予常規(guī)治療90 d。

1.4 臨床癥狀評(píng)估 于首診時(shí)、治療開(kāi)始后14 d、90 d 時(shí)NIHSS評(píng)分評(píng)估神經(jīng)功能障礙程度，日常生活能力(activities of daily living,ADL)評(píng)分評(píng)定日常生活能力，改良 Rankin 量表(modified Rankin scale，mRS)評(píng)分評(píng)估神經(jīng)功能障礙康復(fù)程度。療效評(píng)定：(1)顯著有效:治療后所有癥狀顯著改善,NHISS 評(píng)分減少>60.0%;(2)有效:癥狀有所改善,NHISS 評(píng)分減少30.0%～59.9%;(3)無(wú)效:臨床癥狀無(wú)明顯改善或加重,NHISS 評(píng)分減少≤ 29.9% 或增加≤20.0%?？傆行?顯著有效+有效。

1.5 觀(guān)察指標(biāo) 氧化應(yīng)激指標(biāo)分別用比色法檢測(cè)的血漿SOD、MDA,于治療前和治療結(jié)束后14 d、90 d檢測(cè)。SOD、MDA測(cè)定試劑盒(由中國(guó)南京建成公司提供)。

1.6 安全性評(píng)估 記錄2組患者呼吸、心率、血壓等生命體征，監(jiān)測(cè)肝腎功能、電解質(zhì)、血常規(guī)，隨訪(fǎng)是否有全身各個(gè)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 3組患者療效比較 丁苯酞序貫治療組總有效率為98.21%，丁苯酞注射液治療組總有效率為92.86%，常規(guī)治療組總有效率為89.29%；丁苯酞序貫治療組明顯高于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組患者療效比較 n=56，例(%)

2.2 3組患者NIHSS、ADL、mRS評(píng)分比較 3組患者首診時(shí) NIHSS 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后丁苯酞序貫治療組 NIHSS 評(píng)分均較常規(guī)治療組明顯降低(P<0.01)；丁苯酞序貫治療組治療90 d NIHSS 評(píng)分較丁苯酞注射液組明顯降低(P<0.05)；丁苯酞注射液組治療后NIHSS 評(píng)分均較常規(guī)治療組明顯降低(P<0.05或<0.01)；ADL評(píng)分同NIHSS評(píng)分。丁苯酞序貫治療組治療90 d mRS評(píng)分較常規(guī)治療組明顯降低(P<0.01)；丁苯酞注射液組治療90 d mRS評(píng)分較常規(guī)治療組明顯降低(P<0.05)。丁苯酞序貫治療組治療90 d mRS評(píng)分較丁苯酞注射液組明顯降低(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組患者NIHSS、ADL及mRS評(píng)分比較 n=56,分,

2.3 3組患者SOD、MDA水平比較 治療前3組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后丁苯酞序貫治療組SOD水平明顯高于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或<0.01)。治療90 d明顯高于丁苯酞注射液組(P<0.05)；治療后丁苯酞序貫治療組MDA水平明顯低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或<0.01)，90 d時(shí)明顯低于丁苯酞注射液組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 3組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.4 3組患者安全性性及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 丁苯酞序貫治療組消化道不良反應(yīng)2例，轉(zhuǎn)氨酶升高5例，皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率14.29%(8/56)，丁苯酞注射液組消化道不良反應(yīng)2例，轉(zhuǎn)氨酶升高 4 例，皮疹 1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為 12.50%(7/56)；常規(guī)治療組消化道不良反應(yīng)2例，轉(zhuǎn)氨酶升高3例，皮疹2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為 12.50%(7/56)；3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.732，P>0.05)。發(fā)生不良反應(yīng)事件的患者均未停藥，給予對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。

3 討論

丁苯酞于2002年被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)為治療腦梗死的新藥。研究表明，丁苯酞通過(guò)多種作用影響不同的病理生理過(guò)程，對(duì)腦梗死有有益作用[8,9]。包括抑制血小板聚集、減少血栓形成、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)能量代謝、減少腦梗死體積。為提高其療效，常與其他抗血小板藥物聯(lián)合使用[10-13]。本研究中，丁苯酞序貫治療組98.21%，丁苯酞注射液治療組92.86%，常規(guī)治療組89.29%，90 d時(shí)丁苯酞序貫治療組NHISS評(píng)分和mRS評(píng)分顯著低于丁苯酞注射液組及常規(guī)治療組，ADL評(píng)分顯著高于丁苯酞注射液組和常規(guī)治療組，說(shuō)明丁苯酞序貫治療90 d，療效更優(yōu)。

腦梗死中，氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、凋亡是主要的病理反應(yīng)[14-16]，盡管在對(duì)腦缺血病理生理學(xué)的理解上有相當(dāng)大的進(jìn)展，急性腦卒中的治療選擇仍然有限[17,18]，關(guān)鍵的抗氧化酶，包括超氧化物歧化酶(SOD)和過(guò)氧化氫酶(CAT)，為機(jī)體提供了一個(gè)防御系統(tǒng)，以應(yīng)對(duì)急性缺血的氧化應(yīng)激。SOD和CAT是細(xì)胞對(duì)抗活性氧自由基的主要屏障。細(xì)胞質(zhì)SOD中含有銅和鋅(又稱(chēng)SOD1)，被認(rèn)為對(duì)大鼠大腦缺血再灌注損傷有保護(hù)作用[19,20]，SOD是一種內(nèi)源性抗氧化酶，在機(jī)體氧化抗氧化平衡中起著至關(guān)重要的作用。作為一種重要的自由基清除劑，專(zhuān)門(mén)將超氧自由基解毒給過(guò)氧化氫，然后被CAT分解為氧氣和水。保護(hù)生物免受自由基的攻擊。這些抗氧化酶在氧化損傷期間被提高，從而平衡氧化應(yīng)激的損傷[21,22]，缺血后，有功能障礙的線(xiàn)粒體產(chǎn)生更多的活性氧簇(ROS),ROS介導(dǎo)的線(xiàn)粒體氧化損傷形成回路，又促進(jìn)ROS的產(chǎn)生，并形成活性氧，形成惡性循環(huán)，造成氧化損傷[23]。SOD和CAT具有清除活性氧的能力，對(duì)腦缺血損傷具有保護(hù)作用。多項(xiàng)研究表明，SOD過(guò)表達(dá)對(duì)缺血性腦損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用[24]，從而保護(hù)人體免受過(guò)氧化作用和組織損傷。本研究中，丁苯酞序貫治療90 d能明顯升高SOD的水平，說(shuō)明丁苯酞序貫治療可能通過(guò)上調(diào)內(nèi)源性抗氧化酶來(lái)減輕缺血性腦卒中的氧化應(yīng)激。

腦梗死后，大腦啟動(dòng)自我修復(fù)機(jī)制并經(jīng)歷缺血后的神經(jīng)恢復(fù)過(guò)程。血管生成和神經(jīng)可塑性是缺血后神經(jīng)恢復(fù)的主要因素。新生腦微血管來(lái)源于新生血管的生成，臨床上被認(rèn)為是恢復(fù)缺血區(qū)腦血供的Ⅲ級(jí)側(cè)支循環(huán)[9]，丁苯酞已被證實(shí)可促進(jìn)側(cè)支循環(huán)，此外，還對(duì)NBP進(jìn)行了一系列的相關(guān)研究。在大鼠急性心肌梗死中，丁苯酞通過(guò)降低丙二醛(MDA)水平，升高SOD，起到抗氧化作用[25]。Zhao等[26]研究發(fā)現(xiàn)丁苯酞還可以通過(guò)減低MDA的表達(dá)從而改善腦缺血。MDA是多不飽和脂肪酸氧化的副產(chǎn)物，是氧化應(yīng)激標(biāo)志物之一。其表達(dá)水平反映了脂質(zhì)過(guò)氧化的速率和程度，也代表了清除自由基的能力[27]。本研究中，丁苯酞序貫治療90 d，SOD水平顯著高于丁苯酞注射液組及常規(guī)治療組，MDA水平顯著低于丁苯酞注射液組及常規(guī)治療組，說(shuō)明丁苯酞序貫治療通過(guò)清除氧自由基降低氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)腦梗死患者具有更好的腦保護(hù)作用。

綜上所述，應(yīng)用丁苯酞加常規(guī)治療腦梗死患者可能療效更佳。丁苯酞序貫治療改善腦梗死患者神經(jīng)功能，提高患者生活質(zhì)量，改善患者預(yù)后。丁苯酞序貫治療可通過(guò)提高SOD水平，降低MDA水平，顯著降低腦梗死相關(guān)的氧化應(yīng)激反應(yīng)。丁苯酞序貫治療90 d是最有前途的治療腦梗死的方法。