張玲姬 吳培穎 趙薇

急性心肌梗死屬于急性冠脈綜合征的嚴(yán)重類型，是在冠狀動脈或其分支發(fā)生病變導(dǎo)致管腔嚴(yán)重狹窄的基礎(chǔ)上，冠狀動脈粥樣斑塊破裂，血小板在破裂的斑塊表面聚集形成血栓，突然阻塞冠狀動脈管腔，導(dǎo)致心肌組織持續(xù)缺血缺氧造成局部心肌細(xì)胞變性、凋亡、壞死。臨床表現(xiàn)為胸痛、心電圖進(jìn)行性改變等，甚至可誘發(fā)心律失常、心力衰竭等。急性心肌梗死發(fā)病急、病情危重且進(jìn)展快，若得不到及時有效治療，可導(dǎo)致患者死亡。臨床實踐中，所有無禁忌證的急性心肌梗死患者不管其血漿總膽固醇是否正常，都要盡早使用高強度的他汀類藥物治療，除了能強效降脂穩(wěn)定斑塊外，還能改善血管內(nèi)皮功能，抑制炎性反應(yīng),降低心血管事件的發(fā)生及患者的死亡率[1]。阿托伐他汀為目前指南推薦應(yīng)用于急性心肌梗死的降脂藥，但其對血糖代謝調(diào)節(jié)的作用仍存很大爭議。匹伐他汀是第3代他汀類藥物，于2003年7月首次在日本獲得上市，2009年在中國上市，具有半衰期長、生物利用度高、安全性、耐受性良好等特點，是目前臨床中降血脂效果較好的他汀類藥物之一，被譽為“超級他汀”[2]。本研究以急性心肌梗死患者為研究對象，分別采用匹伐他汀與阿托伐他汀治療，觀察臨床療效及隨訪6個月對糖代謝的影響，以期為患者選擇合適的降脂藥物提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2019年12月入住廊坊市人民醫(yī)院的急性心肌梗死患者200例，隨機分為2組。觀察組100例，男63例，女37例；年齡51～70歲，平均年齡(61.31±5.82)歲；冠心病病程1～13年，平均(5.44±4.16)年；心肌梗死病程1～11 h，平均病程(7.06±3.18)h；STEM 63例，NSTEMI 37例；梗死部位：前間壁28例，前壁44例，下壁28例；病變血管：左前降支50例，右冠狀動脈29例，左回旋支21例；合并疾?。焊哐獕?2例，糖尿病13例。對照組100例，男65例，女35例；年齡49～73歲，平均年齡(60.02±6.18)歲；冠心病病程1～12年，平均(5.61±3.45)年；心肌梗死病程1～12 h，平均病程(7.43±3.66)h；STEMI 67例，NSTEMI 33例；梗死部位：前間壁30例，前壁41例，下壁29例；病變血管：左前降支51例，右冠狀動脈30例，左回旋支19例；合并疾?。焊哐獕?9例，糖尿病15例。2組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院道德倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合急性心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[包括ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)]：若缺血性胸痛持續(xù)時間>30 min，心肌酶水平升高(其峰值超過正常上限2倍)、血清肌鈣。(2)既往無糖尿病或確診糖尿病且規(guī)律降糖治療，糖化血紅蛋白(HbA1c)控制<7%。(3)既往無他汀類藥物服用史。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)他汀類藥物過敏者；(2)長期規(guī)律服用他汀類藥物者；(3)嚴(yán)重肝腎功能不全者；(4)感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤、周圍血管疾??；(5)近期接受過手術(shù)治療、冠狀動脈介入治療、抗凝治療的患者；(6)高齡(>80歲)；(7)患有甲狀腺疾病、腎上腺疾病等影響血糖的內(nèi)分泌疾病者；(8)近期接受過手術(shù)治療、冠狀動脈介入治療、抗凝治療的患者。

1.4 治療方法

1.4.1 基礎(chǔ)治療：2組入院接受常規(guī)心電圖、體格、心臟彩超等，均常規(guī)應(yīng)用抗血小板、抗凝、擴冠、降低心率、改善心室重構(gòu)等常規(guī)治療。藥物包括阿司匹林、氯吡格雷、肝素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及β受體阻滯劑硝酸酯類等。嚴(yán)格飲食控制血糖、有糖尿病且血糖控制可者按平時口服降糖藥物或皮下注射胰島素。

1.4.2 觀察組：入院后予匹伐他汀4 mg(華潤雙鶴股份有限公司)，每晚1次，口服。持續(xù)治療3個月。

1.4.3 對照組：入院后予阿托伐他汀20 mg(輝瑞制藥股份有限公司)每晚1次，口服。持續(xù)治療3個月。

1.5 觀察指標(biāo) (1)臨床療效：顯效：臨床癥狀心絞痛等基本消失，實驗室檢查各指標(biāo)正常，心電圖顯示ST段恢復(fù)至基準(zhǔn)線，心功能提升2級或以上；有效：臨床癥狀有明顯改善，實驗室檢查各指標(biāo)趨向正常，心電圖ST段未恢復(fù)至基準(zhǔn)線但有好轉(zhuǎn)，心功能提升1級；無效：各臨床癥狀、實驗室檢查及心電圖均無明顯改善，心功能無提升或惡化[3]。(2)心功能指標(biāo)：2組治療前后采用多普勒超聲心電圖儀檢測，包括左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)。(3)心室重構(gòu)指標(biāo)。包括左心室心肌重量指數(shù)(LVMI)、舒張末期室間隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(LVPWT)。(4)血糖指標(biāo)：2組入選患者入院第2天查空腹血糖(FPG)和HbA1c。治療1周后查FPG；1、3、6個月分別復(fù)查FPG、HbA1c。比較2組FPG、HbA1c變化情況。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組總有效率為86%，高于對照組81%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 n=100,例(%)

2.2 2組心功能比較 治療后2組LVESD、LVEDD均較本組治療前明顯縮小，LVEF明顯增加(P<0.05)，心功能明顯改善，且2組組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組心功能比較

2.3 2組心室重構(gòu)指標(biāo)比較 治療后2組LVMI、LVPWT、IVST均較本組治療前明顯降低(P<0.05)，且組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組心室重構(gòu)指標(biāo)比較

2.4 2組血脂指標(biāo)比較 治療前，2組血脂各指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組TC、TG、LDL-C水平均較本組治療前明顯降低(P<0.05)，HDL-C水平升高(P<0.05)，且2組TC、LDL-C、HDL-C水平組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，觀察組改善更明顯(P<0.05)。見表4。

表4 2組血脂指標(biāo)比較

2.5 2組血糖指標(biāo)比較 治療后1周，觀察組FPG較入院時無明顯變化，而對照組較入院時明顯升高，且高于觀察組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后1、3、6個月，觀察組FPG及HbA1c無明顯的變化，而對照組均高于本組入院時，且高于觀察組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組血糖指標(biāo)比較

3 討論

他汀類藥物是目前最有效的調(diào)脂藥物，其能夠通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶來阻斷羥甲戊酸的代謝途徑，減少細(xì)胞內(nèi)TC的合成，抑制冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成，已成為心血管疾病初級預(yù)防和二級預(yù)防的基石。近年來研究還發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物還具有抗炎、改善血管內(nèi)皮功能、抑制平滑肌細(xì)胞的增殖與遷移、抗血小板凝聚、減少血栓形成、抑制心肌梗死后的心室重構(gòu)、改善左心室功能等作用[4]。目前，臨床上主要應(yīng)用阿托伐他汀治療心肌梗死，其能夠作用于細(xì)胞核和細(xì)胞膜上,對微循環(huán)具有顯著改善效果；能通過抑制血漿中HMG-CoA還原酶的活性來抑制TC在肝臟內(nèi)的合成，最終降低血清中膽固醇濃度。此外，阿托伐他汀還可增加肝細(xì)胞LDL細(xì)胞表層的受體數(shù)量，進(jìn)而增加機體對LDL的攝取和分解，減少其對血管內(nèi)皮的黏附和損傷，同時能抑制炎性遞質(zhì)分泌，從而改善血管內(nèi)皮功能。另有大量研究證實，阿托伐他汀還可通過抑制血管加壓素(AVP)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1等多種生物學(xué)效應(yīng)延緩或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，從而改善心肌梗死患者的預(yù)后[5]。

匹伐他汀是日本研發(fā)的新一代全人工合成的HMG-CoA還原酶抑制劑，于2009年在中國上市，因為其獨特的環(huán)丙基結(jié)構(gòu)，該藥對酶的作用更強，為阿托伐他汀的5.7倍。而且呈肝細(xì)胞選擇性,極少受代謝的影響，吸收良好，匹伐他汀在口服1～2 h就能達(dá)到血漿峰值濃度，口服生物利用度為51%～60%[6]。其除了有直接調(diào)節(jié)血脂作用效果外，還具有抗動脈粥樣硬化LDL-C水平，促進(jìn)內(nèi)皮血管生成，改善內(nèi)皮功能，穩(wěn)定斑塊、調(diào)節(jié)免疫和抗炎、抗氧化應(yīng)激等作用。目前研究證實，匹伐他汀能明顯降低LDL-C水平，其作用優(yōu)于的阿托伐他汀[7]。本研究結(jié)果顯示，兩種藥物治療后臨床療效相當(dāng)，且均能改善患者心功能及心室重構(gòu)，改善血脂水平。但匹伐他汀在改善TC、LDL-C、HDL-C水平方面較阿托伐他汀效果更佳(P<0.05)。

然而，他汀類藥物是否增加糖代謝異常和糖尿病發(fā)生風(fēng)險仍然存在爭議，尤其是新發(fā)糖尿病的發(fā)生風(fēng)險[8,9]。阿托伐他汀上市后不久，先后報道了多例因服用子阿托伐他汀而造成糖尿病惡化的病例。陳來特等[10]通過實驗證實，急性心肌梗死能引起兔模型應(yīng)激性血糖升高，但20、40、60 mg·kg-1·d-1阿托伐他汀對應(yīng)激性高血糖有抑制作用,80 mg·kg-1·d-1阿托伐他汀加重應(yīng)激性高血糖。2015年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)布了有關(guān)他汀類藥物安全性的變化，并增加了對HbA1c和FPG水平的警告[10]。魏曉芬等[11]臨床觀察顯示，阿托伐他汀鈣片對冠心病患者FPG,餐后2 h血糖,HbA1c水平有升高的風(fēng)險,但無劑量依賴性。陳培錦等[12]研究發(fā)現(xiàn)，對急性冠狀動脈綜合征患者進(jìn)行強化阿托伐他汀治療有更理想的降低血脂效果,但同時也可能使血糖水平升高,增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險。畢君霞等[13]使用阿托伐他汀鈣組患者FPG以及HbA1c上升趨勢較為明顯。以上研究大多顯示，阿托伐他丁對血糖有負(fù)面影響，但匹伐他汀與新發(fā)糖尿病發(fā)生風(fēng)險的結(jié)論不一。Carmena等[14]發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可以使新發(fā)糖尿病的風(fēng)險增加10%～12%。不同他汀類藥物對血糖增加的幅度不同，匹伐他汀相對較小，或不影響血糖，甚至對血糖有良性影響。現(xiàn)有文獻(xiàn)證據(jù)表明，匹伐他汀較阿托伐他汀能更有效地降低患者FPG、HbA1c水平，升高患者HDL-C水平，但降低患者TC 的效果不如阿托伐他汀[15]。吳青青等[16]Mate分析結(jié)果表明，匹伐他汀治療高脂血癥伴糖尿病的效果明顯優(yōu)于阿托伐他汀，且對糖尿病患者血糖的影響更小。李鳴[17]研究顯示，與阿托伐他汀治療比較，匹伐他汀治療糖尿病高膽固醇血癥可明顯降低血糖及HDL-C水平,且無不良反應(yīng)。嚴(yán)兆丹等[18]研究顯示，匹伐他汀能夠增加糖尿病高膽固醇血癥患者的HDL-C水平,且對患者FPG和HbA1c的降低作用優(yōu)于阿托伐他汀。Nakagomi等[19]分別采用阿托伐他汀5 mg/d 和匹伐他汀1 mg/d治療高膽固醇血癥患者，12個月后結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與基線時比較，阿托伐他汀治療組胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)顯著上升25.6%，而匹伐他汀治療組HOMA-IR顯著降低13.0%。動物實驗證實，匹伐他汀能夠有效降低2型糖尿病大鼠的血脂水平并明顯改善胰島素抵抗,可能與其降低脂肪ClC-3氯通道蛋白表達(dá)有關(guān)[20]。Barrios等[21]研究認(rèn)為，匹伐他汀是一種中高強度的他汀類藥物，能有效地改善血脂水平，不僅不增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險,還可能對糖代謝提供一個中性或積極影響。曹潔[22]研究顯示，短期(4周)應(yīng)用阿托伐他汀可升高急性冠脈綜合征患者空腹血清胰島素水平，增加胰島素抵抗程度，但尚未對患者FPG和HbA1c產(chǎn)生明顯影響，而長期(12周)口服治療后則增加患者FPG、空腹血清胰島素、HbA1c和IR。短期(4周)應(yīng)用匹伐他汀后，患者的糖代謝指標(biāo)(FPG、HbA1c、空腹血清胰島素和IR)未出現(xiàn)明顯變化，而長期(12周)口服治療后可以降低患者FPG、HbA1c、空腹血清胰島素水平，并改善IR程度。研究結(jié)果認(rèn)為，長期(12周)應(yīng)用匹伐他汀較阿托伐他汀更益于控制急性冠脈綜合征患者的血糖水平，改善IR程度。Young等[23]研究中發(fā)現(xiàn),匹伐他汀在急性心肌梗死中的安全性與劑量無明顯相關(guān)性，低劑量和高劑量匹伐他汀對糖代謝均無不良影響。劉思寧等[24]研究證實，匹伐他汀、阿托伐他汀及瑞舒伐他汀這3種他汀類藥物均可有效降低非糖尿病冠心病患者的LDL及hs-CRP，但阿托伐他汀及瑞舒伐他汀在升高血糖、HbA1c及增大IRI方面較匹伐他汀更為明顯，即匹伐他汀對非糖尿病冠心病患者糖代謝影響相對較小，針對非糖尿病冠心病患者,采用匹伐他汀治療,可加快患者康復(fù)速度,緩解臨床癥狀,改善患者生活質(zhì)量,且對患者糖代謝影響較小，不增加患者新發(fā)糖尿病風(fēng)險[25]。龔春琳等[26]研究結(jié)果顯示，匹伐他汀鈣和阿托伐他汀鈣治療均能夠降低冠心病患者的血清LDL-C、TC、TG水平,而匹伐他汀鈣同時可升高HDL-C,降低血清hs-CRP水平,并且不增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險。韓國的一項對急性心肌梗死患者長達(dá)3年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，匹伐他汀對血糖的影響較阿托伐他汀、瑞舒伐他汀更小[27]。Choi等[28]發(fā)現(xiàn)匹伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀治療均有新發(fā)糖尿病發(fā)生率上升趨勢,但匹伐他汀的發(fā)生率相對較低。司曉鳳等[29]研究認(rèn)為，匹伐他汀能夠更有效改善早發(fā)冠心病急性心肌梗死患者的血脂水平,且不影響FPG的水平。臨床上可將匹伐他汀作為早發(fā)冠心病急性心肌梗死患者的首選他汀類藥物。以上研究結(jié)果可以看出，阿托伐他汀及匹伐他汀均為中強度的降脂藥，無論是對伴有糖尿病的高血脂、冠心病及心肌梗死患者，還是對不伴有糖尿病的患者，匹伐他汀均有良好調(diào)脂作用，且對血糖的影響較阿托伐他汀更小，甚至有正面的影響。本研究進(jìn)行6個月的隨訪結(jié)果也顯示，觀察值6個月FPG及HbA1c均無明顯波動，而對照組治療1、3、6個月時，F(xiàn)PG及HbA1c均較入院時明顯升高，且高于觀察組同期。本研究結(jié)果與上述結(jié)果具有一致性。提示匹伐他汀對急性心肌梗死患者的血糖代謝影響更小。