王 芯 陶 杰

(1 云南省第一人民醫(yī)院/昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院心臟大血管外科，昆明市 650000，電子郵箱：drwangx1994@163.com；2 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟外科，云南省昆明市 650032)

心房顫動(簡稱房顫)是臨床上最常見的心律失常之一[1]，也是心臟外科手術(shù)術(shù)后常見的并發(fā)癥[2]。術(shù)后房顫(postoperative atrial fibrillation,POAF)是指排除患者術(shù)前罹患各種類型房顫、心房撲動和房性早搏等室上性心律失常，在術(shù)后新出現(xiàn)的房顫，一般特指心臟外科手術(shù)術(shù)后新出現(xiàn)的房顫。目前POAF的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，心臟外科術(shù)后有眾多因素可能會導(dǎo)致患者因難治性和局部性心電折返而發(fā)生POAF[3]。有研究表明，在心臟外科術(shù)后局部和全身炎癥可能誘導(dǎo)POAF的發(fā)生[4]。氧化應(yīng)激可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)炎癥和衰老，他汀類藥物具有抗炎和抗氧化的作用，可以預(yù)防炎癥和氧化應(yīng)激，從而改善內(nèi)皮功能[5]。曹愛華等[6]的研究表明，增加阿托伐他汀的治療劑量可以增強(qiáng)其抗炎、抗氧化的效果，80 mg/d阿托伐他汀組的抗炎作用明顯優(yōu)于40 mg/d阿托伐他汀組和20 mg/d阿托伐他汀組，且無不良反應(yīng)發(fā)生。基于此，本研究分析不同劑量阿托伐他汀鈣對心臟瓣膜手術(shù)患者POAF的預(yù)防作用，并探討心臟瓣膜手術(shù)患者發(fā)生POAF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為制定POAF的臨床診療方案提供理論依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月至2020年1月于昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院且需行心臟外科手術(shù)的88例患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：需在體外循環(huán)下行瓣膜手術(shù)的心臟瓣膜病變者；竇性心律；年齡18～80歲；術(shù)前血清電解質(zhì)水平正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前或既往存在任何類型的房顫、房撲等室上性心律失常；同期合并行冠狀動脈搭橋術(shù)、大血管手術(shù)；急診手術(shù)者；甲狀腺功能障礙者；左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)≤35%；感染性心內(nèi)膜炎者；既往有活動性肝病或慢性肝病病史；酗酒者(酗酒的定義：一次喝5瓶及以上啤酒，或者血液中酒精含量達(dá)到或高于0.08 g/dL。)；入院前長期接受他汀類藥物治療者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為小劑量組(n=31)、大劑量組(n=30)和空白對照組(n=27)。3組患者的臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。本研究已獲得昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(2019倫審L第44號)的批準(zhǔn)同意，且所有患者均對本研究知情同意。

表1 3組患者臨床資料的比較

1.2 治療方法

1.2.1 分組及干預(yù)措施：既往研究表明，他汀類藥物在用藥3 d后發(fā)揮抗炎作用，所以本研究的術(shù)前用藥時(shí)間為至少3 d[7]。阿托伐他汀鈣購自美國輝瑞公司(國藥準(zhǔn)字J20171062，規(guī)格：20 mg/片)。按相應(yīng)分組進(jìn)行干預(yù)：(1)小劑量組(20 mg/d)，術(shù)前至少3 d、術(shù)后當(dāng)天至術(shù)后第7天，每晚睡前口服阿托伐他汀鈣20 mg(如未脫機(jī)拔管則采用鼻飼)；(2)大劑量組(80 mg/d)，術(shù)前至少3 d、術(shù)后當(dāng)天至術(shù)后第 7天，每晚睡前口服阿托伐他汀鈣80 mg(如未脫機(jī)拔管則采用鼻飼)；(3)空白對照組，圍術(shù)期不應(yīng)用任何藥物預(yù)防POAF。

1.2.2 手術(shù)及圍術(shù)期處理：所有患者術(shù)前均給予低流量吸氧、肺功能鍛煉，無用藥禁忌的情況下口服強(qiáng)心、利尿、補(bǔ)鉀藥物并靜滴極化液等進(jìn)行常規(guī)治療，同時(shí)監(jiān)測血清電解質(zhì)，維持水電解質(zhì)平衡。除常規(guī)治療外，按分組情況給予相應(yīng)劑量阿托伐他汀鈣片口服治療。所有患者的手術(shù)均由同一術(shù)者行常規(guī)正中開胸瓣膜置換和/或成形術(shù)。術(shù)后所有患者均入住ICU，給予呼吸機(jī)輔助通氣，靜脈給予多巴胺、米力農(nóng)等血管活性藥物，心臟瓣膜術(shù)后給予標(biāo)準(zhǔn)化監(jiān)護(hù)治療；常規(guī)給予低分子肝素聯(lián)合華法林或單純使用華法林抗凝，維持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值在1.8～2.5之間。

1.2.3 停藥指征：受試期間若患者出現(xiàn)血清磷酸肌酸激酶≥正常值上限的5倍、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶≥正常值上限的3倍、肌酐≥221 μmol/L等不良反應(yīng)需停藥。

1.3 POAF的判定標(biāo)準(zhǔn) 從所有患者術(shù)后入住ICU即刻開始，在最初的72 h內(nèi)進(jìn)行連續(xù)心電監(jiān)測，隨后每天行12導(dǎo)聯(lián)體表心電圖檢查，直至術(shù)后第7天受試結(jié)束；將術(shù)后新出現(xiàn)房顫且持續(xù)時(shí)間超過5 min(無論有無癥狀)定義為POAF，統(tǒng)計(jì)3組患者POAF的發(fā)生情況，分析POAF發(fā)生的影響因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用IBM SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)對計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示，偏態(tài)分布的計(jì)量資料以[M(Q1,Q3)]表示，比較采用Mann-Whitneyu檢驗(yàn)或Kruskal-WallisH檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸模型(輸入法)分析瓣膜手術(shù)患者發(fā)生POAF的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組患者POAF發(fā)生情況的比較 本研究無因出現(xiàn)停藥指征而需停藥受試者。3組患者POAF發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中大劑量組患者的POAF發(fā)生率低于小劑量組和空白對照組的POAF發(fā)生率(均P<0.05)，而小劑量組與空白對照組的POAF發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組患者POAF發(fā)生情況的比較[n(%)]

2.2 發(fā)生POAF者與未發(fā)生POAF者臨床資料的比較 發(fā)生POAF者與未發(fā)生POAF者的年齡、LAD、術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表3。

表3 發(fā)生POAF者與未發(fā)生POAF者臨床資料的比較

2.3 影響瓣膜手術(shù)患者發(fā)生POAF的多因素Logistic回歸分析 將阿托伐他汀鈣劑量及患者年齡、LAD水平、主動脈阻斷時(shí)間作為自變量，將瓣膜手術(shù)患者是否發(fā)生POAF作為因變量，納入多因素Logistic回歸模型中(輸入法)進(jìn)行分析，變量賦值情況見表4。結(jié)果顯示，大劑量(80 mg/d)阿托伐他汀鈣、年齡、LAD是瓣膜手術(shù)患者發(fā)生POAF的影響因素(均P<0.05)，見表5。

表4 變量賦值表

表5 影響瓣膜手術(shù)患者發(fā)生POAF的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

盡管已有諸多研究探討了心臟手術(shù)POAF的病理生理學(xué)機(jī)制，但目前POAF的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是POAF的主要發(fā)病機(jī)制[8]，心臟外科手術(shù)后，局部和全身炎癥反應(yīng)可能為心臟心電折返小波的形成奠定了基礎(chǔ)[9]，這是房顫發(fā)生和維持的重要基礎(chǔ)之一。他汀類藥物可以抑制3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性，具有降低LDL、膽固醇水平的作用，常常用于缺血性心臟病和卒中的一級和二級預(yù)防；此外，他汀類藥物還具有抗炎和抗氧化特性，其多效性被認(rèn)為可以預(yù)防心臟手術(shù)POAF。

本研究結(jié)果顯示，小劑量組與空白對照組的POAF發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示小劑量阿托伐他汀鈣不能有效地預(yù)防瓣膜手術(shù)POAF的發(fā)生，這與Patti等[10]對心臟瓣膜手術(shù)患者的研究結(jié)果相似，但與Yamashita等[11]對行冠狀動脈旁路移植術(shù)患者的研究結(jié)果相矛盾。給予行心臟瓣膜手術(shù)和冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者他汀類藥物預(yù)防POAF可出現(xiàn)不同的結(jié)果，這可能是由于心臟瓣膜病更易導(dǎo)致心房異質(zhì)性改變和電生理、結(jié)構(gòu)重構(gòu)，而單純冠心病患者很少發(fā)生心房異質(zhì)性改變、心房電生理和心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)。此外，人種、用藥方案、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、合并用藥及變量控制方式等的不同也可能導(dǎo)致結(jié)果不同。本研究結(jié)果還顯示，大劑量組的POAF發(fā)生率低于空白對照組(P<0.05)，提示大劑量阿托伐他汀鈣(80 mg/d)的應(yīng)用在降低瓣膜手術(shù)患者POAF發(fā)生率方面具有顯著的優(yōu)勢，這與Kourliouros等[12]的研究結(jié)果相似。此外，大劑量組的POAF發(fā)生率也低于小劑量組(P<0.05)，說明相較于小劑量阿托伐他汀鈣(20 mg/d)，大劑量阿托伐他汀鈣(80 mg/d)對瓣膜手術(shù)患者POAF的預(yù)防作用更顯著。

本研究中，發(fā)生POAF者與未發(fā)生POAF者的年齡、LAD、術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。心房組織的結(jié)構(gòu)、功能或電生理改變可促進(jìn)POAF的發(fā)生和發(fā)展，而心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)歸因于左心房擴(kuò)張、LAD的增大和左房纖維化[13]，與年齡相關(guān)的心房重構(gòu)會導(dǎo)致心房纖維化和心電傳導(dǎo)速度異常[14]。另外，隨著年齡的增長，竇房結(jié)退行性改變可導(dǎo)致心臟不易維持竇心心律[15]。年齡是目前幾乎所有研究一致認(rèn)可的，也是最早被研究的POAF獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有研究表明，心臟外科手術(shù)術(shù)后患者年齡每增加10歲，其POAF的發(fā)生率則增加約75%[16]。Gu等[17]認(rèn)為，左心房擴(kuò)大與患者年齡可作為預(yù)測POAF發(fā)生的因素，有助于識別可能具有POAF高風(fēng)險(xiǎn)的患者。既往有研究證實(shí)，術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間超過6 h的患者，其POAF的發(fā)生率比術(shù)后機(jī)械通氣在6 h以內(nèi)的患者增加約70%[18]。但在臨床工作中發(fā)現(xiàn)心臟外科患者術(shù)后發(fā)生心律失常將會延長術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間[19-20]。本研究單因素分析結(jié)果顯示術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間對POAF的發(fā)生存在影響，但考慮術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間與POAF的發(fā)生可能互為因果關(guān)系或相互惡性促進(jìn)，因此筆者不認(rèn)為其對POAF的發(fā)生存在顯著影響，故未將術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間納入多因素Logistic回歸分析中，但今后仍有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

眾所周知，在心臟外科手術(shù)中，體外循環(huán)是術(shù)后發(fā)生全身炎癥的重要原因[21]。據(jù)推測，體外循環(huán)時(shí)間、主動脈阻斷時(shí)間對POAF的發(fā)生具有重要影響[22]，但在本研究中，發(fā)生POAF者與未發(fā)生POAF者的體外循環(huán)時(shí)間、主動脈阻斷時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，本研究也未發(fā)現(xiàn)性別、體質(zhì)指數(shù)、紐約心功能分級、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、COPD病史、慢性腎功能不全病史、LVEF、LVEDD、瓣膜病變類型、手術(shù)方式等因素對POAF的發(fā)生存在影響。這與既往研究[11,23]的結(jié)論不一致，可能是因?yàn)椴煌芯恐写嬖诘某闃诱`差不同，也可能是由手術(shù)效果存在個(gè)體化差異，以及各研究對POAF的定義不同，今后仍需進(jìn)一步行多中心、大樣本量的研究加以證實(shí)。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，使用大劑量阿托伐他汀鈣(80 mg/d)、年齡、LAD對瓣膜手術(shù)患者POAF的發(fā)生有顯著影響(均P<0.05)，年齡和LAD的增長/增大增加了瓣膜手術(shù)患者POAF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而預(yù)防性使用大劑量阿托伐他汀鈣可以降低POAF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，圍術(shù)期應(yīng)用大劑量阿托伐他汀鈣(80 mg/d)可有效地預(yù)防心臟瓣膜手術(shù)患者發(fā)生POAF，且年齡越大、LAD越大，POAF發(fā)生率越高。但本研究存在許多不足之處，例如本研究為單中心、小樣本量的臨床試驗(yàn)，而且沒有進(jìn)行中長期隨訪，這可能會影響研究結(jié)果的可靠性；本研究沒有對比不同他汀類藥物的療效，并不能預(yù)測其他他汀類藥物是否能獲得預(yù)期效果；本研究未排除使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑的患者，而這兩種藥物可能會降低POAF的發(fā)生率[24-25]。因此今后還需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證本研究結(jié)論。