陳 芳 ，姜 寧，黃 紅，陳善廣，謝夢(mèng)洲 *，劉新民

1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥用植物研究所，北京 100193

2.寧波大學(xué)新藥技術(shù)研究院，浙江 寧波 315000

3.湖南省藥食同源功能性食品工程技術(shù)研究中心，湖南 長(zhǎng)沙 410208

4.湖南中醫(yī)藥大學(xué) 中醫(yī)心肺病證辨證與藥膳食療重點(diǎn)研究室，湖南 長(zhǎng)沙 410208

5.湖南中醫(yī)藥大學(xué) 中醫(yī)診斷學(xué)湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 長(zhǎng)沙 410208

6.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208

7.中國(guó)航天員科研訓(xùn)練中心，北京 100094

中國(guó)空間站的建成標(biāo)志著航天事業(yè)已從短期飛行邁向中長(zhǎng)期駐留。長(zhǎng)期在軌飛行中，微重力、晝夜節(jié)律紊亂、狹小空間、輻射等常見(jiàn)航天特因環(huán)境誘發(fā)了機(jī)體應(yīng)激功能損傷[1]。航天特因環(huán)境下常見(jiàn)的應(yīng)激損傷包括神經(jīng)內(nèi)分泌免疫功能紊亂、心血管系統(tǒng)紊亂、骨骼肌肉運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)3大綜合征[2]，目前，國(guó)內(nèi)外都未見(jiàn)綜合有效的防護(hù)措施。因此，如何維護(hù)航天員在軌飛行的身心健康及航天任務(wù)的順利完成已成為航天醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)焦點(diǎn)。中醫(yī)藥以強(qiáng)調(diào)天人合一、辨證論治、整體調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)外的環(huán)境平衡，對(duì)航天特因環(huán)境機(jī)體功能紊亂有很好地調(diào)節(jié)作用。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外中藥開(kāi)展防護(hù)航天特因環(huán)境應(yīng)激損傷研究進(jìn)行綜述，為中藥應(yīng)用于航天特因環(huán)境應(yīng)激損傷提供參考。

1 基于文獻(xiàn)分析中藥防護(hù)航天特因環(huán)境應(yīng)激損傷的概況

通過(guò)查閱中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方、PubMed、Web of Science、Geenmedical 6個(gè)國(guó)內(nèi)外常用數(shù)據(jù)庫(kù)。輸入中文關(guān)鍵詞：①與航天特因環(huán)境相關(guān)的“航天應(yīng)激”“失重”“微重力”“尾吊”“輻射”“節(jié)律紊亂”“晝夜節(jié)律”“失眠模型”“睡眠限制”“睡眠干擾”“睡眠剝奪”“空間狹小”“慢性束縛”；②與中藥相關(guān)的“單味中藥”“中藥單體”“中藥復(fù)方”。國(guó)外數(shù)據(jù)庫(kù)輸入相應(yīng)英文關(guān)鍵詞：“Simulated microgravity”“tail-suspended”“weightlessness”“Gravity”“radiation”“eradiate”“chronic sleep deprivation”“Circadian rhythm”“rhythm disturbance”“narrow space”“Chronic Restraint Stress”“chronic restraint stress”“herbal medicine”“compound”。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合①+②條件的文獻(xiàn)。通過(guò)篩選摘要和全文后得出中藥防護(hù)航天特因環(huán)境應(yīng)激損傷的總文獻(xiàn)數(shù)507篇，其中中文文獻(xiàn)376篇，英文文獻(xiàn)131篇。從1991年中藥澤蘭對(duì)模擬航天飛行中失重環(huán)境引起家兔血瘀證改善作用的研究[3]到目前為止，中藥防護(hù)航天特因環(huán)境應(yīng)激損傷的研究文獻(xiàn)數(shù)大致呈上升趨勢(shì)。中藥對(duì)航天特因環(huán)境下應(yīng)激損傷的常見(jiàn)防護(hù)領(lǐng)域?yàn)楦纳魄榫w和認(rèn)知功能障礙、拮抗骨質(zhì)丟失、保護(hù)肌肉萎縮、改善心血管系統(tǒng)及增強(qiáng)免疫功能等（圖1）。中藥防護(hù)應(yīng)激損傷的應(yīng)用形式大致可分為單味中藥、中藥單體和中藥復(fù)方。常見(jiàn)用于防護(hù)應(yīng)激損傷的單味中藥有人參、天麻、丹參、紅景天、刺五加等；中藥單體有人參皂苷、葛根素、紅景天苷等；中藥復(fù)方有開(kāi)心散、參遠(yuǎn)方、太空養(yǎng)心丸、太空燮理湯、強(qiáng)骨抗萎方等。其中，涉及防護(hù)航天特因環(huán)境應(yīng)激損傷的單味中藥有161篇，占總文獻(xiàn)數(shù)的31.8%；中藥單體有123篇，占總文獻(xiàn)數(shù)的24.2%；中藥復(fù)方有223篇，占總文獻(xiàn)數(shù)的44%（圖2）。

圖1 航天特因環(huán)境中中藥常見(jiàn)防護(hù)領(lǐng)域Fig.1 Common protection field of TCM in space special environment

圖2 航天特因環(huán)境應(yīng)激損傷中藥防護(hù)研究的文獻(xiàn)數(shù)Fig.2 Literature numbers of TCM to protect space special environmental stress damage

2 中藥對(duì)航天特因環(huán)境應(yīng)激損傷的防護(hù)作用

2.1 改善情緒和認(rèn)知表現(xiàn)

近年來(lái)太空飛行的心理效應(yīng)包括情緒、決策、學(xué)習(xí)和記憶，且其越來(lái)越多受到關(guān)注。在執(zhí)行空間任務(wù)期間，微重力、節(jié)律紊亂、狹小密閉空間等環(huán)境壓力會(huì)對(duì)航天員的心理健康和認(rèn)知能力、情緒產(chǎn)生負(fù)面影響[4-5]。有研究報(bào)道中醫(yī)藥是改善航天應(yīng)激環(huán)境下機(jī)體情緒和認(rèn)知功能損傷的潛在藥物。

2.1.1 單味中藥

（1）天麻：天麻Gastrodia elataBl.最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，是一種藥食同源的中草藥食品品種。研究報(bào)道天麻具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗驚厥、改善記憶等神經(jīng)系統(tǒng)藥理作用。Huang等[6]通過(guò)研究天麻對(duì)睡眠干擾模型模擬晝夜節(jié)律的紊亂（circadian rhythm disorder，CRD）導(dǎo)致小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)天麻能逆轉(zhuǎn)CRD引起的動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶行為障礙，降低小鼠血清和海馬中（malondialdehyde，MDA）含量，增加超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性來(lái)改善應(yīng)激狀態(tài)下小鼠學(xué)習(xí)記憶力損傷。鮮天麻通過(guò)提高氧化應(yīng)激和神經(jīng)遞質(zhì)水平，改善慢性束縛應(yīng)激誘導(dǎo)小鼠學(xué)習(xí)空間記憶損傷[7]。天麻水提物通過(guò)下調(diào)皮質(zhì)醇（cortisol，CORT）、促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）和糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）水平來(lái)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸活性，降低血漿中白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）濃度抑制炎癥，改善慢性應(yīng)激大鼠的抑郁行為。

（2）黃花菜：黃花菜Hemerocallis citrinaBaroni又名“忘憂草”，臨床中一直被中醫(yī)用來(lái)治療郁癥。研究報(bào)道黃花菜中具有抗抑郁作用的主要生物活性成分是黃酮類(lèi)化合物。黃花菜醇提取物通過(guò)影響色氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸和能量代謝等發(fā)揮模擬微重力致大鼠抑郁作用[8]。黃花菜可顯著縮短小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)（forced swimming test，F(xiàn)ST）、懸尾實(shí)驗(yàn)（tail suspension test，TST）不動(dòng)時(shí)間，拮抗利血平所致小鼠運(yùn)動(dòng)不能、眼瞼下垂、體溫下降等現(xiàn)象，具顯著抗抑郁作用[9]。

2.1.2 中藥單體和有效部位

（1）人參皂苷：人參在我國(guó)已經(jīng)有2000多年的藥用歷史，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載其有安精神、開(kāi)心益智之功效。現(xiàn)代研究證明，人參皂苷是人參的主要活性成分。本課題組實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1和人參皂苷Rb1的都通過(guò)增加乙酰膽堿和5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）水平來(lái)改善小鼠應(yīng)激狀態(tài)下學(xué)習(xí)記憶力下降，二者背后的潛在機(jī)制是不同的。人參皂苷Rg1在抑制乙酰膽堿酯酶活性和改善空間學(xué)習(xí)記憶方面優(yōu)于人參皂苷Rb1，而人參皂苷Rb1比人參皂苷Rg1更能有效抑制5-HT的降低[10-11]。人參總皂苷100～200 mg/kg不僅可以改善Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)中模擬失重引起模型大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶的下降，還能升高多巴胺（dopamine，DA）、乙酰膽堿、谷氨酸、γ-氨基丁酸含量，下調(diào)IL-6、IL-10、ACTH、CORT水平，其機(jī)制可能是與抑制機(jī)體炎癥和調(diào)節(jié)HPA軸失衡有關(guān)[12]。人參皂苷水解產(chǎn)物DS-1226對(duì)慢性睡眠干擾致小鼠抑郁樣行為也有改善作用，特別是高劑量表現(xiàn)更為明顯，但其抗抑郁作用的量效關(guān)系還需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究[13]。

（2）黃精多糖：黃精的主要化學(xué)成分包括糖類(lèi)、甾體皂苷類(lèi)、黃銅、氨基酸等，具有保護(hù)心腦血管、改善學(xué)習(xí)記憶、抗衰老、提高免疫功能等作用。研究發(fā)現(xiàn)黃精多糖能顯著縮短行為絕望模型小鼠在懸尾和強(qiáng)迫小鼠游泳實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間，升高5-HT、DA和去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）水平，降低TNF-α和IL-10活性，下調(diào)海馬中色氨酸和3-羥基犬尿氨酸（3-hydroxycaninuric acid，3-HK）水平，主要通過(guò)上調(diào)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)、抑制神經(jīng)炎性反應(yīng)和調(diào)節(jié)色氨酸代謝通路起改善抑郁的作用[14]。黃精多糖能通過(guò)上調(diào)大鼠前額葉皮質(zhì)和海馬煙堿型乙酰膽堿受體（nicotinic acetylcholine receptor，nAChR）的表達(dá)水平，縮短大鼠Morris水迷宮逃避潛伏期，增加大鼠穿臺(tái)次數(shù)，改善其空間學(xué)習(xí)記憶能力。

2.1.3 中藥復(fù)方

（1）開(kāi)心散：始載于唐代《千金要方》的開(kāi)心散是我國(guó)治療神經(jīng)精神疾病傳統(tǒng)復(fù)方之一，由人參、茯苓、遠(yuǎn)志、石菖蒲4味中藥組成。其主要活性成分有人參皂苷類(lèi)、遠(yuǎn)志皂苷和茯苓多糖等?，F(xiàn)代藥理研究表明，開(kāi)心散具有抗抑郁、抗癡呆、改善認(rèn)知、抗疲勞等作用。本課題組前期采用多種經(jīng)典的行為學(xué)檢測(cè)方法和獎(jiǎng)勵(lì)性操作條件反射設(shè)備證實(shí)了開(kāi)心散可以改善航天復(fù)合應(yīng)激和失重環(huán)境引起的嚙齒動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶能力下降，行為學(xué)檢測(cè)結(jié)果表明開(kāi)心散能顯著縮短模型組大鼠水迷宮定位航行階段大鼠逃避潛伏期，增加穿臺(tái)次數(shù)；同時(shí)能顯著降低血清中活性氧、3-硝基酪氨酸的水平，抑制乙酰膽堿酯酶活性，其作用機(jī)制與調(diào)節(jié)HPA活性、抗氧化防御系統(tǒng)以及單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量有關(guān)[15-16]。

（2）參遠(yuǎn)苷：由人參總皂苷和遠(yuǎn)志總苷以2∶1的比例配伍組成的參遠(yuǎn)苷，對(duì)模擬太空飛行引起的動(dòng)物模型的心理和認(rèn)知變化具有一定的調(diào)節(jié)作用。在研究中，參遠(yuǎn)苷不僅減輕了心理變化和單胺神經(jīng)遞質(zhì)的改變，而且還改善了應(yīng)激引起的小鼠抑郁樣行為，并增加了海馬中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)生長(zhǎng)因子表達(dá)，表明這可能是潛在的機(jī)制[17]。

2.2 拮抗骨質(zhì)丟失

長(zhǎng)時(shí)間處于太空微重力環(huán)境，人體的骨骼系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)適應(yīng)性改變，主要改變?yōu)楣橇康膩G失。目前機(jī)制尚不明確，推測(cè)為航天員進(jìn)入太空后承重骨失去原有的負(fù)荷，打破了成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間的平衡，導(dǎo)致機(jī)體骨代謝紊亂和功能障礙，出現(xiàn)負(fù)鈣平衡和骨丟失的現(xiàn)象，影響了航天員的健康。關(guān)于這方面中藥研究的報(bào)道比較多。

2.2.1 單味中藥

（1）葛根：葛根的主要藥理活性成分是異黃酮，具有清除氧自由基、神經(jīng)保護(hù)、促進(jìn)成骨細(xì)胞生成等作用。葛根素能夠提高尾吊大鼠骨生物力學(xué)參數(shù)，增加骨礦密度（bone mineral density，BMD）、骨小梁數(shù)目，升高血清I型前膠原氨基末端肽含量，降低I型膠原C端肽含量[18]。此外，不同濃度的葛根素均能增加成骨細(xì)胞內(nèi)堿性磷酸酶的活性，通過(guò)刺激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白Smad2/3 mRNA的表達(dá)和刺激轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGFβ1）的分泌促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收[19]。同時(shí)葛根水提物能有效改善尾吊大鼠的骨微結(jié)構(gòu)，上調(diào)機(jī)體骨鈣素水平。

（2）刺五加：研究報(bào)道模擬失重大鼠ig刺五加提取液5 g/kg 21 d后可顯著改善模型組小鼠股骨中鈣、磷和蛋白質(zhì)的百分含量、股骨的硬度和抗外力的強(qiáng)度下降等情況[20]。刺五加能刺激尾吊大鼠成骨細(xì)胞的增殖和分化，提高堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）的活性，上調(diào)骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)新骨形成，對(duì)于應(yīng)激環(huán)境下引起的骨代謝紊亂和骨質(zhì)丟失有一定的防護(hù)作用[21]。

2.2.2 中藥單體和有效部位

（1）骨碎補(bǔ)總黃酮：骨碎補(bǔ)具有補(bǔ)腎、壯骨、強(qiáng)筋、活血的功效，骨碎補(bǔ)總黃酮為其主要成分，具有維持骨微結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、提高成骨細(xì)胞活性、抑制破骨細(xì)胞生成和活化等作用。骨碎補(bǔ)總黃酮可以上調(diào)尾吊大鼠OPG的表達(dá)，提高OPG/核因子-κB受體活化因子配體（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL），從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制RANKL和核因子-κB受體活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK）的結(jié)合，最終抑制破骨細(xì)胞的分化和成熟[22]。骨碎補(bǔ)總黃酮能夠顯著提高失重狀態(tài)下大鼠ALP表達(dá)量及促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖，其機(jī)制可能與抑制c-Jun氨基末端激酶通路有關(guān)[23]。

（2）丹參酮IIA：丹參酮IIA是丹參的提取物之一，也是一種菲醌類(lèi)化合物，具有延緩骨組織顯微結(jié)構(gòu)退變的作用。丹參酮IIA可以通過(guò)抑制核因子-κB途徑，顯著減弱RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成，增加ALP、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2的表達(dá)，促進(jìn)骨量的增殖[24]；丹參酮IIA還能夠阻斷組織蛋白酶K降解骨中I型膠原活性，并調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素有效防治失重狀態(tài)引起機(jī)體骨質(zhì)丟失。

除上述中藥單體和有效部位外，近年來(lái)還有其他中藥組分被發(fā)現(xiàn)具有防治航天特因環(huán)境下骨質(zhì)丟失的作用，見(jiàn)表1。

表1 其他中藥單體和有效部位對(duì)航天特因環(huán)境下骨質(zhì)丟失的防護(hù)作用Table 1 Protective effects of other TCM monomer and effective parts on bone loss in space special environment

2.2.3 中藥復(fù)方

（1）強(qiáng)骨抗萎方：由熟地、骨碎補(bǔ)、懷牛膝、龜板、茯苓、制香附等按一定比例組成，具有補(bǔ)腎健脾、舒肝活血、榮筋強(qiáng)骨等功效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，強(qiáng)骨抗萎方能提高失重狀態(tài)下SD大鼠骨的生物力學(xué)特性，通過(guò)調(diào)節(jié)OPG/RANKL系統(tǒng)提高血清和骨組織中骨鈣素（bone glaprotein，BGP）的含量，增強(qiáng)骨密度，減少骨丟失[25]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)骨抗萎方能顯著改善臥床模擬失重引起的機(jī)體血鈣Ca、P、BGP、ALP、甲狀旁腺激素、ACTH含量的變化，其作用途徑可能與提高成骨ALP活性及其mRNA轉(zhuǎn)錄水平有關(guān)。

（2）補(bǔ)腎健脾活血方：基于“脾腎相關(guān)”理論之脾腎共補(bǔ)、補(bǔ)中有行，中草藥配方補(bǔ)腎健脾活血湯重用黨參、補(bǔ)骨脂、白術(shù)、黃芪等補(bǔ)腎健脾、活血之中藥，具有增強(qiáng)機(jī)體骨髓造血功能、提高機(jī)體免疫力等作用。補(bǔ)腎健脾活血方能夠調(diào)控骨骼中糖原合酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）的表達(dá)，降低股骨中Dickkopf-1（Dkk-1）、β-連環(huán)蛋白、Runx-2蛋白表達(dá)量，調(diào)節(jié)肌蛋白合成，增加股骨骨密度，從而對(duì)抗尾懸吊導(dǎo)致的骨丟失[26]。此外，補(bǔ)腎健脾活血方從某種程度上可抑制分泌型卷曲相關(guān)蛋白1的過(guò)表達(dá)，從而調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞代謝促進(jìn)增殖、提高成骨分化活性[27]。

其他中藥復(fù)方對(duì)航天特因環(huán)境致骨質(zhì)丟失的治療也具有較好的療效，見(jiàn)表2。

表2 其他中藥復(fù)方對(duì)應(yīng)激環(huán)境下骨質(zhì)丟失的防護(hù)作用Table 2 Protective effects of other TCM compounds on bone loss in space special environment

2.3 保護(hù)肌肉萎縮

長(zhǎng)期處于應(yīng)激環(huán)境下會(huì)導(dǎo)致航天員肌肉發(fā)生萎縮，致使肌肉質(zhì)量和收縮強(qiáng)度降低，且返回地球后一兩個(gè)月都不能恢復(fù)。地面模擬航天應(yīng)激環(huán)境實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)合成率下降、分解率上升致肌蛋白含量減少是應(yīng)激狀態(tài)下肌萎縮發(fā)生的直接原因。中藥干預(yù)通過(guò)促進(jìn)通路相關(guān)分子表達(dá)水平，促進(jìn)肌蛋白合成、降低其分解來(lái)防護(hù)應(yīng)激環(huán)境下肌肉萎縮的發(fā)生（圖3）。

圖3 中藥對(duì)航天特因環(huán)境下肌肉萎縮的防護(hù)作用Fig.3 Protective effects of TCM on muscle atrophy in space special environment

2.3.1 單味中藥

（1）黃芪：黃芪是一種無(wú)明顯不良反應(yīng)的天然滋補(bǔ)中藥。實(shí)驗(yàn)證明，黃芪注射液能顯著抑制模擬失重導(dǎo)致梭內(nèi)肌肌球蛋白ATP酶活性的升高，減緩能量代謝速度，對(duì)慢肌向快肌的轉(zhuǎn)化有明顯對(duì)抗作用[28]。黃芪注射液通過(guò)改善肌肉血液循環(huán)及誘發(fā)肌梭興奮提高神經(jīng)肌肉的活動(dòng)水平從而有效地對(duì)抗模擬失重引起的肌肉萎縮。此外，黃芪提取物還可以提高抗調(diào)亡因子B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表達(dá)，降低促凋亡因子Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）的表達(dá)來(lái)抑制蛋白丟失。

（2）當(dāng)歸：藥用歷史悠久，為醫(yī)家常用之藥。秦雯[29]通過(guò)建立模擬失重模型觀察其對(duì)比目魚(yú)肌形態(tài)結(jié)構(gòu)、肌梭結(jié)構(gòu)、肌纖維類(lèi)型等的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸能增加懸吊大鼠肌纖維橫截面積，抑制比目魚(yú)肌快肌球蛋白重鏈（myosin heavy chain，MHC）表達(dá)水平的升高，減緩其肌梭結(jié)構(gòu)的退行性變化，改變吊尾大鼠血液濃、黏、聚、凝的血瘀狀態(tài)。當(dāng)歸提取液0.8 g/kg能有效緩解尾吊14 d造成的肌肉收縮張力的下降和時(shí)程的縮短，降低比目魚(yú)肌Ca2+,ATP酶活性的升高可能是其抗失重引起肌萎縮的重要機(jī)制之一[30]。

2.3.2 中藥單體

（1）紅景天苷：紅景天有扶正固本、調(diào)節(jié)補(bǔ)益的功效，其提純得出的苯乙醇類(lèi)化合物紅景天苷是紅景天的主要成分，對(duì)機(jī)體的亞健康狀態(tài)及某些疾病具有很好的防治作用。紅景天苷可顯著抑制PSmad3與FOXO的相互作用，對(duì)抗尾懸吊誘導(dǎo)的慢肌基因MHC-IIa的減少和快肌基因MHC-IIb的表達(dá)增加，改善尾懸吊誘導(dǎo)慢肌比目魚(yú)肌質(zhì)量的丟失及肌纖維橫截面積下降[31]。還有研究報(bào)道紅景天苷通過(guò)對(duì)促炎細(xì)胞因子的負(fù)調(diào)節(jié)可以發(fā)揮保護(hù)骨骼肌萎縮的作用[32]。

（2）川芎嗪：川芎是一種歷史悠久的天然中藥，為我國(guó)所獨(dú)有。據(jù)報(bào)道川芎嗪可以抑制肌肉細(xì)胞中MuRF-1和肌萎縮素1的水平，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成與降解之間的平衡，降低失重致比目魚(yú)肌肌球蛋白ATP酶活性，從而抵抗肌肉萎縮[33]。還有研究發(fā)現(xiàn)其能顯著抑制模擬失重導(dǎo)致的MHC-II型表達(dá)的升高，并緩解尾吊大鼠肌纖維橫截面積的縮小。

2.3.3 中藥復(fù)方

（1）加減補(bǔ)中益氣湯：以補(bǔ)脾益氣、和血榮肌為治則的加減補(bǔ)中益氣湯對(duì)失重性肌萎縮有明顯的干預(yù)作用，能調(diào)節(jié)核受體輔抑制因子1（nuclear receptor corepressor 1，NCoR1）介導(dǎo)的與肌肉生長(zhǎng)和氧化代謝相關(guān)的信號(hào)通路，提高肌肉的氧化代謝功能，抑制尾吊小鼠肌肉NCoR1的表達(dá)，促進(jìn)肌肉的再生能力，且以臨床人用藥量的2倍劑量給藥，干預(yù)效果最佳[34]。

（2）四君子湯：四君子湯源于宋代《太平惠民和劑局方》，由人參、白術(shù)、茯苓、甘草4味藥組成，是健脾益氣的傳統(tǒng)方劑。不同濃度的四君子湯能有效緩解模擬失重狀態(tài)下造成大鼠比目魚(yú)肌肌萎縮，與模型組相比，高、中濃度組的比目魚(yú)肌濕質(zhì)量分別增加了33.11%、37.57%，肌I型肌纖維比例增加了34.04%、54.90%，同時(shí)還顯著抑制肌纖維類(lèi)型由MHC-I型向MHC-II型的轉(zhuǎn)化[35]。此外四君子湯可以通過(guò)改善尾懸吊大鼠比目魚(yú)肌內(nèi)肌肉分解和合成代謝紊亂來(lái)防治大鼠肌萎縮及肌量減少，其機(jī)制與活化Akt激活A(yù)kt/GSK3β信號(hào)通路，調(diào)節(jié)肌蛋白合成增加肌量，改善肌肉對(duì)骨骼的應(yīng)力刺激有關(guān)。

2.4 調(diào)節(jié)免疫功能

由于航天飛行是在一種完全不同于地球上的極其惡劣的環(huán)境中進(jìn)行的，微重力、輻射、晝夜節(jié)律紊亂、振動(dòng)暴露以及生理和心理壓力等因素的影響導(dǎo)致人體免疫功能的降低。目前有關(guān)這方面的研究正受到專家們的重視。地面模擬實(shí)驗(yàn)研究表明中藥主要作用于免疫器官激活巨噬細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞，促使相關(guān)免疫因子，如細(xì)胞因子IL-2、TGF-β、γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ)、TNF-α、IL-10的分泌，并可通過(guò)Toll樣受體2、4介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

2.4.1 單味中藥

（1）紅景天：據(jù)報(bào)道紅景天已被前蘇聯(lián)用于宇航員、飛行員、潛水員等以消除疲勞、增強(qiáng)機(jī)體免疫力。X射線輻射損傷小鼠ig紅景天3周后可劑量相關(guān)性地抑制小鼠外周血DNA損傷，提高胸腺、脾指數(shù)、血清SOD、GSH-Px、IL-2含量，降低MDA、IL-6含量，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[36]。體外實(shí)驗(yàn)表明紅景天水提取物和醇提物均能夠增強(qiáng)粒細(xì)胞的活性，促進(jìn)淋巴細(xì)胞有絲分裂。

（2）刺五加：刺五加在中醫(yī)學(xué)中是歷史悠久的固本強(qiáng)體補(bǔ)益類(lèi)藥物，在保護(hù)心腦血管、調(diào)節(jié)免疫力、抗輻射等方面應(yīng)用廣泛。據(jù)報(bào)道刺五加可顯著升高模擬失重4周大鼠總蛋白、白蛋白及ALP，改善機(jī)體免疫功能[37]。刺五加水提物通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞相關(guān)通路和細(xì)胞因子來(lái)影響TNF-α的濃度，抑制由輻射引發(fā)機(jī)體免疫損傷。

2.4.2 中藥單體和有效部位

（1）人參皂苷Rg1和人參蛋白：人參在防治空間輻射引起免疫功能的損傷方面具有明顯的效果。人參皂苷Rg1可通過(guò)調(diào)控沉默信息調(diào)節(jié)因子6/核因子-κB信號(hào)通路提高免疫細(xì)胞數(shù)量和活性來(lái)增強(qiáng)生物體免疫力[38]。另外人參蛋白能增加60Co γ射線照射后小鼠外周血白細(xì)胞、SOD，降低MDA及骨髓細(xì)胞微核數(shù)，從而保護(hù)機(jī)體免疫功能[39]。

（2）枸杞多糖：枸杞多糖是枸杞的主要成分，對(duì)免疫功能有較好增強(qiáng)作用。枸杞多糖能增加X(jué)射線照射后小鼠骨髓單核細(xì)胞的凋亡，抑制基因Bcl-2表達(dá)，降低凋亡下游關(guān)鍵蛋白半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase-3）表達(dá)，作用機(jī)制可能為通過(guò)作用于Caspase-3、Bcl-2所在的線粒體途徑來(lái)防止免疫細(xì)胞凋亡[40]。枸杞多糖能激活轉(zhuǎn)錄因子活化T細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子和激活蛋白-1的表達(dá)，并誘導(dǎo)IL-2和IFN-γ的基因轉(zhuǎn)錄和相應(yīng)蛋白分泌，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的活性[41]。

其他中藥單體對(duì)航天特因環(huán)境致免疫系統(tǒng)損傷的防護(hù)作用見(jiàn)表3。

表3 其他中藥單體和有效部位對(duì)應(yīng)激環(huán)境下免疫系統(tǒng)的防護(hù)作用Table 3 Protective effects of other TCM monomer and effective parts on immune system in space special environment

2.4.3 中藥復(fù)方 由熟地、骨碎補(bǔ)、黃芪、川芎等中藥組成的太空燮理湯能有效調(diào)節(jié)失重和輻射環(huán)境下機(jī)體脾淋巴細(xì)胞功能降低、腹腔巨噬細(xì)胞吞噬和分泌功能過(guò)度增強(qiáng)，升高IL-1、IL-2水平，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞活化、增殖[42]。此外太空燮理湯能調(diào)控失重引起機(jī)體下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的紊亂，升高血清BGP水平，降低CORT和IL-6水平，調(diào)節(jié)CRH的合成與釋放，恢復(fù)機(jī)體神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫的自穩(wěn)功能。

2.5 改善心血管功能紊亂

2.5.1 單味中藥

（1）龍血竭：研究發(fā)現(xiàn)龍血竭能抑制尾吊大鼠心肌H2O2的生成，減少模擬失重導(dǎo)致的心臟和血液中過(guò)量的NO，降低一氧化氮合酶的活力，防止過(guò)量NO產(chǎn)生引起的心肌收縮無(wú)力和血管松弛[43]。龍血竭及其提取物可以減弱輻射對(duì)小鼠血清中的炎性因子的影響，下調(diào)IL-6、TNF-α和IFN-γ水平，抑制炎癥表現(xiàn)，同時(shí)提高血清和肝脾SOD、GSH和CAT活性，其機(jī)制可能與下調(diào)輻射大鼠血液中的氧化應(yīng)激水平，降低其中炎性因子含量有關(guān)[44]。

（2）刺五加：刺五加所含皂苷、黃酮等藥理成分，有擴(kuò)張血管、改善缺血心肌代謝、增加組織對(duì)缺血缺氧的耐受性等作用。刺五加可以提高SOD和GSH-Px活性，減輕心肌細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化的損傷，增強(qiáng)其抗自由基損傷能力，避免了心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷及心肌細(xì)胞不可逆性損傷[45]。同時(shí)刺五加提取物還可以通過(guò)保護(hù)心肌細(xì)胞改善機(jī)體心血管功能，其作用機(jī)制是通過(guò)提高Bcl-2/Bax值，減少心肌組織Caspase-3、Caspase-9蛋白表達(dá)和活性，抑制心肌細(xì)胞凋亡從而改善機(jī)體心血管功能。

2.5.2 中藥有效部位 西洋參的主要有效成分西洋參莖葉總皂苷可以通過(guò)激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）通路降低模擬失重導(dǎo)致的血清肌酸激酶同工酶、心肌肌鈣蛋白T和缺血修飾蛋白水平，緩解模擬失重大鼠心肌萎縮、改善射血分?jǐn)?shù)，其作用機(jī)制可能與AMPK通路被激活和鈣調(diào)蛋白激酶通路被抑制有關(guān)[46]。西洋參莖葉總皂苷還能阻滯Ca2+內(nèi)流，減少抗凋亡基因Bcl-2及增加促凋亡及基因Bax、p53的表達(dá)。

2.5.3 中藥復(fù)方 太空養(yǎng)心方主要由人參、陳皮、山楂、五加皮以及動(dòng)物的骨頭粉等組成，已被證明對(duì)保護(hù)航天員心血管功能有效。此外，與俄羅斯和歐洲航天員相比，用太空養(yǎng)心丸治療神舟七號(hào)航天員后，機(jī)體的心血管功能（如心血管自主控制和動(dòng)脈壓力反射功能）得到了改善。地面模擬實(shí)驗(yàn)研究表明太空養(yǎng)心方能增加尾吊21 d大鼠血漿中心鈉尿肽，降低大鼠心肌細(xì)胞乳酸脫氫酶、去甲腎上腺素水平，激活A(yù)kt/GSK3β信號(hào)通路，提高心肌組織熱休克蛋白20表達(dá)水平[47]。李勇枝[48]開(kāi)展的航天生命保障系統(tǒng)中藥防護(hù)措施研究顯示，服用太空養(yǎng)心丸可明顯改善60 d頭低位臥床期間的心臟射血和收縮功能，對(duì)腦血流和立位耐力不良也有一定的改善作用。

3 結(jié)語(yǔ)及展望

微重力、節(jié)律紊亂、空間狹小密閉、輻射以及高強(qiáng)度、高水平、高風(fēng)險(xiǎn)的航天任務(wù)使機(jī)體長(zhǎng)時(shí)間處于高應(yīng)激狀態(tài)，嚴(yán)重影響了航天員的心身健康和工作績(jī)效。由于這些損傷不同于臨床疾病-非器質(zhì)性損傷，無(wú)明確病變部位和關(guān)鍵靶點(diǎn)，至今未找到有效解決方法。傳統(tǒng)中藥是我國(guó)航天醫(yī)學(xué)的重要組成部分，以強(qiáng)調(diào)整體調(diào)節(jié)、天人合一、維持機(jī)體內(nèi)外環(huán)境平衡等觀念在防護(hù)航天特因環(huán)境應(yīng)激所致機(jī)體功能性損傷的亞健康狀態(tài)防護(hù)具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。從1991年中藥澤蘭改善模擬航天失重環(huán)境致機(jī)體血瘀證至今，航天應(yīng)激損傷中中藥常見(jiàn)防護(hù)領(lǐng)域?yàn)樯窠?jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、骨骼肌肉運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)。中藥在拮抗骨質(zhì)丟失、調(diào)節(jié)免疫功能及改善情緒和認(rèn)知表現(xiàn)等方面研究報(bào)道較多。在模擬航天特因環(huán)境應(yīng)激損傷的動(dòng)物模型選擇中，常見(jiàn)的模型有尾吊模型、睡眠干擾模型、束縛模型、慢性不可預(yù)見(jiàn)性溫和應(yīng)激模型、懸尾模型、強(qiáng)迫游泳模型等。尾吊模型是一種國(guó)際公認(rèn)的模擬失重的方法，常用于模擬失重狀態(tài)下機(jī)體血液頭向分布及骨骼肌肉運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)紊亂等情況，也有用其研究微重力狀態(tài)下機(jī)體學(xué)習(xí)和記憶力下降；睡眠干擾模型、束縛模型、慢性不可預(yù)見(jiàn)性溫和應(yīng)激模型模擬航天飛行中晝夜節(jié)律紊亂、狹小空間等引發(fā)機(jī)體情緒和認(rèn)知功能障礙、睡眠障礙等，模擬在空間中發(fā)現(xiàn)的壓力源（如籠子傾斜、連續(xù)的夜間照明、寒冷的溫度、搖床上的搖晃、冰水浴、間歇照明、電刺激等）可以誘發(fā)嚙齒類(lèi)動(dòng)物類(lèi)似抑郁的癥狀。

航天初期，機(jī)體血液向頭部倒流出現(xiàn)類(lèi)似中醫(yī)血瘀癥的實(shí)證，故中藥防治大多選用活血祛瘀理氣類(lèi)中藥；后期機(jī)體正氣虧虛，免疫功能下降，出現(xiàn)虛實(shí)夾雜且以虛為主的癥候，中藥防護(hù)多選用補(bǔ)腎健脾類(lèi)中藥。目前已用于航天防護(hù)的中藥產(chǎn)品如太空養(yǎng)心丸、口腔崩解片等能有效改善宇航員飛行過(guò)程中所產(chǎn)生的不適癥狀。盡管目前許多研究已經(jīng)證明中草藥對(duì)航天特因環(huán)境致機(jī)體應(yīng)激損傷具有一定的防治作用，但考慮到太空和地面環(huán)境的差異性，航天員在軌道上經(jīng)歷的生理和心理變化不同于疾病狀態(tài)。這種變化是由于空間環(huán)境與地球環(huán)境的巨大差異所引起的陰陽(yáng)失衡引起的，應(yīng)對(duì)措施應(yīng)側(cè)重于重建新的平衡，以維持宇航員的健康。還需注意的是航天特因環(huán)境下產(chǎn)品研發(fā)的劑型應(yīng)避免用粉劑、滴劑和溶劑等，而應(yīng)采用固體的口服劑型、片劑、涂敷和粘貼等方式，并要求起效快、療效好、使用方便，用量小，易攜帶。航天特因環(huán)境引起機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)與現(xiàn)代人類(lèi)亞健康狀態(tài)相似，開(kāi)展中藥防護(hù)航天特因環(huán)境損傷不僅可以為航天員的健康保護(hù)提供參考，還能將中醫(yī)藥用于現(xiàn)代亞健康維護(hù)具有廣闊的應(yīng)用前景。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突