高佳男，張 夢(mèng)，常靜俠

諾卡菌屬于放線菌目，是一種需氧、生長(zhǎng)緩慢具有弱抗酸性的革蘭陽(yáng)性絲狀桿菌，在環(huán)境中普遍存在，常引起機(jī)會(huì)性感染，主要經(jīng)由呼吸道和皮膚等侵入，其中呼吸道吸入是最常見(jiàn)的感染途徑，吸入感染后是否播散取決于宿主對(duì)初始感染的抵御以及受累的部位和程度，可累及肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、血液等[1]。諾卡菌感染常好發(fā)于免疫功能低下的患者，尤其是細(xì)胞免疫功能低下，如器官移植、惡性腫瘤、艾滋病、自身免疫性疾病及長(zhǎng)期應(yīng)用皮質(zhì)醇或免疫抑制劑的患者，但免疫功能正常、肺部有基礎(chǔ)病或糖尿病等患者也不容忽視[2]。近年來(lái)，諾卡菌感染的發(fā)病率上升，可能與醫(yī)療技術(shù)進(jìn)步使器官移植及免疫抑制劑類藥物使用增多、慢性肺部疾病發(fā)病率升高、實(shí)驗(yàn)室對(duì)該菌的鑒別能力提高有關(guān)。本研究收集2012—2021年鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診為諾卡菌病患者的臨床資料，回顧性分析其臨床癥狀、胸部的影像學(xué)表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷、治療方案及預(yù)后，為早期識(shí)別該病提供依據(jù)，為臨床治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 病例來(lái)源

選擇2012—2021年本院確診的34例諾卡菌感染并肺部受累的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：1.經(jīng)合格的組織樣本如痰液、血液、肺泡灌洗液、膿液、胸腔積液等的培養(yǎng)，宏基因組二代測(cè)序（mNGS）或肺及皮膚組織病理學(xué)確診為諾卡菌陽(yáng)性。2.符合《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》[3]的肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）肺炎相關(guān)癥狀，即①新近出現(xiàn)的咳嗽、咯痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，伴或不伴膿痰、胸痛、呼吸困難及咯血；②發(fā)熱；③肺實(shí)變體征和（或）聞及濕性啰音；④外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞10×109/L或＜4×109/L，伴或不伴細(xì)胞核左移。（2）影像學(xué)檢查顯示肺部新出現(xiàn)的斑片狀浸潤(rùn)影、葉或段實(shí)變影、磨玻璃影或間質(zhì)性改變，伴或不伴胸腔積液。3.患者臨床資料及隨訪信息完整。4.患者均知悉本研究并簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

檢索本院病歷系統(tǒng)，收集患者的臨床資料，如性別、年齡、起病情況、首發(fā)癥狀、基礎(chǔ)疾病、是否應(yīng)用免疫抑制劑、是否有肺部基礎(chǔ)疾病、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)表現(xiàn)、確診方式、菌種類型、治療及轉(zhuǎn)歸等。播散性感染指經(jīng)病原學(xué)確診諾卡菌陽(yáng)性，并發(fā)生兩個(gè)或多個(gè)不連續(xù)部位的感染。治療明確反應(yīng)時(shí)間為臨床癥狀開(kāi)始減輕的時(shí)間，包括胸部影像學(xué)好轉(zhuǎn)、體溫恢復(fù)或其他臨床癥狀緩解。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

34例患者中男21例，女13例，年齡3～73歲，平均（52.3±14.3）歲。臨床資料見(jiàn)表1。

表1 諾卡菌感染患者的臨床資料Table 1 Clinical data of the patients with nocardiosis

2.2 基礎(chǔ)疾病

34例患者中有20例患者存在免疫功能低下，20例患者中自身免疫性疾病8例（系統(tǒng)性紅斑狼瘡 6例、血管炎1例、類天皰瘡1例），腎病相關(guān)6例，血液系統(tǒng)疾病4例，重癥肌無(wú)力1例、肺間質(zhì)纖維化1例；其中11例長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，同時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的9例。14例無(wú)免疫抑制史的患者中，有8例患肺部基礎(chǔ)?。ㄖ夤軘U(kuò)張4例、慢性阻塞性肺病3例、支氣管哮喘1例），2例患慢性肝病，2例無(wú)基礎(chǔ)疾病患者發(fā)病前有勞累史，1例3歲幼兒既往患重癥肺炎且多次肛周感染遷延不愈、合并長(zhǎng)期腹瀉史，院內(nèi)會(huì)診后高度懷疑自身免疫性疾病。合并糖尿病7例。

2.3 臨床特征

定義起病時(shí)間＜3周的為急性，＞3個(gè)月的為慢性，3周至3個(gè)月的為亞急性；34例患者中急性起病9例，亞急性20例，慢性5例。所有病例均出現(xiàn)咳嗽、咯痰（其中黃膿痰12例），其次是發(fā)熱 （22例），均為中高熱，體溫波動(dòng)在38.3～39.7℃，其他癥狀有胸悶（8例）、胸痛（7例）、皮膚腫塊（6例）、咯血（3例）等。病變僅累及肺部23例，兩個(gè)部位受累8例，其中累及肺部基礎(chǔ)上播散至皮膚4例、中樞神經(jīng)系統(tǒng)2例、血液2例，三個(gè)及以上部位受累3例。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查

34例患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果中，20例血常規(guī)顯示白細(xì)胞升高，平均（17.78±8.26）×109/L，其中6例顯著升高（＞20×109/L）；23例中性粒細(xì)胞絕對(duì)值升高，平均（14.51±7.76）×109/L；15例淋巴細(xì)胞絕對(duì)值下降，平均（0.64±0.17）×109/L；中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值在1.00～35.47，中位比值10.60（4.17，15.20），所有患者紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原均升高，淋巴細(xì)胞亞群分析顯示多數(shù)患者CD3、CD4、CD4/CD8值不同程度降低，CD8不同程度升高，因部分實(shí)驗(yàn)室檢查標(biāo)準(zhǔn)不同，無(wú)法計(jì)量。

2.5 影像學(xué)檢查

胸部影像學(xué)見(jiàn)圖1，肺常呈現(xiàn)為結(jié)節(jié)影 （25例），不同形態(tài)高密度影，如片狀（19例）、團(tuán) 塊狀（11例）、條索狀（9例）、絮狀高密度影（5例）、 空洞（11例）、實(shí)變（9例）、胸腔積液（6例）、磨玻璃影（2例）等，其中大部分累及雙側(cè)肺部（26例），中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者典型頭顱MRI特征表現(xiàn)為病變組織低密度灶伴周圍呈環(huán)形強(qiáng)化影。

2.6 病原學(xué)檢查

無(wú)菌操作條件下取臨床標(biāo)本如痰液、支氣管肺泡灌洗液（BALF）、膿液、血液、胸腔積液等進(jìn)行病原學(xué)檢查。34例患者中經(jīng)臨床標(biāo)本培養(yǎng)確診20例（痰液11例、血液3例、BALF 2例、胸水2例、肺穿刺液1例、膿液1例），通過(guò)mNGS確診4例（BALF 2例、血液1例、膿液1例），培養(yǎng)和mNGS同時(shí)確診7例（BALF 5例、膿液2例），3例通過(guò)肺穿刺或氣管鏡取肺組織活檢病理確診，由于條件有限及鑒定困難等原因，只有15例進(jìn)行了菌種鑒定，其中巴西諾卡菌5例、喬治教堂諾卡菌5例、皮疽諾卡菌3例、豚鼠耳炎諾卡菌1例、蓋爾森基興諾卡菌1例。第19例患者檢出喬治教堂諾卡菌，見(jiàn)圖2。16例患者經(jīng)痰或BALF培養(yǎng)、mNGS等方法同時(shí)分離到其他病原菌：曲霉5例，白念珠菌5例，光滑念珠菌3例，流感嗜血桿菌3例，耶氏肺孢子菌2例，隱球菌、肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌各1例。

2.7 治療及轉(zhuǎn)歸

3 討論

諾卡菌廣泛存在于土壤、腐爛的植物或其他有機(jī)物中，約有54種諾卡菌可引起人類感染[4]。宋秀杰等[5]回顧性分析32年間我國(guó)諾卡菌感染的情況，發(fā)現(xiàn)最常見(jiàn)的是星形諾卡菌和巴西諾卡菌，本組患者中常見(jiàn)的依次是巴西諾卡菌、喬治教堂諾卡菌、皮疽諾卡菌等。與Steinbrink等[2]的研究結(jié)果類似，本組超半數(shù)患者存在免疫功能受損，免疫正常的患者中，多數(shù)合并肺部基礎(chǔ)疾病，如支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺疾病等。慢性肺部疾病患者巨噬細(xì)胞失調(diào)率較高，一定程度上可導(dǎo)致諾卡菌易感[6]。

諾卡菌病肺部受累的患者臨床表現(xiàn)一般不具特異性，多數(shù)表現(xiàn)為肺部化膿性感染癥狀，本組患者均出現(xiàn)咳嗽、咯痰，近半數(shù)咯黃膿痰，其次為發(fā)熱，均為中高熱，波動(dòng)在38.3～39.7℃，胸悶、乏力等也是常見(jiàn)癥狀。此外，由于其影像學(xué)形態(tài)多變，與結(jié)核、腫瘤、其他真菌感染等常難以鑒別。本組中有2例患者胸部影像學(xué)高度懷疑惡性腫瘤，入院行CT引導(dǎo)下肺穿刺組織病理活檢后排除，1例患者入院時(shí)擬診肺結(jié)核，經(jīng)臨床樣本培養(yǎng)示諾卡菌感染。毛雅云等[7]研究中影像學(xué)最常見(jiàn)的是大片實(shí)變影，其次是支氣管充氣癥、空洞、胸腔積液。本組患者病變多累及雙肺，最常見(jiàn)的依次是結(jié)節(jié)影、不同形態(tài)高密度影，如片狀、團(tuán)塊狀高密度影、空洞、實(shí)變、胸腔積液等。與柳靜文等[8]研究結(jié)果類似，本組免疫功能低下的患者更易發(fā)生播散性感染。中樞神經(jīng)系統(tǒng)播散的患者主要表現(xiàn)為頭痛、腦膜刺激征及局灶性神經(jīng)功能障礙，典型的頭顱MRI表現(xiàn)為病變組織呈環(huán)形強(qiáng) 化[9]。皮膚受累的患者一般表現(xiàn)為皮膚硬結(jié)，全身癥狀可能不明顯[10]。實(shí)驗(yàn)室檢查中多數(shù)患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及炎性指標(biāo)有不同程度的升高，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值可反映機(jī)體全身炎癥狀態(tài)。淋巴細(xì)胞亞群分析顯示多數(shù)患者CD3、CD4、CD4/CD8值降低，也說(shuō)明免疫功能低下是諾卡菌病的易感因素。

目前諾卡菌感染一般通過(guò)臨床標(biāo)本培養(yǎng)、mNGS及組織病理學(xué)確診。由于其生長(zhǎng)緩慢，培養(yǎng)通常需要5～7 d，甚至更長(zhǎng)時(shí)間，諾卡菌一般呈弱抗酸染色，菌絲呈90°夾角。本組有20例患者僅通過(guò)臨床樣本培養(yǎng)確診，入院至確診平均（9.2±5.8）d，mNGS相較于傳統(tǒng)病原學(xué)診斷可顯著縮短確診時(shí)間，當(dāng)患者出現(xiàn)上述癥狀，疑似諾卡菌感染時(shí)，應(yīng)與檢驗(yàn)室及時(shí)溝通，如有條件，可及早行mNGS檢測(cè)。

對(duì)于諾卡菌感染，目前臨床藥物一般較少耐藥，及早識(shí)別病原菌是治療成功的關(guān)鍵，無(wú)論患者是否存在免疫功能受損，當(dāng)出現(xiàn)咳嗽、咯黃膿痰、中高熱、皮膚腫塊等癥狀，影像學(xué)表現(xiàn)為結(jié)節(jié)影、不同形態(tài)高密度影、實(shí)變、空洞等，且一般足劑量足療程常規(guī)抗感染治療無(wú)效時(shí)，應(yīng)警惕是否存在諾卡菌感染。