馮啟鋒 白雪

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 瀘州 646000）

缺血性腦卒中（Acute ischemic stroke，AIS）即腦梗死是神經(jīng)系統(tǒng)第一大疾病，具有發(fā)病率高、致殘率高、病死率高的特點(diǎn)，且呈年輕化趨勢(shì)，患者家庭、社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重[1]。因此，研究AIS 的一級(jí)預(yù)防，對(duì)降低腦卒中的發(fā)病率具有重要意義。這一理念與中醫(yī)學(xué)“未病先防”“上醫(yī)治未病”的思想不謀而合；而中醫(yī)治療講求辨證論治，對(duì)AIS 采用分型論治而非一概而論，對(duì)AIS 的一級(jí)預(yù)防可能具有更好的作用。蛭龍活血通瘀膠囊是西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院楊思進(jìn)教授在總結(jié)長(zhǎng)期的臨證治療經(jīng)驗(yàn)后形成的以補(bǔ)氣活血為治法、針對(duì)氣虛血瘀型心腦血管疾病的純中藥制劑，前期研究顯示其對(duì)改善缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能及預(yù)后具有顯著療效和良好的安全性[2,3]，但其一級(jí)預(yù)防作用尚不明確。筆者從AIS 高危因素及中醫(yī)證候要素為切入點(diǎn)，分析蛭龍活血通瘀膠囊對(duì)AIS 的預(yù)防作用，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年4月—2019年10月就診于西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院心腦病科門(mén)診或住院治療的198例AIS 高?；颊邽檠芯繉?duì)象，隨機(jī)分為蛭龍組（口服蛭龍活血通瘀膠囊，同時(shí)治療可控的高危因素）和對(duì)照組（僅對(duì)高危因素進(jìn)行治療），分析患者的臨床資料。本研究已通過(guò)西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院倫理審查委員會(huì)審查（YJ-KY2018010/GZ-03）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：AIS 高危人群，并辨證為氣虛血瘀證。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往確定有對(duì)蛭龍活血通瘀膠囊或其主要成分（黃芪、水蛭、地龍、雞血藤、桂枝）過(guò)敏或不能耐受者；孕婦、哺乳期婦女以及月經(jīng)過(guò)多者；有凝血功能障礙者；近3 個(gè)月內(nèi)參加其他臨床研究者；未簽署知情同意書(shū)或研究者認(rèn)為不適合納入研究者。

1.3 治療方法2組均針對(duì)高危因素進(jìn)行基礎(chǔ)治療：控制血壓、控制血糖、調(diào)脂等，蛭龍組在基礎(chǔ)治療上口服蛭龍活血通瘀膠囊1.2 g，每天3 次（由黃芪、水蛭、地龍、大血藤、桂枝等組成，每粒0.4 g，每粒含原藥材2.625 g），療程12 個(gè)月。蛭龍活血通瘀膠囊由西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院藥劑科提供。

1.4 觀察指標(biāo)在治療后1、3、6、12 個(gè)月對(duì)2組患者進(jìn)行中醫(yī)證候要素判斷，同時(shí)記錄高危因素隨訪數(shù)據(jù)（如血壓、血糖、血脂、Hcy、頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊厚度）以及AIS 的發(fā)生事件。如蛭龍組患者經(jīng)治療后證候要素發(fā)生改變，不再符合氣虛血瘀證，則暫停服用蛭龍活血通瘀膠囊，但不停止觀察，若患者再次符合氣虛血瘀證，則繼續(xù)服用蛭龍活血通瘀膠囊。血壓測(cè)量：清晨靜息15 min后坐立位使用上臂式自動(dòng)血壓測(cè)量?jī)x測(cè)量（1 mm Hg ≈0.133 kpa）。血脂、血糖、同型半胱氨酸檢測(cè)：清晨空腹抽取肘正中靜脈或者貴要靜脈血3 mL，采用全自血生化儀檢測(cè)，標(biāo)本在2 h 內(nèi)檢測(cè)完成。頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊厚度測(cè)量：由西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院超聲影像科測(cè)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)收集整理完成后使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，定性資料采用率（%）表示，定量資料采用（）表示，定性資料的組間比較采用x2檢驗(yàn)，定量資料的組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，2組患者不同隨訪時(shí)間上，各指標(biāo)的比較采用廣義估計(jì)方程，Kaplan Meier 法用于估計(jì)不同特征組的生存率，Logrank 檢驗(yàn)用于比較不同特征組患者的生存率的差異，檢驗(yàn)水準(zhǔn)=0.05，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共選取研究對(duì)象198例，平均年齡為（68.19±8.36）歲，其中男性93名，占47.0%，女性105名，占53.0%，其中蛭龍組147例，對(duì)照組51例，2組患者基線血壓、血糖、血脂、Hcy 等觀察指標(biāo)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。2組患者治療期間無(wú)明顯不良反應(yīng)，監(jiān)測(cè)肝腎功能、凝血功能等治療未見(jiàn)異常情況。

2.1 氣虛血瘀證型百分比以及中醫(yī)證候積分氣虛血瘀證比例：Bgroup=-2.255,SE=0.214,=111.309；Btime=-0.844,SE=0.095，=78.622，提示蛭龍組氣虛血瘀證者占比的總體水平以及不同隨訪時(shí)間的平均水平均顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見(jiàn)表1。中醫(yī)證候評(píng)分：Bgroup=-2.057,SE=0.181,x2=128.800；Btime=-1.081，SE=0.047，x2=536.00,提示蛭龍組中醫(yī)證候積分的總體水平以及不同隨訪時(shí)間的平均水平均顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見(jiàn)表2。

表1 2組AIS 高危人群不同時(shí)間點(diǎn)氣虛血瘀證占比比較 [例(%)]

表2 2組AIS 高危人群中醫(yī)證候評(píng)分比較 （，分）

表2 2組AIS 高危人群中醫(yī)證候評(píng)分比較 （，分）

2.2 血壓及血生化指標(biāo)、頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊厚度

2.2.1 血壓2組患者收縮壓、舒張壓平均水平分別隨時(shí)間變化而降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。而各個(gè)時(shí)間點(diǎn)上，2組患者收縮壓、舒張壓比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2組AIS 高危人群血壓比較 （，mm Hg）

表3 2組AIS 高危人群血壓比較 （，mm Hg）

續(xù)表3 2組AIS 高危人群血壓比較 （，mm Hg）

續(xù)表3 2組AIS 高危人群血壓比較 （，mm Hg）

2.2.2 血清學(xué)指標(biāo)各組患者血糖、血三酰甘油、Hcy、總膽固醇及頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊厚度的水平分別隨時(shí)間推移而降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。而2組患者相比較在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)上的血糖、血三酰甘油組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。在第1、3、6 個(gè)月隨訪期，蛭龍組Hcy 水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），但隨訪至12 個(gè)月時(shí)，2組患者的HCY 無(wú)差異（P＞0.05）。而蛭龍組血清總膽固醇水平在第1、3、6、12 個(gè)月時(shí)均顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表4 2組AIS 高危人群血糖與三酰甘油的比較 （，mmol/L）

表4 2組AIS 高危人群血糖與三酰甘油的比較 （，mmol/L）

表5 2組AIS 高危人群Hcy 與總膽固醇的比較 （，μmol/L）

表5 2組AIS 高危人群Hcy 與總膽固醇的比較 （，μmol/L）

2.2.3 頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊厚度隨訪至第12 個(gè)月時(shí)，蛭龍組患者的頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊厚度明顯小于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表6。

表6 2組AIS 高危人群頸動(dòng)脈粥樣斑塊厚度的比較（，mm）

表6 2組AIS 高危人群頸動(dòng)脈粥樣斑塊厚度的比較（，mm）

2.3 AIS 發(fā)生率采用Kaplan-Meier 法估計(jì)患者發(fā)生卒中的“生存概率”（“卒中”在本研究中定義為結(jié)局事件），Log-Rank 檢驗(yàn)用于比較不同臨床特征患者的卒中發(fā)生率的差異。

2.3.1 在1年隨訪時(shí)間內(nèi)卒中發(fā)生情況的生存率估計(jì)198例患者在隨訪期6、12 個(gè)月的生存率估計(jì)值分別為0.969，0.958。

2.3.2 AIS 發(fā)生率的比較Log-Rank 檢驗(yàn)用于比較蛭龍組與對(duì)照組患者1年隨訪期中卒中生存率，結(jié)果顯示：蛭龍組12 個(gè)月隨訪期內(nèi)的生存率為0.993（0.979，1.000），對(duì)照組為0.824（0.725，0.935），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-3.130，P=0.002），提示蛭龍組患者的卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著低于對(duì)照組。

3 討論

AIS 是急性腦循環(huán)障礙導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損的常見(jiàn)病和多發(fā)病，是我國(guó)第一大死亡原因，每年我國(guó)新增加約150萬(wàn)腦卒中患者，給患者家庭和社會(huì)帶了沉重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。因此，探索有效、安全的一級(jí)預(yù)防方案，防患于未然，減輕疾病負(fù)擔(dān)，對(duì)個(gè)人、家庭及社會(huì)均具有重要的意義。

動(dòng)脈粥樣硬化是AIS 最常見(jiàn)的病因，腦動(dòng)脈粥樣硬化性閉塞或血栓形成，是動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死發(fā)病的核心環(huán)節(jié)，高血壓病、糖尿病、血脂異常、高同型半胱氨酸血癥以及頸動(dòng)脈狹窄等均與之密切相關(guān)。高血壓病是缺血性腦卒中最主要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，持續(xù)高血壓可影響血管內(nèi)皮功能，損傷血管，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[4]。脂代謝紊亂引起的高血清膽固醇水平，是AIS 的重要危險(xiǎn)因素[4,5]，高水平的低密度脂蛋白（LDL）通過(guò)促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增生遷移，誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基促進(jìn)低密度脂蛋白膽固醇氧化，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)損傷血管內(nèi)皮，同時(shí)炎癥反應(yīng)募集的單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞在病變處沉積進(jìn)一步加重病變的擴(kuò)大、血管壁重建和纖維帽形成[6,7]。高同型半胱氨酸（Hcy）血癥伴有高血壓（H 型高血壓）已被證實(shí)是AIS 發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Hcy 通過(guò)產(chǎn)生過(guò)氧化物及氧自由基，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，并促進(jìn)LDL 膽固醇的氧化，增加泡沫細(xì)胞的形成，共同促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，提高血液的凝固性[8,9]。這些因素或以不同形式組合共同促使了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，導(dǎo)致心腦血管疾病。而本研究表明，在常規(guī)干預(yù)高危因素基礎(chǔ)上，辨證地對(duì)氣虛血瘀證高?；颊呤褂抿锡埢钛瞿z囊治療，可顯著降低其12 個(gè)月內(nèi)的AIS事件。

蛭龍活血通瘀膠囊由黃芪、水蛭、地龍、桂枝、大血藤等藥物制備而成，方中重用黃芪，意在鼓舞陽(yáng)氣，補(bǔ)而為通；瘀為實(shí)邪，因此配伍蟲(chóng)類藥意在攻補(bǔ)兼施，全方以益氣為主，活血化瘀為輔，臨床用于治療缺血性中風(fēng)病氣虛血瘀證多年顯示其有較好療效。本研究進(jìn)一步在未病期對(duì)其高危因素進(jìn)行干預(yù)，體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)“辨證論治”“未病先防”的思想。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究指出，黃芪有效成分可調(diào)節(jié)脂代謝紊亂模型小鼠高脂血癥脂代謝和增強(qiáng)抗脂質(zhì)過(guò)氧化，并觀察到其具有降低原發(fā)性高血壓大鼠血壓的作用，可通過(guò)多途徑改善動(dòng)脈粥樣硬化[10-12]。配伍水蛭、地龍，均具有良好的降血膽固醇及低密度脂蛋白作用，可減少脂質(zhì)向血管內(nèi)皮浸潤(rùn)和血管平滑肌細(xì)胞的遷移、表型轉(zhuǎn)化，對(duì)抑制粥樣斑塊形成作用顯著[13-15]。同時(shí)佐使桂枝取其疏風(fēng)溫通之性，暢達(dá)氣機(jī)的同時(shí)又有引經(jīng)藥之意，兼佐大血藤“攻血，治血塊”，力入血分，破瘀生新，貫徹全方補(bǔ)中寓攻的意義。

蛭龍活血通瘀膠囊前期研究曾證實(shí)其可通過(guò)改善血管內(nèi)皮功能、降低全血黏度、降低血脂等途徑改善腦梗死患者臨床癥狀[2,3]，同時(shí)動(dòng)物及臨床研究均表明其具有顯著的抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[15-18]。通過(guò)研究氣虛血瘀型AIS 高?；颊?，發(fā)現(xiàn)蛭龍活血通瘀膠囊可通過(guò)干預(yù)血膽固醇、Hcy 等途徑，減輕頸動(dòng)脈粥樣硬化，從而降低遠(yuǎn)期AIS 的發(fā)生率，對(duì)于AIS 的一級(jí)預(yù)防以及中醫(yī)藥防治AIS策略具有重要意義。