胡楠楠，王卓，盤圣明，孫繼軍

1 對(duì)象和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索對(duì)象 檢索發(fā)表于2016年至2020年的文獻(xiàn)，英文文獻(xiàn)檢索 PubMed、Web of Science (SCI)數(shù)據(jù)庫，檢索詞為 repetitive transcranial magnetic stimulation、rTMS、alcohol dependence、alcohol use disorders、Randomized controlled trial、RCT；中文文獻(xiàn)檢索中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)； 檢索詞為酒依賴、經(jīng)顱磁刺激、rTMS、隨機(jī)對(duì)照。對(duì)所檢文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行擴(kuò)展檢索，以減少漏檢。由兩名精神科醫(yī)生分別、單獨(dú)地閱讀文獻(xiàn)，通過文獻(xiàn)摘要進(jìn)行初篩，存在異議時(shí)經(jīng)由課題組討論達(dá)成一致再閱讀全文，對(duì)初步檢索所得文獻(xiàn)的相關(guān)參考文獻(xiàn)進(jìn)行2次檢索，獲得符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為酒依賴，年齡≥18歲，診斷系統(tǒng)包括《國際疾病分類》第10版(ICD-10)、美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版(DSM-4)；②設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照研究；③研究組為經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合藥物治療，對(duì)照組為單用藥物治療；④提供了基線期、終末期臨床癥狀指標(biāo)；⑤中文或英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、病例報(bào)告、會(huì)議摘要、重復(fù)發(fā)表的文章；②有明顯錯(cuò)誤的研究，如量表評(píng)分錯(cuò)誤、隨機(jī)方法錯(cuò)誤等；③非雙盲研究。

1.2 方法

1.2.1 資料數(shù)據(jù)提取 提取的文獻(xiàn)基本資料包括：文獻(xiàn)的作者、發(fā)表年份；樣本特征包括樣本量、年齡、性別、干預(yù)措施；rTMS參數(shù)包括刺激頻率、強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間、部位及假刺激方式；治療前后漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)或抑郁自評(píng)量表(SDS)、焦慮自評(píng)量表(SAS)、密西根酒精調(diào)查表(MAST)評(píng)分、賓夕法尼亞酒精渴求量表(PACS)、酒精渴求量表(AUQ)、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)、90項(xiàng)癥狀清單(SCL-90)、治療中出現(xiàn)的癥狀量表(TESS)、有效率、退出率及治療藥物等。

1.2.2 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法 按照Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具中所列內(nèi)容對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，包括隨機(jī)方法、分組方案隱藏、雙盲設(shè)定、研究結(jié)果完整性及選擇性報(bào)告結(jié)果等方面。由兩名研究者單獨(dú)評(píng)估，出現(xiàn)不同意見時(shí)由所有研究者討論達(dá)成一致。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索共獲得124篇文獻(xiàn)。剔除重復(fù)文獻(xiàn)后得72篇，閱讀題目和初篩摘要得28篇，瀏覽全文，最終納入7篇，其中英文1篇[6]，中文6篇[7-12]。納入的7項(xiàng)研究中，rTMS組共321例，對(duì)照組320例。其中3項(xiàng)研究采用SAS、SDS評(píng)估患者焦慮抑郁癥狀；2項(xiàng)研究采用HAMA、HAMD評(píng)估患者焦慮抑郁癥狀；3項(xiàng)研究采用MAST評(píng)估渴求癥狀。納入研究的基本特征見表1，rTMS參數(shù)見表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 納入文獻(xiàn)的rTMS參數(shù)

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估及發(fā)表偏倚評(píng)估 7項(xiàng)研究均為隨機(jī)對(duì)照研究與雙盲研究，但中文文獻(xiàn)未對(duì)盲法詳細(xì)說明；所納入研究的指標(biāo)包括抑郁、焦慮、渴求評(píng)分等，其中3項(xiàng)研究對(duì)結(jié)局指標(biāo)有效評(píng)估的一致性作出說明[6,8-9]。納入研究總體質(zhì)量較好。

2.3 rTMS治療對(duì)抑郁、焦慮情緒的Meta分析結(jié)果 rTMS對(duì)治療前后抑郁癥狀影響評(píng)估的5項(xiàng)研究異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=94%，P<0.01)[7,9-12]；因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析顯示，研究組抑郁療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(SMD=-1.32，Z=3.08，P=0.002)。見圖1。由于納入研究的異質(zhì)性較大，進(jìn)行敏感性分析，3項(xiàng)研究采用SDS[7,11-12]，刺激部位均為右側(cè)額葉背外側(cè)區(qū)，抑郁量表評(píng)估的同質(zhì)性較好(P=0.96,I2=0)；提示研究組抑郁癥狀療效優(yōu)于對(duì)照組(MD=-6.50，Z=10.18，P<0.01)。

圖1 rTMS治療前后抑郁分?jǐn)?shù)變化的森林圖

評(píng)估焦慮癥狀的文獻(xiàn)中5項(xiàng)研究異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=92%，P<0.001)[7,9-12]；因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析提示研究組焦慮療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(SMD=-1.28，Z=3.46，P<0.001)。見圖2。

圖2 rTMS治療前后焦慮分?jǐn)?shù)變化的森林圖

2.4 rTMS治療對(duì)渴求癥狀的Meta分析結(jié)果 3篇研究應(yīng)用MAST評(píng)估渴求癥狀(P=0.80，I2=0)[7-8,11]，提示合并研究同質(zhì)性較好，Meta分析示研究組患者渴求療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(MD=-3.63，Z=11.83，P<0.001)。見圖3。

圖3 rTMS治療前后渴求分?jǐn)?shù)變化影響的森林圖

2.5 rTMS治療有效率及退出率 3篇治療有效率的研究顯示，研究組有效率為82.9%(102/123)，對(duì)照組有效率為64.2%(79/123)[9-10,12]。研究組OR值為1.20 (95%CI：1.08～1.33，Z=3.42，P<0.001)；異質(zhì)性檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.65，I2=0)。7篇研究均報(bào)道退出率，其中4篇退出率為0，未納入Meta分析；另3篇研究組為3.8%(5/130)，對(duì)照組為18.8%(24/128)，兩者比較合并的OR值為0.17(95%CI:0.06～0.45，P<0.001)；異質(zhì)性檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.24，I2=31%)[6,8-9]。

3 討論

全球范圍內(nèi)酒精使用障礙是物質(zhì)依賴中最普遍的一種，2016年病例數(shù)超過1億[2]。酒依賴患者往往合并情緒問題[13]，不少患者因?yàn)橥ｏ嫼蠼箲]、抑郁情緒不能控制，遂很快復(fù)飲，給患者康復(fù)帶來困難。既往研究提示rTMS可能有助于改善抑郁情緒[14-15]；高頻rTMS改善尼古丁成癮。目前rTMS在酒依賴治療尚處于探索階段。此次僅檢索到7篇質(zhì)量較高的隨機(jī)對(duì)照研究，提示應(yīng)在該領(lǐng)域進(jìn)行更多的深入研究。本Meta分析納入的5篇文章對(duì)抑郁癥狀進(jìn)行評(píng)估，研究組與對(duì)照組在rTMS治療前后抑郁癥狀差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究組改善更為顯著。其中3篇文章的同質(zhì)性較好，刺激部位均為R-DLPFC，此區(qū)可作為改善酒依賴抑郁情緒的靶點(diǎn)。這5篇文章對(duì)焦慮癥狀進(jìn)行評(píng)估，rTMS治療前后研究組焦慮評(píng)分改善優(yōu)于對(duì)照組。5項(xiàng)研究的異質(zhì)性較高，且通過敏感性分析不能通過剔除某項(xiàng)研究達(dá)到同質(zhì)性較好，可能由于刺激部位不統(tǒng)一或者rTMS治療周期不同所致。因此，rTMS能一定程度上改善酒依賴患者的焦慮情緒，但未來仍需擴(kuò)大樣本量深入研究。3篇研究在渴求分?jǐn)?shù)變化進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示rTMS治療后酒依賴患者渴求分?jǐn)?shù)較前下降，研究組改善優(yōu)于對(duì)照組。3項(xiàng)關(guān)于有效率的研究顯示研究組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步說明rTMS與藥物聯(lián)用在酒依賴治療中改善抑郁情緒、焦慮情緒及渴求的療效優(yōu)于單藥治療。另外，研究組較對(duì)照組退出率低，說明rTMS治療耐受性較好，無明顯不良反應(yīng)。因一些患者復(fù)飲導(dǎo)致退出試驗(yàn)，可能導(dǎo)致對(duì)照組退出率偏高。酒依賴的病因及神經(jīng)生物機(jī)制目前尚不明確，rTMS治療定位的腦區(qū)也很難統(tǒng)一[16]。研究表明飲酒與體內(nèi)抑制性的γ-氨基丁酸(GABA)系統(tǒng)有關(guān)，機(jī)體在酒精耐受后GABA活力減弱，加劇焦慮和失眠[17]。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在酒依賴患者中由GABA受體介導(dǎo)的皮質(zhì)抑制作用降低，通過GABA信號(hào)通路有效改善酒依賴[18]。因此，rTMS可通過電流產(chǎn)生磁場(chǎng)刺激相應(yīng)腦區(qū)產(chǎn)生，促進(jìn)GABA信號(hào)通路作用，未來可以探索rTMS在酒依賴患者GABA信號(hào)通路方向研究。

本研究提示rTMS酒依賴患者有改善抑郁情緒、抗渴求的作用，不同程度地改善焦慮情緒，治療有效，且退出率低。本研究為選擇rTMS治療酒依賴提供了循證依據(jù)，因此rTMS有望在未來酒依賴患者治療中更多地實(shí)施。本文納入的研究均為隨機(jī)對(duì)照雙盲研究，最大可能減少來自受試者和實(shí)施者的偏倚。本研究仍有不足之處：①本文納入文獻(xiàn)樣本量較小，沒辦法進(jìn)一步分層分析；②納入的7篇文獻(xiàn)中，評(píng)價(jià)指標(biāo)不完全相同，rTMS部位、頻率、刺激的脈沖數(shù)和持續(xù)時(shí)間不完全一致，使得部分結(jié)果異質(zhì)性較高，未來需補(bǔ)充同質(zhì)化的隨機(jī)對(duì)照研究以獲得更準(zhǔn)確的結(jié)論；③納入研究的隨訪時(shí)間、藥物等一致性問題，并不能全面地反映rTMS聯(lián)用藥物治療酒依賴的效果及安全性。后續(xù)可能還需更大樣本量、長時(shí)間隨訪進(jìn)一步探討rTMS治療酒依賴的有效性。