陳美玲，葉剛，李佳，劉期春，湯臻，蘭光華

臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥和抗精神病藥可延長(zhǎng)心電圖QTc間期，而QTc間期延長(zhǎng)與尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速(TdP)顯著相關(guān)。TdP是一種危險(xiǎn)的室性心律失常，可能致死。過(guò)去10年中，服用抗精神藥和抗抑郁藥引起QTc間期延長(zhǎng)的監(jiān)測(cè)受到了越來(lái)越多的重視[1]。本文主要介紹抗抑郁藥和抗精神病藥所致QTc間期延長(zhǎng)的研究現(xiàn)狀，為臨床用藥治療提供參考。

1 QTc間期與TdP

QT間期包括心室除極和復(fù)極激動(dòng)時(shí)間，代表心室去極化和復(fù)極化過(guò)程的總時(shí)程，為自QRS波的起點(diǎn)至T波終點(diǎn)所占的時(shí)間，測(cè)定值隨年齡和性別而變化。QT間期與心率快慢有密切關(guān)系，正常人心率加速則QT間期縮短，反之則延長(zhǎng)。因此，不同心率其QT間期正常值范圍不同。

目前主張用校正QT間期來(lái)衡量QT間期是否正常，即用QTc間期表示。Bazett公式為QTc間期最常用公式，計(jì)算方法為QTcB=QT/(RR×0.5)(RR為標(biāo)準(zhǔn)化的心率值，根據(jù)60除以心率得到)。Fridericia公式計(jì)算方法為QTcF=QT/(RR×0.33)。使用Bazett公式校正QTc間期存在局限性：心率較快時(shí)(>60 次/min)高估QT間期，心動(dòng)過(guò)緩時(shí)(<60 次/min)低估QT間期。盡管如此，該方法仍是目前最常用的QT間期校正手段。當(dāng)心率>60次/min時(shí)，Bazett法對(duì)QT的校正程度超過(guò)Fridericia法，即QT/QTc臨床試驗(yàn)出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)論的可能性增加。反之，當(dāng)心率<60次/min時(shí)，F(xiàn)ridericia法與Bazett法相比會(huì)表現(xiàn)出一定程度的校正不足。

男性QTc<430 ms為正常，>450 ms為延長(zhǎng)，女性QTc<450 ms為正常，>470 ms為延長(zhǎng)。QTc延長(zhǎng)是TdP的臨床特征之一，被視為T(mén)dP最重要的代理指標(biāo)，而TdP是心臟猝死的高預(yù)警因子。絕對(duì)QTc間隔>500 ms或比基線增加60 ms被認(rèn)為是TdP風(fēng)險(xiǎn)增加的標(biāo)志，需高度關(guān)注。

2 抗抑郁藥對(duì)QTc間期的影響

2.1 三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(TCAs)

TCAs常用制劑有丙咪嗪、氯米帕明、阿米替林、多塞平、馬普替林等。TCAs比較容易導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)，其主要機(jī)制之一是延遲鈉離子進(jìn)入心肌細(xì)胞的時(shí)間，這樣減慢心臟去極化，從而導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)[2]。此外，丙咪嗪、阿米替林還可以抑制鉀離子通道和鈣離子通道，導(dǎo)致復(fù)極化的延遲，從而導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)。Vieweg等[3]對(duì)TCAs、QTc間期延長(zhǎng)、TdP與心臟猝死之間的聯(lián)系機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，阿米替林和馬普替林最有可能引起TdP，而氯米帕明則相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)低一些。有QTc間期延長(zhǎng)家族史、年齡大、女性、代謝性心血管疾病、低鉀血癥、藥物過(guò)量、聯(lián)合用藥也是導(dǎo)致TCAs誘發(fā)TdP的高風(fēng)險(xiǎn)因素。

2.2 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)

SSRIs常用制劑包括氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明、舍曲林、西酞普蘭、艾司西酞普蘭。與TCAs相比，SSRIs被視為較安全的一類(lèi)抗抑郁藥，引起QTc間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)較TCAs低[4]。SSRIs抗抑郁藥引起QTc間期延長(zhǎng)主要通過(guò)兩種機(jī)制：一是直接抑制hERG鉀離子通道；二是抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上hERG鉀離子通道蛋白表達(dá)，從而減少鉀離子通道的數(shù)量，減慢鉀離子通道流動(dòng)。這兩種機(jī)制最終延遲心肌動(dòng)作電位復(fù)極化，進(jìn)而誘發(fā)TdP。SSRIs中，相當(dāng)數(shù)量的研究發(fā)現(xiàn)西酞普蘭、艾司西酞普蘭引起QTc間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)較高。2011年，F(xiàn)DA基于一項(xiàng)針對(duì)西酞普蘭的QTc研究發(fā)出安全警告：20 mg/d及60 mg/d劑量下，QTc間期分別延長(zhǎng)8.5 ms及18.5 ms，所以提出禁用于先天性長(zhǎng)QT綜合征的患者。一項(xiàng)研究顯示，艾司西酞普蘭可延長(zhǎng)QTc間期，并呈劑量依賴(lài)性；5～10 mg及10～20 mg劑量下，QTc間期分別延長(zhǎng)4.7 ms及11.0 ms[5]。然而一項(xiàng)納入近3 300名患者的大型Meta分析顯示，艾司西酞普蘭各劑量下QTc間期延長(zhǎng)的平均幅度僅為3.5 ms[6]。因此，雖然西酞普蘭、艾司西酞普蘭所致QTc間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)其他SSRIs，但獨(dú)立于其他高危因素時(shí)，其臨床意義并不顯著。

氟西汀、氟伏沙明及帕羅西汀目前尚無(wú)充分證據(jù)證明存在延長(zhǎng)QTc間期風(fēng)險(xiǎn)；舍曲林更是心血管系統(tǒng)疾病患者安全性最佳的藥物。

2.3 5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)

SNRIs常用制劑為文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、米那普侖。文拉法辛在治療劑量或過(guò)量時(shí)均可延長(zhǎng)QTc間期，并且與劑量有顯著相關(guān)性。曾有1例病例報(bào)道在無(wú)電解質(zhì)異常、其他致QTc延長(zhǎng)藥物合用情況下，服用治療劑量的文拉法辛出現(xiàn)QTc至582 ms，繼而心電圖上出現(xiàn)TdP[7]。而度洛西汀導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)較小[8]，研究顯示度洛西汀在40～120 mg/d劑量下所有患者未發(fā)現(xiàn)QTc間期出現(xiàn)明顯延長(zhǎng)[9]，故提示度洛西汀在治療劑量和過(guò)量使用下引起QTc間期延長(zhǎng)及TdP等惡性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)較低。其他SNRIs，如去甲文拉法辛、米那普侖，導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)方面的證據(jù)較缺乏，無(wú)法得到確切結(jié)論。

2.4 其他抗抑郁藥

有研究報(bào)道，曲唑酮可導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)，作用機(jī)制也是通過(guò)抑制鉀離子通道[10]。安非他酮也有導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)的報(bào)道[11-12]，尤其是過(guò)量時(shí)，治療劑量下的安非他酮似乎是安全的。對(duì)于米氮平，上市后使用過(guò)程中曾報(bào)道QT間期延長(zhǎng)、TdP、猝死病例；也有研究顯示米氮平所致心律失常和QTc間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)較低[13]。鑒于證據(jù)并不一致，F(xiàn)DA在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中提出警告：米氮平應(yīng)慎用于已有心血管疾病或存在QTc間期延長(zhǎng)家族史的患者。

3 抗精神病藥對(duì)QTc間期的影響

3.1 第一代抗精神病藥

第一代抗精神病藥對(duì)于引起QTc間期延長(zhǎng)有較高的風(fēng)險(xiǎn)，報(bào)道較多的如硫利達(dá)嗪、匹莫齊特、氟哌啶醇。作用機(jī)制也是通過(guò)阻斷心肌細(xì)胞的鉀離子通道，這種機(jī)制已經(jīng)在匹莫齊特、硫利達(dá)嗪上證實(shí)。匹莫齊特、硫利達(dá)嗪對(duì)多巴胺和5-HT受體有較低的選擇性，但是對(duì)于hERG鉀離子通道有較高的親和力，易導(dǎo)致引起QT間期延長(zhǎng)。

氟哌啶醇延長(zhǎng)QTc間期的效應(yīng)得到了最多的關(guān)注，其擁有口服、肌注及靜脈等多種給藥方式。相比于口服給藥、肌肉注射，靜脈給藥可造成更顯著的QTc間期延長(zhǎng)，TdP風(fēng)險(xiǎn)也更高[4]。而同時(shí)使用的促心律失常藥、潛在的心臟病和電解質(zhì)紊亂是靜脈給藥所致QTc間期延長(zhǎng)和TdP發(fā)生的3個(gè)常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素[14]。雖然氟哌啶醇是目前臨床上控制躁動(dòng)較常用的藥物，但是使用過(guò)程中要注意監(jiān)測(cè)心電圖的變化，特別是大劑量使用、靜脈使用的情況下。

3.2 第二代抗精神病藥

部分第二代抗精神病藥也可引起QTc間期延長(zhǎng)。如舍吲哚是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)的第二代抗精神病藥，由于它可以延長(zhǎng)QTc間期，導(dǎo)致心臟猝死率升高，還被FDA取消市場(chǎng)，后在歐洲市場(chǎng)被撤回。

Harrigan等[15]一項(xiàng)針對(duì)6種抗精神藥對(duì)QTc間期影響的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于基線QTc間期，硫利達(dá)嗪可以升高30 ms，齊拉西酮15.9 ms，喹硫平5.7 ms，氟哌啶醇7.1 ms，利培酮3.6 ms，奧氮平1.7 ms，但都沒(méi)有超過(guò)500 ms。對(duì)于抗精神藥引起QT延長(zhǎng)是與多巴胺和5-HT受體親和力有關(guān)還是與hERP鉀通道親和力有關(guān)，國(guó)外研究顯示抗精神藥引起QTc間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)與hERG鉀離子通道親和力有關(guān)，親和力越大，引起QTc間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)越高。在研究的藥物中，硫利達(dá)嗪、舍吲哚與hERP鉀通道較高的親和力，奧氮平和氯氮平親和力最低，匹莫齊特、利培酮、齊拉西酮、氟哌啶醇居中。所以在第二代抗精神藥中，齊拉西酮的風(fēng)險(xiǎn)似乎尤其高[8,16]。國(guó)外內(nèi)研究顯示齊拉西酮可以顯著延長(zhǎng)QTc間期[15,17]。利培酮國(guó)外也有報(bào)道會(huì)導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)，然而Meta分析結(jié)果顯示利培酮的使用與TdP無(wú)相關(guān)性[18]。在第二代抗精神藥中，國(guó)內(nèi)外多個(gè)研究顯示奧氮平是最少延長(zhǎng)QTc間期的[15,19]，但也有個(gè)別報(bào)道奧氮平延長(zhǎng)QTc間期較明顯，高達(dá)610 ms[20]。喹硫平也會(huì)引起QTc間期延長(zhǎng)，尤其是大劑量使用，在1例報(bào)道中喹硫平使用劑量達(dá)到9.6 g/d引起QTc間期最高達(dá)710 ms[21]。也有研究顯示喹硫平引起QTc間期延長(zhǎng)平均在5.7 ms，明顯低于齊拉西酮與甲硫咪嗪[15]。

氯氮平也存在延長(zhǎng)QTc間期的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)已有多個(gè)研究報(bào)道其可顯著延長(zhǎng)QTc間期，并且與劑量有相關(guān)性[19,22]，但罕見(jiàn)超過(guò)正常范圍，而國(guó)外對(duì)此研究較少，缺乏相應(yīng)的臨床證據(jù)。阿立哌唑可能是誘發(fā)QTc間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)最低的抗精神病藥。一項(xiàng)Meta分析顯示，相比于安慰劑及活性對(duì)照，阿立哌唑可顯著縮短QTc間期[23]。

綜上所述，第一代抗精神藥如硫利達(dá)嗪、匹莫齊特、氟哌啶醇存在較高地延長(zhǎng)QTc間期的風(fēng)險(xiǎn)。TCAs比SSRI類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)高，尤其是大劑量使用。在藥物使用過(guò)程中，特別是風(fēng)險(xiǎn)較高的藥物時(shí)，更加注意定期監(jiān)測(cè)心電圖，當(dāng)絕對(duì)QTc>500 ms或比基線增加60 ms需要引起足夠的重視，警惕TdP、心臟猝死的發(fā)生，必要時(shí)需將藥物停用。除了藥物本身，存在的心血管疾病、低鉀血癥、藥物過(guò)量、聯(lián)合用藥、QTc延長(zhǎng)家族史也是導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)因素，臨床治療中也需要引起重視。