潘蓉，廖繼武，潘集陽

抑郁癥又稱重性抑郁障礙(major depressive disorder，MDD)是常見精神障礙之一，具有高患病率、高復發(fā)率、高自殺率等特點，據(jù)統(tǒng)計中國抑郁癥終身患病率高達6.9%[1]。目前抑郁癥的治療方法包括藥物治療和心理治療，但都具有明顯局限性，如起效慢(平均起效時間約為2～4周)、治療應答率低(總體治療應答率約為67%)、某些難以耐受的不良反應等[2]。故近年來有不少研究者在抑郁癥物理治療方面展開了探索，其中光照療法倍受關注。光照療法簡稱光療，又稱光療法或明亮光療法，在早期主要用于治療季節(jié)性抑郁癥[3]。近年來研究發(fā)現(xiàn)其對非季節(jié)性抑郁癥、雙相障礙抑郁發(fā)作等同樣具有較好的療效，并且具有起效快、安全、經(jīng)濟等特點[4-5]。

1 光照治療在抑郁發(fā)作中的應用

1.1 季節(jié)性情感障礙

1984年Rosenthal等[6]在季節(jié)性情感障礙(seasonal affective disorder，SAD)的研究中首次發(fā)現(xiàn)光照具有抗抑郁作用。自此，光療作為一種不良反應少、相對安全的治療方法倍受關注。迄今為止，已有較多研究證據(jù)表明光療是治療季節(jié)性情感障礙的有效措施[3]。

1.2 非季節(jié)性抑郁癥

近年來光療的應用已逐步擴大到非季節(jié)性抑郁癥中。?zdemir等[7]研究發(fā)現(xiàn)文拉法辛與光療聯(lián)合治療抑郁癥的療效優(yōu)于文拉法辛單藥治療，并且起效更快。Meta分析結(jié)果也提示光療可顯著改善非季節(jié)性抑郁癥的臨床癥狀(SMD= 0.62，95%CI：0.88～0.35，P<0.001)，且在第2～5周時改善更為明顯[8]。目前國內(nèi)對光療的研究尚處于起步階段，2013年程明等[9]首次在國內(nèi)探討了光照聯(lián)合文拉法辛治療抑郁癥的療效與安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)光照聯(lián)合文拉法辛組在治療后第1和第2周時療效明顯優(yōu)于單藥治療組，并且無嚴重不良反應。

1.3 特殊人群抑郁癥

光療對比藥物治療具有很多優(yōu)勢，如適應證更廣、起效更快、不依賴于胃腸道消化吸收、不依賴肝腎代謝、無藥物相互作用、不存在停藥反應、無致畸等[10]，使其在兒童、老年人、孕婦等特殊人群抑郁癥的治療中更具前景。

老年人常合并有各種軀體疾病，對抗抑郁藥耐受性差。Zhao等[11]對既往研究進行分析后指出光療對老年人抑郁癥有效，且老年人對光療的不良反應耐受性良好，提示光療在老年人抑郁癥治療中可能具有優(yōu)勢。調(diào)查顯示約有5%～10%的孕婦患有抑郁癥，母親懷孕期間患有抑郁癥，孩子發(fā)生不良分娩結(jié)果的風險更高，更易出現(xiàn)認知、情感方面的問題[12]。心理治療和藥物治療對于妊娠期抑郁癥來說都存在局限性，而光照治療被預測對于孕婦來說可能是一種起效快、成本低和安全性高的治療方式，但就目前研究數(shù)據(jù)而言，尚需更大樣本量的隨機雙盲試驗來進一步闡明光療在妊娠期抑郁人群中的療效與安全性[12]。兒童、青少年各系統(tǒng)發(fā)育尚不成熟，英國兒童和青少年抑郁癥治療指南中指出對于兒童、青少年患者抗抑郁藥物使用需謹慎[13]。而Niederhofer等[14]一項針對14～17歲非季節(jié)性抑郁癥青少年的試驗顯示，光照組療效優(yōu)于安慰劑組(P=0.014)，且對青少年的正常生長發(fā)育無不良影響。

1.4 雙相障礙抑郁發(fā)作期

光療在雙相障礙抑郁發(fā)作期(bipolar disorder depressive episode, BD-D)的應用也越來越得到關注。BD-D早期治療的主要目標是快速緩解抑郁癥狀及防止自殺。但是傳統(tǒng)藥物治療方法起效緩慢，有可能導致轉(zhuǎn)躁風險上升，甚至增加自殺風險和攻擊性[2,15]。Tseng等[5]在總結(jié)了9項有關光照治療BD-D的研究后指出，無論是單一光療，還是聯(lián)合藥物治療，均能明顯減輕BD-D患者的抑郁癥狀(P<0.001)，光照與藥物聯(lián)合治療的療效明顯優(yōu)于單一藥物治療(P=0.024)，同時治療過程中無轉(zhuǎn)躁等不良事件發(fā)生。Sit等[16]的研究也發(fā)現(xiàn)，第4～6周末，較之單藥治療組，藥物聯(lián)合光照組抑郁緩解率更高。這些研究說明光療對BD-D有效且具有長期治療效應。

由上述可見，光療治療抑郁發(fā)作的療效已得到了初步肯定，未來的研究將不再局限于抑郁發(fā)作，光療在治療伴有抑郁癥狀的精神疾病方面也具有潛在價值，例如經(jīng)前期煩躁障礙[17]、注意缺陷與多動障礙[18]、進食障礙[19]等。但對于目前的研究結(jié)果仍需客觀看待，因為許多研究具有共同的局限性，即終點數(shù)據(jù)分析時發(fā)現(xiàn)療效僅為中等、樣本量少、研究周期短、存在方法學問題等，這也給后續(xù)的研究者留下了諸多挑戰(zhàn)。

2 光照治療的作用機制

從目前研究來看，光療的作用機制尚不明確，據(jù)推測可能與光對生物鐘基因、晝夜節(jié)律相關激素、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)具有調(diào)節(jié)作用有關。

2.1 光調(diào)控生物鐘基因表達

生物鐘基因表達異?？赡芘c抑郁相關。研究發(fā)現(xiàn)抑郁大鼠模型中Per基因和Bmal1基因就存在表達異常[20]。而光照可以通過調(diào)節(jié)生物鐘基因的表達改善抑郁情緒，這個過程由視網(wǎng)膜內(nèi)層的自身感光神經(jīng)節(jié)細胞(intrinsically photosensitive retinal ganglion cells，ipRGCs)介導，光信號經(jīng)ipRGCs轉(zhuǎn)導后傳遞至視交叉上核(Suprachiasmatic nucleus，SCN)，向SCN中神經(jīng)元細胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸，谷氨酸激活N-甲基-D-天冬氨酸受體，進而激活絲裂原活化蛋白激酶，引起cAMP反應元件結(jié)合蛋白(cAMP- response- element- binding protein，CREB)磷酸化。磷酸化的CREB與鈣離子/cAMP應答元件結(jié)合，激活生物鐘基因Per1和Per2的轉(zhuǎn)錄[21]。

對于鐘基因Clock基因和Bmal1基因，光照時，Cry1a蛋白與Clock-Bmal1復合物的Cry結(jié)合位點結(jié)合，阻止活性二聚體的形成，從而抑制其轉(zhuǎn)錄激活[21]。鐘基因轉(zhuǎn)錄的激活與抑制在分子水平上對SCN細胞自主振蕩節(jié)律進行調(diào)控，并最終通過作用于SCN神經(jīng)元釋放不同神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)情緒及下游器官的節(jié)律。見圖1。

圖1 光調(diào)控生物鐘基因表達圖注：ipRGCs：視網(wǎng)膜內(nèi)層的自身感光神經(jīng)節(jié)細胞(intrinsically photosensitive retinal ganglion cells)；SP：P物質(zhì)(substance P)；PACAP：垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽(pituitary adenylate cyclase-activating peptide)； cAMP：環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate)；MAPK：絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase)；CREB：cAMP反應元件結(jié)合蛋白(cAMP- response- element- binding protein)；CRE：鈣離子/cAMP應答元件(Ca2+/cAMP responsive element)；VIP：血管活性腸肽(Vasoactive intestinal peptide)；GRP：胃泌素釋放肽(Gastric-releasing peptide)；GABA：γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid)。

2.2 光影響晝夜節(jié)律相關激素

抑郁癥也與晝夜節(jié)律失調(diào)有關[21-22]。晝夜節(jié)律是指生命活動以24 h左右為周期的變動，其具有自主性，同時又受日光等外界因素的影響[21]。視網(wǎng)膜中存在ipRGCs，ipRGCs 中的視黑素對484 nm波長的藍光最為敏感，而對體內(nèi)褪黑素抑制作用最為明顯的為波長為460 nm的光[21,23]。光線對晝夜節(jié)律的影響主要表現(xiàn)在調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律相關激素的分泌，進而影響情緒。如ipRGCs通過下丘腦室旁核到松果體的投射可調(diào)節(jié)褪黑素的分泌[24]。有學者認為褪黑素可通過叉頭框蛋白O3a(Forkhead box protein O3a，F(xiàn)OXO3a)途徑緩解抑郁[25]。也有學者認為尚無足夠證據(jù)證明褪黑素可改善抑郁癥狀[26]。ipRGCs通過下丘腦室旁核投射到腎上腺，可調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇激素的分泌，皮質(zhì)醇激素水平與抑郁樣行為密切相關[22]。

2.3 光影響神經(jīng)遞質(zhì)

抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展還與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)(包括5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素)功能紊亂有關。Tyrer等[27]研究發(fā)現(xiàn)SAD患者光療后所有腦區(qū)域5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白均下降，尤其是前扣帶回和前額葉皮質(zhì)下降最為明顯。另有研究發(fā)現(xiàn)光照組(8 h光照/16 h黑暗)小鼠與對照組(2 h光照/12 h黑暗)小鼠體內(nèi)多巴胺及其代謝物含量有明顯差異并伴有分泌節(jié)律差異[28]。光通過調(diào)控這些遞質(zhì)的含量影響著情緒的波動。光照也會影響去甲腎上腺素水平，臨床試驗發(fā)現(xiàn)SAD患者經(jīng)光療后尿液中去甲腎上腺素及其代謝產(chǎn)物均降低[29]，動物實驗則發(fā)現(xiàn)處于黑暗環(huán)境中的小鼠，其前額葉皮質(zhì)中去甲腎上腺素水平更高[30]。

上述研究已從神經(jīng)環(huán)路層面、分子層面、基因?qū)用嫣接懥斯庥绊懬榫w的機制，基于這些機制，或許可以通過改變光線來實現(xiàn)對腦內(nèi)基因與遞質(zhì)的精準調(diào)控，隨著神經(jīng)影像學的發(fā)展，相信未來會有越來越多的相關研究。

3 光照治療相關參數(shù)

有關光療的研究很多，但各研究中的光照方案不盡相同，雖然《2016年加拿大情緒和焦慮治療網(wǎng)絡成人抑郁癥管理臨床指南》中所推薦的標準方案為每天清晨治療30 min，光照強度10 000 lux，持續(xù)6周[3]。但Campbell等[31]對既往光療方案進行總結(jié)發(fā)現(xiàn)光療時間、光照強度均不一致。2019年Oldham等[32]收集了美國市場上正在銷售的12個廠家的24種光療設備，對其參數(shù)進行了統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)各種設備的光源、照度、色溫、光照方式均不相同。也就是說光照具體的參數(shù)和標準其實是尚未確定的，如何規(guī)范市場、提供標準，需要多中心大樣本量的數(shù)據(jù)。

4 光照治療的不良反應

光療的一般不良反應包括頭痛、眼部不適感、惡心、失眠、煩躁等，女性可能出現(xiàn)月經(jīng)紊亂或功能性子宮出血[33]。但總的來說不良反應遠小于藥物治療，且在減少光照強度或停止光照后，不良反應通常很快緩解[10]。其中，最常見的不良反應是眼部不適感(如視疲勞和暫時性視力下降)，約有45%的受試者會出現(xiàn)眼部不適感，這種不適感可能與藍光對視網(wǎng)膜的影響有關[34]。所幸的是能治療抑郁的藍光波長與會對人眼產(chǎn)生危害的藍光波長并不完全重疊[23]，在保證治療效果的同時減少藍光傷害，將是后續(xù)研究的目標。

5 總結(jié)

目前，光照治療現(xiàn)已被推薦為季節(jié)性情感障礙的一線治療手段，且可作為輕、中度非季節(jié)性抑郁癥的二線或輔助治療措施[3]，其應用領域還在不斷拓展，從抑郁癥延伸至其他情感障礙，甚至某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病。但目前的光治療系統(tǒng)并不是完善的，對于其在非季節(jié)性抑郁癥及其他情感障礙方面的療效學術(shù)界尚存質(zhì)疑的聲音，且存在光療參數(shù)不確切、光療儀器無行業(yè)標準、光療不良反應不明確等問題。而如何從中發(fā)現(xiàn)問題解決問題，將成為推動日后光療事業(yè)發(fā)展的關鍵。