趙 雋，張秋瑾，徐雋斐

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200021)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)為糖尿病患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，其進(jìn)展緩慢，癥狀隱匿，隨著糖尿病病程的延長(zhǎng)而呈進(jìn)行性加重[1]。DPN的早期癥狀主要表現(xiàn)為疼痛、下肢對(duì)稱性麻木、燒灼感和感覺(jué)過(guò)敏等，疾病中晚期可出現(xiàn)四肢潰瘍、壞疽，嚴(yán)重者甚至需要截肢，是糖尿病患者致殘、致死的主要原因之一[2]。現(xiàn)代西醫(yī)學(xué)對(duì)于DPN的治療尚缺乏有針對(duì)性的措施，近年來(lái)中醫(yī)藥在DPN的防治中顯示出一定的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)將DPN歸屬于“痹癥”范疇，認(rèn)為其基本病機(jī)為消渴陰虛燥熱日久，氣血陰陽(yáng)虛損，致使臟腑功能紊亂，加之飲食不節(jié)，情志失調(diào)，致使?jié)瘛?、痰、瘀、毒等病理產(chǎn)物相繼出現(xiàn)，發(fā)為本病，病情的發(fā)生發(fā)展基本符合陽(yáng)虛血瘀的動(dòng)態(tài)規(guī)律演變，故而中醫(yī)治療主張治以化痰散瘀活血，補(bǔ)體虛兼瀉邪實(shí)，標(biāo)與本同治為主[3]。本研究采用自擬溫陽(yáng)通絡(luò)湯治療陽(yáng)虛血瘀證DPN患者，取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

本研究對(duì)象選取我院收治的DPN患者120例，觀察時(shí)間為2019年4月至2021年6月。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》[4]中2型糖尿病的診斷，出現(xiàn)糖尿病“三多一少”癥狀(多食、多尿、多飲及體重減輕)，空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hBG)≥11.1 mmol/L；(2)符合《糖尿病周圍神經(jīng)病變?cè)\療規(guī)范(征求意見(jiàn)稿)》[5]中DPN的診斷，①10 g尼龍絲檢查，足部感覺(jué)減退或消失，②壓力覺(jué)異常，③針刺痛覺(jué)異常，④溫度覺(jué)異常，⑤震動(dòng)覺(jué)異常，踝反射消失，有上述5項(xiàng)中的2項(xiàng)或多項(xiàng)；(3)參考《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南(2016年版)》[6]，符合陽(yáng)虛血瘀證，即肢體末端冰涼伴疼痛，肢體麻木不仁，肢體感覺(jué)異常，畏寒，乏力，腰膝酸軟，舌紫黯，苔薄而白，脈沉、細(xì)、澀；(4)知情本研究治療方案，且簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期或哺乳期女性；最近曾診斷過(guò)糖尿病酮癥酸中毒等急性電解質(zhì)代謝紊亂或合并嚴(yán)重感染者；近期參加其他藥物臨床試驗(yàn)者；合并其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；合并精神疾病障礙者；合并惡性腫瘤者。

將患者根據(jù)信封抽簽法分為對(duì)照組和研究組。對(duì)照組60例患者中，男性27例，女性33例；DPN病程7個(gè)月至4年，平均(2.73±0.54)年；糖尿病病程2～8年，平均(4.18±0.36)年；年齡43～72歲，平均(55.79±4.42)歲；吸煙史8例，高血壓史7例，高脂血癥史5例。研究組60例患者中，男性24例，女性36例；DPN病程8個(gè)月至5年，平均(2.93±0.36)年；糖尿病病程3～9年，平均(4.11±0.79)年；年齡42～68歲，平均(53.72±2.53)歲；吸煙史7例，高血壓史9例，高脂血癥史6例。兩組患者一般資料相似，具有可比性。

1.2 方法

(1)兩組患者均接受口服降糖藥或皮下注射胰島素等降糖方案，配合適當(dāng)飲食運(yùn)動(dòng)，同時(shí)控制血壓、血脂等危險(xiǎn)因素，保持良好心情、糾正不良生活方式；監(jiān)測(cè)血糖，2周以上血糖水平穩(wěn)定在一定范圍內(nèi)：糖化血紅蛋白≤8.0%。(2)對(duì)照組患者采用基礎(chǔ)降糖方案治療，給予甲鈷胺片(規(guī)格：0.5 mg)，口服，1次1片，1日3次，連續(xù)治療4周。(3)研究組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合自擬溫陽(yáng)通絡(luò)湯治療，具體為當(dāng)歸、桂枝、通草和白芍各10 g，黃芪、生地黃各15 g，細(xì)辛8 g，川芎、雞血藤和絡(luò)石藤各20 g。臨證加減：肢體疼痛劇烈者，加用水蛭、全蝎和地龍等；口干明顯者，加用天花粉、玄參等；出現(xiàn)水腫者，加用澤瀉、白術(shù)；以下肢疼痛為甚者，加用川牛膝；嚴(yán)重影響睡眠者，加用酸棗仁、煅牡蠣和煅龍骨等。由我院中藥房代煎中藥，150 mL/袋，早晚餐后30 min溫服，連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)依據(jù)《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南(2016年版)》[6]對(duì)兩組患者治療前、治療4周后的手足麻木、灼熱感、感覺(jué)異常和肢末時(shí)痛等中醫(yī)證候進(jìn)行評(píng)分，按無(wú)、輕、中及重分別評(píng)為0、1、2及3分，分?jǐn)?shù)越高表示癥狀越嚴(yán)重。(2)治療前后，采用肌電圖檢測(cè)患者正中神經(jīng)和右側(cè)腓神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)和感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)。(3)治療前、治療4周后采用QID手握式血糖儀(美國(guó)雅培公司)檢測(cè)兩組患者FPG、2 hBG水平。(4)治療前后，取兩組患者肘靜脈血約5 mL，以3 600 r/min的速度離心12 min(離心半徑9 cm)，取上清液并儲(chǔ)存用于檢測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清白細(xì)胞介素(IL)1β、IL-18和腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，嚴(yán)格遵守試劑盒(無(wú)錫云萃生物科技有限公司)說(shuō)明書(shū)操作。(5)觀察兩組患者的不良反應(yīng)。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

治療4周后，評(píng)價(jià)兩組患者臨床治療總有效率。依據(jù)《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南(2016年版)》[6]制定療效標(biāo)準(zhǔn)：臨床治愈，肢體疼痛、麻木和蟻行感等癥狀消失，觸覺(jué)與跟腱反射、神經(jīng)傳導(dǎo)速度恢復(fù)正常；顯效，神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加>5 m/s，上述臨床癥狀、觸覺(jué)與跟腱反射明顯緩解；有效，神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加3～5 m/s，上述臨床癥狀、觸覺(jué)與跟腱反有所改善；未能達(dá)到以上診斷標(biāo)準(zhǔn)者視為無(wú)效?？傆行?臨床治愈率+顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

研究組患者的總有效率為93.33%(56/60)，較對(duì)照組(73.33%，44/60)更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups[cases(%)]

2.2 中醫(yī)證候積分比較

兩組患者治療4周后手足麻木、灼熱感、感覺(jué)異常和肢末時(shí)痛等中醫(yī)證候積分均較本組治療前降低，且研究組患者各項(xiàng)評(píng)分較對(duì)照組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較分)Tab 2 Comparison of TCM symptom integral between two groups before and after treatment scores)

2.3 血糖代謝指標(biāo)比較

兩組患者治療4周后FBG、2 hBG水平較本組治療前降低，且研究組患者明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后血糖代謝指標(biāo)比較Tab 3 Comparison of glucose metabolism indicators between two groups before and after treatment mmol/L)

2.4 神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

兩組患者治療4周后正中神經(jīng)、右腓神經(jīng)的MNCV、SNCV較本組治療前加快，且研究組患者較對(duì)照組更快，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較Tab 4 Comparison of nerve conduction velocity between two groups before and after treatment m/s)

2.5 炎癥因子指標(biāo)比較

兩組患者治療4周后IL-1β、IL-18和TNF-α水平較本組治療前降低，且研究組患者明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后炎癥因子指標(biāo)比較Tab 5 Comparison of inflammatory factor indicators between two groups before and after treatment

2.6 不良反應(yīng)

兩組患者均未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)。

3 討論

目前，DPN的發(fā)病機(jī)制還沒(méi)有完全解釋清楚，研究結(jié)果認(rèn)為與糖脂代謝紊亂、炎癥反應(yīng)、血管損害和氧化應(yīng)激等多種因素有關(guān)[7]。該病病情較難逆轉(zhuǎn)，因此，積極有效防治十分重要。西醫(yī)對(duì)于DPN的治療主要集中于降脂降糖、改善微循環(huán)和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，但效果尚不理想，缺少特效治療方法[8]。

中西醫(yī)結(jié)合為DPN的治療提供了新的思路。古書(shū)籍中早有關(guān)于DPN的記載，《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)·逆調(diào)論》記載，“榮氣虛，則不仁”，消渴日久，遷延不愈，導(dǎo)致陰虧津傷，易生內(nèi)熱，痰濁、瘀毒阻滯脈絡(luò)，出現(xiàn)麻木不仁。指出病程日久，氣陰兩虛，陰虛內(nèi)熱耗傷津液，痰瘀互結(jié)，阻滯脈絡(luò)，經(jīng)脈失養(yǎng)，出現(xiàn)“痹癥”。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，DPN的病因與飲食不節(jié)、勞欲過(guò)度、外感六淫邪氣和消渴久病等有關(guān)，其病機(jī)多為消渴日久，久病陰損及陽(yáng)，陰陽(yáng)氣血俱虧虛，致使脈絡(luò)不通，瘀血痰阻[9]。因此，應(yīng)滋陰養(yǎng)血，補(bǔ)氣溫陽(yáng)，化痰散瘀，標(biāo)與本同治[10]。自擬溫陽(yáng)通絡(luò)湯是根據(jù)黃芪桂枝五物湯和當(dāng)歸四逆湯，并結(jié)合我院臨床實(shí)踐加減化裁而成，具有益氣溫陽(yáng)、活血通絡(luò)的功效，既往常用于改善舌淡暗、四肢冰冷和肢體麻木等癥狀。本研究結(jié)果顯示，自擬溫陽(yáng)通絡(luò)湯治療陽(yáng)虛血瘀證DPN，可有效改善癥狀，進(jìn)一步提高治療效果。自擬溫陽(yáng)通絡(luò)湯方中黃芪可益氣固表、扶助正氣，為治療肌膚麻木之要藥；當(dāng)歸調(diào)和氣血、行氣止痛，且當(dāng)歸與黃芪合用，有助于生血補(bǔ)血[11]；桂枝溫通經(jīng)脈，可助當(dāng)歸溫通血脈，與黃芪配伍使用，共奏補(bǔ)氣溫煦之效；白芍養(yǎng)血斂營(yíng)，可助當(dāng)歸滋養(yǎng)營(yíng)分精血之功，當(dāng)歸又可增強(qiáng)白芍養(yǎng)血止痛之用；通草可溫經(jīng)散寒、通脈止痛；生地黃可補(bǔ)益營(yíng)血、養(yǎng)陰生津；細(xì)辛可溫經(jīng)散寒止痛；川芎可活血止痛、祛風(fēng)行氣；雞血藤、絡(luò)石藤具有活血化瘀通絡(luò)之功效；全方諸藥相合，配伍嚴(yán)謹(jǐn)，通補(bǔ)結(jié)合，使得營(yíng)血充沛，衛(wèi)陽(yáng)振奮，經(jīng)脈溫通，肌膚得養(yǎng)，諸癥得解[12]。

DPN的發(fā)病較為復(fù)雜，機(jī)體長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)時(shí)，平滑肌細(xì)胞、神經(jīng)元和內(nèi)皮細(xì)胞等的氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，從而改變細(xì)胞內(nèi)的基因表達(dá)和蛋白功能，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元功能障礙和細(xì)胞凋亡。炎癥損傷也是DPN發(fā)病的病理基礎(chǔ)之一，隨著炎癥細(xì)胞的增多，導(dǎo)致外周神經(jīng)的損傷。IL-1β、IL-18和TNF-α均是臨床常見(jiàn)的炎癥指標(biāo)，能放大炎癥反應(yīng)，加速病情進(jìn)展[13]。本研究結(jié)果顯示，自擬溫陽(yáng)通絡(luò)湯可有效降低患者血清IL-1β、IL-18和TNF-α水平，改善血糖代謝和神經(jīng)傳導(dǎo)速度。藥理學(xué)研究結(jié)果表明，黃芪主要包括氨基酸、黃酮類和皂苷類等成分，具有控制血糖、控制血壓、免疫雙向調(diào)節(jié)、抗氧化、抗衰老和抗炎等功效[14]。當(dāng)歸含有揮發(fā)油類、有機(jī)酸類、維生素類和多糖類等成分，具有加速血液供應(yīng)、神經(jīng)修復(fù)、抗炎和鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛等作用[15]。桂枝含有有機(jī)酸類、香豆素類和揮發(fā)油類等化合物，具有抗血液凝固、解熱鎮(zhèn)靜、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、抵御炎癥和控制血糖等藥理活性[16]。細(xì)辛具有強(qiáng)心、降壓、抵御炎癥、提高機(jī)體代謝和止痛等多種藥理作用[17]。白芍具有抗血液凝固、神經(jīng)保護(hù)、抵御細(xì)菌、抵抗炎癥和鎮(zhèn)痛等作用[18]。另外，本研究中，兩組患者均未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)，可見(jiàn)自擬溫陽(yáng)通絡(luò)湯安全耐受，為臨床推廣提供了較大的可能性。

綜上所述，自擬溫陽(yáng)通絡(luò)湯治療陽(yáng)虛血瘀證DPN患者，可改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，療效顯著。本研究由于客觀條件有限，為單中心、小樣本臨床研究，后續(xù)將進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本量的長(zhǎng)期隨訪研究。