作者C.Hiemke1,2,N.Bergemann3,H.W.Clement4,A.Conca5,J.Deckert6,K.Domschke7,G.Eckermann8,K.Egberts9,M.Gerlach9,C.Greiner10,G.Gründer11,E.Haen12,U.Havemann-Reinecke13,G.Hefner14,R.Helmer15,G.Janssen16,E.Jaquenoud17,G.Laux18,T.Messer19,R.M?ssner20,M.J.Müller21,M.Paulzen11,B.Pfuhlmann22,P.Riederer6,A.Saria23,B.Schoppek24,G.Schoretsanitis25,M.Schwarz26,M.Silva Gracia12,B.Stegmann12,W.Steimer27,J.C.Stingl10,M.Uhr28,S.Ulrich29,S.Unterecker6,R.Waschgler30,G.Zernig23,31,G.Zurek32,P.Baumann33

主譯李文標(biāo)34

譯者果偉34，賀靜34，鮑爽34，路釗34，牛夢溪34，阮燦軍34，臧彥楠34，王勇35，張玲34，劉辰庚34，李潔35

審校湯宜朗36,37，王傳躍34，王剛34

作者單位

1.Department of Psychiatry and Psychotherapy,University Medical Center of Mainz,Mainz,Germany

2.Institute of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine,University Medical Center of Mainz,Mainz,Germany

3.Kitzberg Hospitals,Center for Psychosomatic Medicine and Psychotherapy,Bad Mergentheim,Germany

4.Department of Child and Adolescent Psychiatry,University of Freiburg,Freiburg,Germany

5.Servizio Psichiatrico del Comprensorio Sanitario di Bolzano,Bolzano,Italy

6.Department of Psychiatry,Psychotherapy and Psychosomatics,University Hospital of Würzburg,Germany

7.Department of Psychiatry and Psychotherapy,Medical Center-University of Freiburg,Faculty of Medicine,University of Freiburg,Freiburg,Germany

8.Psychiatric Hospital,Kaufbeuren,Germany

9.Department of Child and Adolescent Psychiatry,Psychosomatics and Psychotherapy,Center of Mental Health,University Hospital of Würzburg,Germany

10.Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM),Bonn,Germany

11.Department of Psychiatry,Psychotherapy and Psychosomatics,RWTH Aachen University,Aachen,and JARA -Translational Brain Medicine,Aachen,Germany

12.Clinical Pharmacology,Department of Psychiatry and Psychotherapy and Department of Pharmacology and Toxicology,University of Regensburg,Regensburg,Germany

13.Department of Psychiatry and Psychosomatics,University of G?ttingen,G?ttingen,Germany

14.Psychiatric Hospital,Vitos Klinik,Eichberg,Eltville,Germany

15.Center of Epilepsy,Bielefeld,Germany

16.Medical Laboratory Stein,Limbach Group,M?nchengladbach,Germany

17.Psychiatric Hospital,K?nigsfelden,Brugg,Aargau,Switzerland

18.Institute of Psychological Medicine,Haag in Oberbayern,Germany

19.Danuviuskliniken,Psychiatric Hospital,Pfaffenhofen,Germany

20.Department of Psychiatry and Psychotherapy,University of Tübingen,Tübingen,Germany

21.Psychiatric Hospitals Oberberggruppe,Berlin,Germany

22.Psychiatric Hospital Weisser Hirsch,Dresden,Germany

23.Experimental Psychiatry Unit,Department of Psychiatry1,Medical University of Innsbruck,Innsbruck,Austria

24.kbo-Isar-Amper Klinikum München-Ost,Psychiatric Hospital,Munich-Haar,Germany

25.Department of Psychiatry,University of Bern,Bern,Switzerland

26.Department of Laboratory Medicine,Ludwig Maximilian University,Munich,Germany

27.Institute of Clinical Chemistry and Pathobiochemistry,Technical University Munich,Munich,Germany

28.Max Planck Institute of Psychiatry,Munich,Germany

29.Aristo Pharma GmbH,Berlin,Germany

30.Psychiatric Hospital,Feldkirch,Austria

31.Private Practice for Psychotherapy and Court-Certified Witness,Hall in Tirol,Austria

32.Medical Laboratory Bremen,Bremen,Germany

33.Department of Psychiatry,University of Lausanne,Prilly-Lausanne,Switzerland

譯者及審校者單位

34.中國 北京 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院，國家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，精神疾病診斷與治療北京重點實驗室

35.中國 天津 天津市安定醫(yī)院

36.Department of Psychiatry and Behavioral Sciences,Emory University School of Medicine,Atlanta,USA

37.Atlanta VA Medical Center,Decatur,GA,USA

(上續(xù)本刊2022年1期20頁)

2.2 劑量相關(guān)參考濃度范圍

對于TDM結(jié)果的解釋，除了治療參考濃度范圍外還有另一個濃度范圍，即所謂的劑量相關(guān)參考濃度范圍。治療參考濃度范圍的應(yīng)用是藥效動力學(xué)問題，而劑量相關(guān)參考濃度范圍的運用是藥代動力學(xué)問題。后者比較的是測得的藥物濃度與理論預(yù)期藥物濃度范圍。參照藥代動力學(xué)研究，優(yōu)先考慮沒有合并用藥或藥物基因組異常的患者群(“正?！被颊?，在日維持劑量(Daily maintenance dose,Dm)、給藥間隔(Dosing interval,di)、總清除率(Total clearance,CL)和生物利用度(Bioavailability,F)已知情況下，某種藥物在某個“正?！被颊唧w內(nèi)的預(yù)期平均穩(wěn)態(tài)濃度(Average steady-state concentration,Cav)可通過下面的公式計算：

Cav=(Dm/di)×(F/CL)

(1)

劑量和給藥間隔可以從處方中獲得，藥代動力學(xué)參數(shù)可以從藥代動力學(xué)試驗中獲得。通過日劑量(1 mg/24 h=1 000 000 ng/1 440 min)和文獻中獲得的總表觀清除率CL/F(ml/min)的標(biāo)準(zhǔn)差(Standard deviation,SD)，可以通過公式(1)計算出Cav±SD(ng/ml)。計算的過程中，必須注意不同參數(shù)的計量單位，所有劑量單位必須換算為ng,所有體積單位換算為ml，時間單位換算為min。例如：文獻報道某藥物的CL/F值是(100±50) ml/min，表觀清除率的變異系數(shù)為50%，日劑量為20 mg/d時，其Cav值為139 ng/ml{20 000 000 ng/1 440 min×[1/(100 ml/min)]=139 ng/ml}。Cav的標(biāo)準(zhǔn)差為69 ng/ml，Cav±SD范圍為69～208 ng/ml。假設(shè)給藥間隔是24 h，1次/d給藥，Haen等建議把Cav±SD的范圍作為劑量相關(guān)參考濃度范圍[470-471]。均值減去SD值為這一范圍的低值，而均值加SD值為這一范圍的高值。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，這個范圍覆蓋了18～65歲人群正常條件下68%血藥濃度范圍。2011版共識指南[524]從文獻中提取到83種神經(jīng)精神藥物的表觀總清除率(CL/F)數(shù)據(jù)±SD，用于計算劑量因子。用日劑量乘以這些因子(F/CL)±SD，即可獲得劑量相關(guān)參考濃度范圍，并可用于TDM結(jié)果的解釋(見表5)。當(dāng)患者的血藥濃度測得值在劑量相關(guān)參考濃度范圍內(nèi)時，就認為患者的血藥濃度正常?？梢哉J為高于或低于這個范圍的血藥濃度就提示可能存在潛在的異常情況，諸如依從性差、藥物相互作用、藥物代謝酶的基因多態(tài)性或者與藥物排泄相關(guān)的器官存在病變。

劑量相關(guān)參考濃度范圍的概念非常有用。許多依從性差或藥代動力學(xué)異常的患者都能被鑒別出來[470]。當(dāng)給藥間隔小于藥物的消除半衰期(t1/2)時，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度公式既有效又有用。然而，當(dāng)半衰期短，而且給藥間隔長于t1/2時，用等式(1)計算的值就難以預(yù)測TDM所用的Cmin值。圖3以丙戊酸為例對這個問題進行了解釋。丙戊酸的t1/2是14 h，服用方式是1次/d或2次/d。

日劑量900 mg，通過公式(1)計算的丙戊酸劑量相關(guān)參考范圍是(94±35)μg/ml，與給藥間隔無關(guān)。然而，藥-時曲線顯示，如果1次/d或2次/d給藥，給藥劑量為900 mg，則丙戊酸谷濃度明顯低于Cav[(49±15)μg/ml]。

圖3 丙戊酸日劑量900 mg給藥間隔時間為12 h(實線，Cmin1)和24 h(虛線，Cmin2)達到穩(wěn)態(tài)后的預(yù)期血藥濃度-時間曲線。丙戊酸的平均消除半衰期(t1/2)是14 h。圓圈和誤差線表示的是預(yù)期谷濃度(Cmin)和平均濃度(Cav)±標(biāo)準(zhǔn)差(SD)

如果2次/d給藥，每次給藥劑量為450 mg，則Cav值為(69±25)μg/ml。Cav范圍明顯更接近給藥間隔小于14 h的Cmin值。因此，計算的Cav被認為是預(yù)測血藥濃度比較合適的指標(biāo)。然而，在1次/d的給藥條件下，最后一次服藥后24h的Cmin比平均Cav低54%。結(jié)果表明，當(dāng)用等式(1)計算劑量相關(guān)參考濃度范圍時必須考慮上述局限性。依賴于給藥間隔這一缺陷可能與很多藥物有關(guān)，如度洛西汀、帕羅西汀、文拉法辛、氨磺必利、帕利哌酮、喹硫平、鋰、丙戊酸、佐匹克隆、托莫西汀或納曲酮。當(dāng)給藥間隔大于t1/2時，Cmin的計算值比Cav低30%以上?？偟膩碚f，表5中32%的化合物符合上述特征。

此外，基于Cav的計算還有另外一個缺陷。劑量相關(guān)參考濃度范圍的正確性難以通過檢測來驗證，而Cmin與此相反，易于檢測驗證，因為TDM是基于對藥物最低血中濃度(谷濃度)的檢測而得到的。Cav是由藥時曲線下面積(AUC)除以給藥間隔時間計算出來的。它不像Cmin那樣有明確的靜脈采血時間點?；贑av的計算還有一個缺陷，就是它忽視了藥物濃度在1 d內(nèi)的波動(如圖3所示)，而這些波動與藥物的耐受性和療效有關(guān)[206]。

因為這些缺陷，本次更新決定對劑量相關(guān)參考濃度范圍的計算進行修改。不用去糾結(jié)藥代動力學(xué)教科書中描述的細節(jié)(見文獻[77,306])，穩(wěn)態(tài)濃度可以通過公式(1)的擴展式或運用Bateman方程來計算。Gex-Fabry等[404]使用這一方法描述了藥物吸收后時相的變化規(guī)律，也就是tmax(藥物峰濃度的時間點)和tmin(Cmin的時間點)之間的時間間隔，計算消除相的藥物濃度。

假設(shè)為一室模型，并且藥物濃度呈指數(shù)下降，吸收后時相任何時間點的預(yù)期穩(wěn)態(tài)藥物濃度Ct可以按照下式計算：

Ct =[(Dm/di)×(F/CL)]×[(ke×di)/(1-e-ke×di)]×(e-ke×t)

(2)

式中，Dm是穩(wěn)態(tài)濃度下的劑量，稱為維持劑量；CL/F是表觀總清除率(為了計算方便使用其倒數(shù))；di是給藥間隔時間；ke是消除速率常數(shù)，可以用消除半衰期t1/2按照公式ke= ln2/t1/2求出來；t是采血時間。

假設(shè)di為24 h，t是最后一次服藥到采血的時間間隔，即△t，可用下面的公式(3)估算預(yù)期Cmin：

表5 表觀總清除率(如清除率/生物利用度、CL/F)、生物利用度(F)、平均消除半衰期(t1/2)末次服藥至采血間隔時間(△t)和用于計算母藥、代謝產(chǎn)物和活性部分的劑量相關(guān)參考濃度范圍的劑量相關(guān)濃度(DRC)因子

續(xù)表5

續(xù)表5

續(xù)表5

續(xù)表5

Cmin=(Dm/24)×(F/CL)×[(ke×24)/(1-e-ke×24)]×(e-ke×△t)

(3)

TDM檢測的預(yù)期藥物濃度就可以用日劑量、CL/F、t1/2和末次給藥與抽血之間的間隔時間Δt 計算出來。與計算Cav一樣，藥代動力學(xué)參數(shù)CL/F和t1/2可以從藥代動力學(xué)試驗中獲得，日劑量和Δt由處方醫(yī)生確定。

運用公式(3)的一部分，可以用軟件，如MS-Excel軟件，確定和計算出已知CL/F和t1/2藥物的DRC因子。

DRC因子=(F/CL) × [(ke × 24)/(1-e-ke×24)] × (e-ke ×△t)

(4)

劑量確定后，預(yù)期Cmin可以用DRC因子乘以日劑量計算出來。預(yù)測Cmin理論預(yù)期值與Cav相比是更加復(fù)雜的計算過程，并且需要使用t1/2，而它在個體間也有差異。由于引起t1/2差異與引起清除率差異的因子可能是相同的，所以TDM指南假設(shè)在一組依從性好的患者中測得的血藥濃度的平均值的SD反映了表觀總清除率(CL/F)的正常變異?；谶@一假設(shè)，認為群體CL/F的個體間差異等于Cmin的差異。文獻中報道的CL/F的SD就可以轉(zhuǎn)化成Cmin，用于計算劑量相關(guān)參考濃度范圍的均值±SD，與前面基于Cav的計算相同[471]。已經(jīng)對這種計算方法是否能夠預(yù)測血藥濃度進行了實際的測試。

表5列出了包括母藥、代謝產(chǎn)物和活性部分在內(nèi)的172種化合物的DRC因子。這些因子采用文獻報道的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，并用公式(4)計算而來。按照藥物使用推薦方案，確定Δt。西酞普蘭或文拉法辛緩釋劑(XR)每天早晨使用1次，Δt就是24 h。像阿米替林這類藥物，一般是早晨和晚上各用1次，Δt就定為12 h。像鎮(zhèn)靜催眠藥是睡前給藥，早晨抽血，Δt就定為10 h。表中列出的因子可用于計算血藥濃度范圍的下限和上限值。用DRC低因子(DRC因子-SD)和DRC高因子(DRC因子+SD)分別乘以日劑量就可以得到劑量相關(guān)參考濃度范圍。當(dāng)每天用藥1次或2次時，表5分別列出了Δt是12 h和24 h的DRC因子。氯美噻唑或莫達非尼這類不在tmin測定血藥濃度的藥物，表5提供了建議采血的時間點的DRC因子。

根據(jù)公式(2)到公式(4)，以及文獻中報道的有關(guān)正常患者藥代動力學(xué)研究得到的藥代動力學(xué)參數(shù)CL/F和ke，還有藥品生產(chǎn)廠家提供的藥品說明書(SPC)中建議的給藥間隔時間和日劑量進行的這些計算的有效性，采用實際獲得的TDM研究中報告的正?；颊逤min值進行對照比較，來評價其合理性。如果理論值得到實際數(shù)據(jù)的證實，那么計算的劑量相關(guān)參考濃度范圍就被采納。如果實際的平均Cmin落在理論上的劑量相關(guān)參考濃度范圍內(nèi)，就屬于這種情況。

如果Δt與表5所列數(shù)值不同，可用公式(2)計算出吸收后時相(從峰濃度時間點算起)任何時間點的預(yù)期血藥濃度。

源自最初平均藥物濃度的劑量相關(guān)參考濃度范圍的概念[471]，現(xiàn)在把劑量相關(guān)參考濃度范圍定義為Cmin的范圍，可以用處方劑量和藥代動力學(xué)參數(shù)計算出來。

定義

本版指南報道的“劑量相關(guān)參考濃度范圍”是指某種藥物在穩(wěn)態(tài)濃度下谷濃度均值±SD。均值±SD包含了服用藥物的“正常”患者群體濃度的68%。所謂“正常”患者是指年齡在18～65歲，體重70kg，沒有藥代動力學(xué)相關(guān)合并癥、合并用藥或影響藥物代謝的遺傳變異的患者。劑量相關(guān)參考濃度范圍可由DRC低因子和DRC高因子乘以日劑量獲得。

劑量相關(guān)參考濃度范圍是辨別血藥濃度異?；颊叩淖R別性參考范圍。開展TDM工作時，TDM實驗室報告的實測血藥濃度應(yīng)該與運用本指南表5中的數(shù)據(jù)計算出來的理論值進行比較(參見后面的實例)。當(dāng)患者的血藥濃度落在預(yù)期劑量相關(guān)參考濃度范圍內(nèi)時，可以認為這個濃度是“正?！钡模簿褪钦f濃度與處方劑量相符。高于或低于預(yù)期范圍的濃度提示存在潛在的異常，如部分不依從、藥物-藥物相互作用、藥物代謝酶的基因多態(tài)性或與藥物消除相關(guān)器官的疾病。這種異?？赡芗s占患者的1/3。因此，均數(shù)±SD的范圍(覆蓋68%的患者)被認為是“正常”患者的范圍。這一假設(shè)的價值仍然需要研究證實。一旦觀察到異常情況，TDM臨床藥理學(xué)意見(見下文)中需對可能的理由加以闡述，并且應(yīng)該闡明其原因。

2.3 血藥濃度與劑量的比值(C/D比值)

血藥濃度與劑量的比值(Cmin/D,常縮寫為C/D)是分析藥代動力學(xué)異常的又一個參數(shù)[271,500]。采用TDM數(shù)據(jù)，用藥物的穩(wěn)態(tài)谷濃度除以患者的用藥劑量可以很容易地計算出C/D比值。C/D比值與總消除率成反比[271,292]。高C/D比值表明藥物消除慢，低C/D比值表明藥物消除快。

通過不同患者組別的比較，C/D比值可以辨別藥物-藥物相互作用[169,586,918,1054-1055]。Jerling等測定了個體內(nèi)阿米替林和去甲替林C/D比值，發(fā)現(xiàn)了左美丙嗪、奮乃靜和卡馬西平的相互作用效應(yīng)，通過聯(lián)用與不聯(lián)用這些藥物印證了以前的C/D比值結(jié)果[573]。通過多次檢測相同患者的C/D比值，還有助于鑒別患者對藥物(如氯氮平)的部分不依從[1142]。個體內(nèi)C/D比值的變異應(yīng)小于20%。超過20%的變異提示存在依從性問題或藥物-藥物，藥物-食物，或藥物-疾病相互作用導(dǎo)致的藥代動力學(xué)改變。

C/D比值還可以用于估算達到預(yù)期靶值血藥濃度所需要的劑量[48]。舉例來說，某藥C/D比值的測得值是0.5 (ng/ml)/mg，治療參考濃度范圍是30～100 ng/ml，要達到30 ng/ml的靶值濃度所需日劑量是60(=30/0.5)mg；要達到100 ng/ml所需日劑量就應(yīng)該是200(=100/0.5)mg。

2.4 代謝產(chǎn)物與母藥的比值

神經(jīng)精神藥物經(jīng)I相代謝酶作用的生物轉(zhuǎn)化可以產(chǎn)生與母藥具有相似或不同藥效學(xué)特性的代謝產(chǎn)物。代謝產(chǎn)物具有相似藥理學(xué)性質(zhì)的實例有：去甲替林(母藥是阿米替林)、N-去甲多塞平(母藥是多塞平)、地昔帕明(母藥是米帕明)、去甲氟西汀(母藥是氟西汀)、O-去甲文拉法辛(母藥是文拉法辛)和9-羥利培酮(母藥是利培酮)。這些藥物的母藥與活性代謝產(chǎn)物濃度之和(活性部分)可用于TDM指導(dǎo)下的劑量調(diào)整。代謝產(chǎn)物與母藥相比具有不同藥理學(xué)性質(zhì)的實例有：卡馬西平-10,11-環(huán)氧化物(比卡馬西平毒性更大)，N-去甲氯米帕明(具有去甲腎上腺素能活性，母藥是氯米帕明)，N-去甲氯氮平(具有擬膽堿能活性，母藥是氯氮平)，N-脫烴基喹硫平(具有去甲腎上腺素能活性，母藥是喹硫平)。奧氮平、舍曲林和西酞普蘭的主要代謝產(chǎn)物對母藥的藥效或耐受性似乎沒有貢獻。如果代謝產(chǎn)物缺乏藥理活性，測定代謝產(chǎn)物似乎是沒用的。但是，從藥代動力學(xué)的角度來看，測定有活性和無活性代謝產(chǎn)物都可以提供有用的信息。代謝產(chǎn)物與母藥的比值(MPR)是對體內(nèi)代謝酶活性的直接測量[265,580,602,693,759,760,1074]。當(dāng)特定的CYP同工酶是參與I相代謝的主要酶時，MPR甚至可以反映這種CYP酶的表型(見表6)。MPR可以鑒別藥代動力學(xué)相互作用與遺傳變異導(dǎo)致的異常代謝。對文拉法辛和利培酮而言，MPR低是CYP2D6酶弱代謝(PM)基因型的指標(biāo)。該指標(biāo)區(qū)分PM基因型與EM基因型的敏感度是91%[759]。高MPR代表酶活性增強，表明患者處于超快代謝(UM)狀態(tài)。另外，酶誘導(dǎo)效應(yīng)，如吸煙誘導(dǎo)CYP1A2，也可以依據(jù)MPR的增強效應(yīng)辨別出來。已有多篇文章報道了如何運用N-去甲舍曲林與舍曲林的MPR鑒別患者對舍曲林的依從性[173,985,1023]。

表6 神經(jīng)精神藥物代謝產(chǎn)物與母藥的比值(MPR)。MPR范圍是穩(wěn)態(tài)谷濃度下比值的均值-SD與比值的均值+SD之間的范圍

續(xù)表6

采用MPR確定患者的代謝表型時，必須嚴格控制混雜因素，以免得出錯誤的結(jié)論。特別是當(dāng)母藥和代謝產(chǎn)物的消除半衰期不同時，正確的采樣時間至關(guān)重要。

采用MPR預(yù)測CYP基因變異的有效性已在利培酮和文拉法辛上得到證實[602,760,1074,580,759]。就利培酮和它的代謝產(chǎn)物9-羥利培酮而言，對CYP2D6酶區(qū)分EM和PM的MPR截斷值是1.0，靈敏度是91%，特異度是86%，陽性預(yù)測值是35%，而陰性預(yù)測值是99%[759]。文拉法辛與其代謝產(chǎn)物O-去甲文拉法辛的情況與此相似。其MPR截斷值1.0的靈敏度是93%，特異度是86%，陽性預(yù)測值是40%，陰性預(yù)測值是99%[759]。MPR值辨別UM與EM的敏感性差。這些基因型的表型交叉重疊。因此，需要注意的是CYP2D6的UM基因型只能解釋30%的UM表型。考慮到這些局限性，我們建議僅用MPR確定患者的代謝表型特征。

定義

“代謝比值”一詞在文獻中的使用不一致，有母藥與代謝產(chǎn)物的濃度之比，也有代謝產(chǎn)物與母藥的比值。為避免混淆，我們使用代謝產(chǎn)物與母藥的比值(MPR)。表6列出35種神經(jīng)精神藥物的MPR值是對活體內(nèi)參與相關(guān)藥物代謝的酶活性的估計。假定藥物的分布正常，平均MPRs±SD以標(biāo)準(zhǔn)劑量計算，如果不在均值±SD的范圍內(nèi)，就有可能存在部分不依從或藥物代謝異常，應(yīng)加以闡明。

2.5 探針?biāo)幬锉硇蜏y定

藥代動力學(xué)表型采用所謂“探針?biāo)幬铩睂嶒炦M行測定。這類測定方法是過去發(fā)現(xiàn)藥物代謝由遺傳決定之后出現(xiàn)的。曾用于以下幾種藥物：異喹胍、美酚妥因、司巴丁以及抗抑郁藥去甲替林[21]。系統(tǒng)的研究也已確定經(jīng)不同CYP酶代謝的化合物。運用這一知識，開發(fā)并確證了使用特定探針?biāo)幬锏谋硇头中蛯嶒灒缈Х纫蛴糜贑YP1A2；依非韋倫(Efavirenz)用于CYP2B6；氯沙坦(Losartan)或甲苯磺丁脲(Lolbutamide)用于CYP2C9；奧美拉唑或美酚妥因用于CYP2C19；右美沙芬、異喹胍或美托洛爾用于CYP2D6；咪達唑侖或紅霉素用于CYP3A4；氯唑沙宗用于CYP2E1[218,283,343,373,425,527,533,644,722,847,1121,1170]。受試者服用探針?biāo)幬铮M量采用無藥理作用的劑量，然后測定母藥及酶反應(yīng)產(chǎn)生的代謝物濃度。其濃度或濃度比值反映各種CYP酶在體內(nèi)的活性。質(zhì)譜檢測藥物分析技術(shù)的進步使得采用6種或6種以上探針?biāo)幬锏碾u尾酒混合劑成為可能。這種方法可以一次實驗定量測定幾種同工酶的活性。基于實際應(yīng)用的探針?biāo)幬锘蚍中蛯嶒灥哪康氖谴_定特定藥物的最佳劑量。但是，目前，這種技術(shù)仍不成熟。只有少數(shù)藥物是單一同工酶代謝的，很難依據(jù)表型測定結(jié)果計算出最佳劑量。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過分析所用藥物的濃度(如TDM)更為可行。然而，表型分型實驗已經(jīng)建立，用于藥代動力學(xué)相互作用的評估，特別是在藥物研發(fā)階段。當(dāng)體外研究資料顯示一種新藥具有CYP抑制或誘導(dǎo)作用時，建議進行表型分型實驗加以闡明。此外，探針?biāo)幬锉硇头中褪荰DM的有益補充。如采用咖啡因作為探藥，已經(jīng)闡明了吸煙對CYP1A2的誘導(dǎo)作用，這種誘導(dǎo)作用在戒煙后4 d內(nèi)消失[342]。

2.6 血藥濃度測定的指征

表7列出了精神科和神經(jīng)科實施TDM的指征。這些指征的有效性需要針對特定的案例進行檢驗和評價。與其他診斷性檢查一樣，只有當(dāng)有證據(jù)顯示TDM結(jié)果能夠回答特定問題時，才需要申請TDM。

對于那些已經(jīng)建立了治療參考濃度范圍或治療指數(shù)窄的藥物，在首次處方或劑量調(diào)整后，針對劑量滴定而進行血藥濃度測定是非常有價值的。有足夠的證據(jù)顯示，即使沒有特殊問題，TDM對服用鋰鹽、三環(huán)類抗抑郁藥、多種抗精神病藥或抗癲癇藥治療的患者也是有好處的。對鋰鹽而言，出于安全原因，TDM甚至是必須的。

依從性(包括完全不依從和部分不依從)問題在藥物治療方面很常見，代價很大。英文中“adherence”一詞比“compliance”更為恰當(dāng)，因為“adherence”這個詞是把患者當(dāng)作治療決策的平等伙伴來看待的[49]。一般而言，50%用于治療慢性病的藥物沒有按照處方使用[1356]。在對精神分裂癥患者[90,603]和抑郁癥或雙相情感障礙患者的研究中，完全不依從的發(fā)生率在10%～69%[264,716,795,1345]。在接受膽堿酯酶抑制劑治療的大樣本癡呆患者中發(fā)現(xiàn)，在為期12個月的觀察時間內(nèi)的治療依從率是34%[473]。部分或完全不依從影響治療的有效性。世界衛(wèi)生組織的一份報告[1325]顯示，改善依從性可能比任何藥物治療的改進對人們健康狀況的影響都要大得多。判斷依從性的方法有藥丸計數(shù)、加用可在尿液中檢測到的顯色劑、查看病歷記錄、問詢患者或關(guān)注主管醫(yī)生對依從性的臨床判斷[14,612,1034,1246,1247,1286]。研究顯示，臨床醫(yī)生不能準(zhǔn)確預(yù)測患者的服藥依從性[171,725,1034]。監(jiān)測血藥濃度比其他方法更具優(yōu)勢，可提示處方醫(yī)生藥物濃度是否達到了足以產(chǎn)生預(yù)期臨床效應(yīng)的水平。對于癲癇患者，藥物濃度監(jiān)測證實，完全無依從性遠多于足以控制癲癇的情況。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)因為癲癇發(fā)作來就醫(yī)的患者的抗癲癇藥濃度都低于治療濃度[1138]。參照預(yù)期劑量相關(guān)參考濃度范圍的濃度變化提示患者是否服藥，是快代謝者或慢代謝者。

表7 測定精神疾病和神經(jīng)疾病患者血藥濃度的典型指征

同時測定代謝產(chǎn)物是另一個判斷藥物依從性的方法。但是，結(jié)果解釋必須考慮合并用藥對酶的抑制或誘導(dǎo)作用(見表2和表3)。Reis等[985-986]通過多次監(jiān)測母藥及其代謝物血清濃度水平的方法，分析了服用舍曲林患者的服藥依從性問題。去甲舍曲林與舍曲林血清濃度比值的變化能準(zhǔn)確反應(yīng)患者不依從或部分依從的問題。如上所述，本共識指南提供了35種神經(jīng)精神藥物的代謝物與母藥的濃度比值(見表6)。通過每天采取多個血樣，計算不同時間點實測血藥濃度與預(yù)期濃度的差異，可以區(qū)分低血藥濃度是否由生物利用度降低、代謝增強，或依從性差所致。因此，預(yù)測時間依賴性藥物及其代謝物血藥濃度的藥代動力學(xué)模型能夠辨別不同類型的不依從問題[5,584,1141,1192]。

預(yù)防復(fù)發(fā)是維持治療的主要目的。復(fù)發(fā)會導(dǎo)致再住院，而TDM降低復(fù)發(fā)率的成本-效益很高。研究表明，氯氮平血藥濃度的變化能夠預(yù)測復(fù)發(fā)[391,1219]。TDM可以通過提高醫(yī)生對患者用藥依從性的警覺性，降低復(fù)發(fā)或復(fù)燃的風(fēng)險。

建議

我們建議在維持治療下定期監(jiān)測血藥濃度，至少每3～6個月測定1次，以預(yù)防復(fù)發(fā)和再次住院。如果懷疑患者用藥不依從，或者存在影響藥物藥代動力學(xué)的合并用藥及吸煙情況，可增加TDM的頻次。

當(dāng)推薦劑量下的臨床癥狀改善不充分，藥物的耐受性又良好時，TDM能夠闡明藥物濃度是否過低，以及是否需要增加劑量。

當(dāng)在推薦劑量下，在臨床癥狀改善的同時伴有藥物不良反應(yīng)，TDM能夠闡明藥物不良反應(yīng)是否因血藥濃度過高所致，以及能否在不降低療效的同時減少劑量。

當(dāng)合用藥是藥物代謝酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑(見表2和表3)，而所服藥物又是受抑制或誘導(dǎo)的酶的底物(見表2和表3)時，就會發(fā)生藥代動力學(xué)藥物-藥物相互作用，應(yīng)該在TDM指導(dǎo)下進行劑量調(diào)整，從而避免因藥代動力學(xué)藥物-藥物相互作用導(dǎo)致治療無效、耐受性降低或中毒[364,412,1081,1236]。當(dāng)患者接受CYP1A2底物類藥物，如氯氮平、度洛西汀、米氮平、奧氮平、雷沙吉蘭或羅匹尼羅(見表1)治療時，必須考慮吸煙的影響。

對于存在藥物代謝酶基因變異的患者，可能有必要調(diào)整劑量或者改用其他替代藥物。Kirchheiner(Stingl)等[630,633,1145]在藥代動力學(xué)和藥效學(xué)結(jié)果的基礎(chǔ)上計算出CYP2D6慢代謝型和超快代謝型患者的服藥劑量。這種基于遺傳藥理學(xué)證據(jù)進行劑量調(diào)整的方法已經(jīng)被一些國際學(xué)術(shù)聯(lián)盟[如遺傳藥理學(xué)臨床應(yīng)用聯(lián)盟(Pharmacogenetic Clinical Implementation Consortium，CPIC)]采納，并被相關(guān)循證指南(遺傳藥理學(xué)變異情況下如何調(diào)整治療)所采納，用于三環(huán)類和SSRIs類抗抑郁藥[516]。然而，即使在確認CYP基因型異常的情況下，我們?nèi)匀煌扑]進行TDM，因為大多數(shù)CYP同工酶并非底物特異性，而且基因型只能粗略地預(yù)測個體血藥濃度可能的改變程度[905,906,1136]。

孕婦或哺乳期婦女接受任何神經(jīng)精神藥物治療時，為了降低母親方面的復(fù)發(fā)風(fēng)險，同時減少胎兒或嬰兒由于藥物暴露所導(dǎo)致的風(fēng)險，應(yīng)保證血藥濃度在治療參考濃度范圍內(nèi)[35,280,289]。懷孕期間，腎清除率升高，CYP同工酶2A6、2C9、2D6和3A4，以及尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT) 1A4和2B7的活性升高；而CYP1A2和CYP2C19，以及N-乙酰轉(zhuǎn)移酶2(NAT2)活性降低[532,773,903]。因此，孕婦和/或哺乳期婦女，至少應(yīng)該每3個月進行1次TDM，產(chǎn)后24 h內(nèi)也應(yīng)進行TDM[103,681]。

許多神經(jīng)精神藥物未被批準(zhǔn)用于兒童或青少年[416,1308]。迄今為止，絕大多數(shù)神經(jīng)精神藥物的治療參考濃度范圍都是基于成人的研究，有關(guān)兒科人群血藥濃度與臨床療效和不良反應(yīng)關(guān)系的數(shù)據(jù)十分缺乏[327,1298]。臨床試驗相對缺乏以及超說明書用藥導(dǎo)致用藥劑量不當(dāng)及不良反應(yīng)的風(fēng)險增加。藥物的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)隨發(fā)育而改變[328,794,939,945,1230]，因此，用藥劑量以及臨床療效不能按照成人的情況推測。兒科患者用藥的安全性和有效性不明確，而該人群的處方數(shù)增加[327]，醫(yī)生和照護者的責(zé)任加重。在這種情況下，強烈推薦通過TDM實現(xiàn)藥物治療的個體化，以便提高藥物的安全性?；加芯窦膊〉那嗌倌辏膊∷幬餅E用非常常見，服用抗精神病藥的依從性常常很差[538]，因此更應(yīng)強烈建議對這些患者實施TDM。把在成年患者建立的治療參考濃度范圍外推，用于兒童患者，特別是幼兒，需要針對每一種藥物進行研究，針對兒童神經(jīng)精神疾病初步的TDM研究結(jié)果差異很大。幸運的是，有幾項研究證明兒童/青少年的治療參考濃度范圍與成年人相似。這些研究涉及舍曲林[1177]、阿立哌唑[949,1311]和氟伏沙明[677]。對多數(shù)藥物來說，兒童和青少年使用相同劑量后的血藥濃度的個體差異大。與成年患者相似，血藥濃度與用藥劑量顯著相關(guān)[56,57,240,654,1177,1185]。最后，有證據(jù)顯示，為了達到成年人的參考濃度范圍，有必要使用更高的體重標(biāo)化劑量；有些藥物，如喹硫平[400]、氯氮平[1314]和利培酮[647]的參考濃度范圍有別于成年人。

但是，對兒童患者實施TDM比成年患者要困難得多，原因是樣本采集是有創(chuàng)的，并且需要患者的配合[939]。如下所述，有關(guān)常規(guī)TDM的替代樣本，如唾液和更為方便的采樣(如干血斑)技術(shù)的適用性研究正在進行中，以便減輕兒童患者的不便和不適[362]。

除了呼吁針對兒童和青少年開展更多的臨床試驗和藥代動力學(xué)-藥效學(xué)研究外，還需要對開始藥物治療的兒童和青少年進行積極和標(biāo)準(zhǔn)的監(jiān)測和隨訪。已經(jīng)建立對這類觀察、評價，以及對很多患者進行標(biāo)準(zhǔn)化TDM檢測的登記方法，匯集有關(guān)神經(jīng)精神藥物在日常條件下的給藥方案、血清藥物濃度、療效和耐受性藥物警戒數(shù)據(jù)(證據(jù))，建立了針對兒童和青少年患者的TDM網(wǎng)站(http://www.tdm-kjp.com)。這項措施有望降低兒科患者暴露于無效或難以耐受的精神藥物治療的風(fēng)險[399]。

衰老過程會伴隨著進行性多器官功能儲備的損害[731]，因此，老年患者應(yīng)該進行TDM[1212]，特別是腎臟排泄和肝臟功能可能下降更明顯[628,651]，I相反應(yīng)比II相反應(yīng)受損更為嚴重。腎小球濾過、腎小管重吸收和排泌功能隨年齡以及體重和分布容積而改變。肝臟的清除能力降低，可達30%，主要是肝臟血流量下降，而不是代謝酶活性降低。一些學(xué)者[651]認為，CYP同工酶的年齡依賴性改變并不重要，另一些學(xué)者對CYP2D6活性的輕度降低表示懷疑，但對CYP2C和CYP3A沒有質(zhì)疑[1060]。老年患者常常對藥物過于敏感，其脆弱性是個大問題。老年人在遭受應(yīng)激事件后，內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡的風(fēng)險增加，恢復(fù)穩(wěn)定狀態(tài)的能力下降[164]。例如，老年患者的膽堿能系統(tǒng)似乎特別敏感[695,908]。很多精神藥物，如氯氮平、三環(huán)類抗抑郁藥和帕羅西汀具有抗膽堿能活性。使用這些藥物可以出現(xiàn)譫妄，認知功能下降和嚴重藥物不良反應(yīng)[212]。比如，去甲替林的抗膽堿活性隨血藥濃度增加而增強，甚至在治療濃度下就可以發(fā)生[212]。藥物不良反應(yīng)風(fēng)險的增加促使很多學(xué)者制定了識別老年患者潛在不適當(dāng)用藥的標(biāo)準(zhǔn)，如Beers標(biāo)準(zhǔn)[32]、PRISCUS清單[304,537,1057]、STOPP[393]及其他標(biāo)準(zhǔn)[874-875,1022]。另一方面，老年患者又經(jīng)常得不到包括抗抑郁藥在內(nèi)的，對其有益的藥物[209]。還有，上述脆弱性增加了老年患者并發(fā)合并癥以及多種藥物合用的可能，使得藥物治療更加復(fù)雜[164,207]。最后，精神藥物超說明書用藥的情況在老年患者人群似乎更為多見[561,1140]。顯然，有關(guān)對老年人運用精神藥物TDM的可用資料仍然不足。其結(jié)果是，已經(jīng)發(fā)表的有關(guān)對這一人群實施TDM以優(yōu)化治療的推薦意見非常缺乏。常常建議進行“監(jiān)測”，但是總是沒有明確包含TDM[872,1123,1200]。

患有智力障礙的精神病患者，常用二代抗精神病藥治療。實用指南推薦，對這部分患者至少在使用利培酮和奧氮平[270]治療時，應(yīng)實施TDM。出于倫理和法律原因，智力障礙患者被排除在臨床試驗之外，但是此類患者又需要藥物治療。對于此類患者，可能很難區(qū)分病情加重的原因是病源性的還是藥源性的。推薦使用TDM作為客觀指標(biāo)指導(dǎo)這類患者的藥物治療[270,272,494,1062]。

C反應(yīng)蛋白(CRP)活性增高提示存在炎癥或感染，在接受氯氮平或利培酮治療的情況下，推薦進行TDM，以減少因血藥濃度升高導(dǎo)致的中毒風(fēng)險[501]。

對于藥物濫用和依賴患者而言，具有確切療效的藥物都是TDM的備選藥物[163,396,477,496,689]。這些藥物的濃度個體差異很大[163]。對于阿片受體激動劑替代治療，過量使用可能是致命的[686]。另外，不依從率很高。但是，這類患者的不依從類型與其他患者不同[685,747,1358]。藥物濫用患者通常樂于接受替代藥物。但是他們可能會認為用藥劑量不足，從而自行加大劑量或加用非法途徑獲得的藥物。還有一些患者會停用替代藥物。阿片依賴患者，藥物治療只有在保證依從性的前提下才能有效[1291]。阿片受體激動劑，如消旋美沙酮、R-(-)-美沙酮(左美沙酮)、丁丙諾啡合用或不合用納洛酮，還有嗎啡緩釋制劑，用于阿片依賴的口服維持治療。在特定情況下，也可以靜脈注射二乙酰嗎啡(海洛因)。強烈建議TDM用于美沙酮或R-(-)-美沙酮、丁丙諾啡以及嗎啡緩釋劑。以藥物特性和患者特征為基礎(chǔ)，對于酒精依賴治療藥物，如阿坎酸、納曲酮或雙硫侖，以及納曲酮用于阿片依賴的戒斷治療進行TDM的益處進行了評價[163]。TDM具有潛在增強這些藥物療效的作用，并且能夠發(fā)現(xiàn)由于藥物代謝酶基因變異或者藥物-藥物相互作用所致的藥代動力學(xué)異常[1183]。我們必須意識到，由于物質(zhì)濫用相關(guān)障礙患者依從性不同，血藥濃度不僅可以降低，也可能會增高。

對于涉法精神病患者，藥物治療在減少暴力及攻擊行為風(fēng)險和精神疾病負擔(dān)方面都很重要[41,493,824-825,1201]。為了達到這個目的，確?；颊叩囊缽男?主要是抗精神病藥)非常重要，因為大多數(shù)涉法精神病患者不愿意接受藥物治療[824-825]。Castberg和Spigset[184]分析了一個高度安全的法醫(yī)精神科的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)涉法精神病患者的處方劑量雖然比對照組高，但是奧氮平的劑量相關(guān)血藥濃度明顯偏低，而喹硫平卻偏高。強烈推薦對這類患者實施TDM，特別是在門診進行監(jiān)督治療的患者。

對于涉及申訴精神藥物不良反應(yīng)(例如，多巴胺D2/D3受體激動劑導(dǎo)致的病理性賭博)的訴訟案例，TDM有助于法庭認證的證人(如法庭專家證人)證明或反駁原告確實服用了所訴藥物，并達到了可以引起所訴傷害的血藥濃度水平[1345]。數(shù)據(jù)顯示，在曾經(jīng)診斷過抑郁癥且開過抗抑郁藥，并要求傷殘撫恤金賠償?shù)脑嬷校?5%的血液中測不到抗抑郁藥[398]。另有11%的原告的抗抑郁藥濃度接近零，遠低于治療參考濃度范圍的下限。所以，總計有66%訴求傷殘撫恤金的法庭訴訟的原告不能證明其確實服用了所訴抗抑郁藥[398]。這一點意義重大，作為患者必須對其康復(fù)負責(zé)。只有在治療失敗的情況下，患者才能享受疾病福利或殘疾補償。那么，在上述實例中，66%的原告不能達到這一標(biāo)準(zhǔn)，涉嫌公共健康保險欺詐。

針對“原研藥與仿制藥的互換使用” 這條指征，應(yīng)該實施TDM，而不是觀察和等待是否出現(xiàn)療效下降或耐受性降低的問題[206,242]。在一項比較原研藥與仿制藥的志愿者研究中，文拉法辛仿制藥比原研藥在吸收相的濃度高出50%，結(jié)果導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率增加。這一點不同于西酞普蘭原研藥和仿制藥。另外，仿制藥之間的差異可能高達45%。對仿制藥的要求是，其AUC0-24h或AUC0-∞和Cmax在原研藥的80%～125%(125 %～80 %=45 %)。藥物吸收起始相的差異可能更大，而AUC0-∞和Cmax仍然在80%～125 %的范圍內(nèi)。

其他TDM指征還有在網(wǎng)絡(luò)上購買非處方藥和假劣藥品[741,1093,1302]。假劣藥品可能不符合純度和劑量標(biāo)準(zhǔn)，從而增加藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險。

在藥物警戒項目中，藥物的使用安全性在自然條件下受到監(jiān)測[379,444,445,450,470,648,662,946]。一旦發(fā)現(xiàn)不良事件，血藥濃度測定是最有助于澄清問題的手段[569]。

2.7 測定血藥濃度的推薦等級

TDM的價值會因臨床具體情況和藥物種類的不同而有所不同。就可疑用藥依從性欠佳或中毒的情況而言，定量測定血藥濃度是目前能夠普遍接受的做法，且適用于所有藥物和各類患者。然而，在很多國家，關(guān)于TDM是否應(yīng)該成為臨床常規(guī)仍然存在爭議。以實驗性證據(jù)為依據(jù)，神經(jīng)精神藥物實施TDM的必要性被劃分為從“強烈推薦”到“潛在有用”4個推薦等級，具體如下：

定義

第一級：強烈推薦

證據(jù)：治療參考濃度范圍已經(jīng)建立。臨床對照研究已經(jīng)證明了TDM的益處。有導(dǎo)致耐受性降低或中毒的報道。

建議：強烈建議將TDM用于劑量滴定過程和特定適應(yīng)證，例如對于鋰和卡馬西平而言，TDM已是其標(biāo)準(zhǔn)化治療的一部分。

臨床結(jié)果：血藥濃度在治療參考濃度范圍內(nèi)時，藥物起效或病情緩解的可能性最大。血藥濃度在治療參考濃度范圍以下時，急性期治療的有效率與安慰劑相似；而長期治療存在病情復(fù)發(fā)的風(fēng)險。血藥濃度在治療參考濃度范圍以上時，存在不良反應(yīng)或者中毒的風(fēng)險增加。

第二級：推薦

證據(jù)：文獻報道的治療參考濃度范圍來自于有效治療劑量下的血藥濃度，并且與臨床療效相關(guān)；有血藥濃度高于治療參考濃度范圍導(dǎo)致耐受性降低或不良反應(yīng)增加的報告。

建議：建議將TDM用于劑量滴定和特定適應(yīng)證，或解決相關(guān)的問題。

臨床結(jié)果：TDM可以增加治療無效患者產(chǎn)生療效的可能性。血藥濃度低于治療參考濃度范圍，存在療效低的風(fēng)險；血藥濃度高于治療參考濃度范圍，存在無法耐受或中毒的風(fēng)險。

第三級：有用

證據(jù)：治療參考濃度范圍由獲得批準(zhǔn)的用藥劑量下的血藥濃度計算而來。與藥效學(xué)相關(guān)的血藥濃度尚未獲得，或者僅基于對TDM數(shù)據(jù)的回顧分析，個案報道或非系統(tǒng)的臨床經(jīng)驗。

建議：TDM適用于特定的適應(yīng)證或相關(guān)問題的解決。

臨床結(jié)果：TDM可用于控制血藥濃度是否符合劑量相關(guān)參考濃度范圍。通過增加因血藥濃度過低而無效者的用藥劑量，有可能獲得更好的臨床療效。

第四級：可能有用

證據(jù)：血藥濃度與臨床效應(yīng)不相關(guān)，其原因可能是由于藥物獨特的藥理學(xué)特性，比如不可逆性地阻斷某種酶；或者用藥劑量調(diào)整可直接依據(jù)臨床癥狀進行，比如鎮(zhèn)靜催眠藥的睡眠誘導(dǎo)作用。

建議：不建議將TDM用于劑量滴定，但是對特定適應(yīng)證或者解決相關(guān)問題可能有一定的幫助。

臨床結(jié)果：TDM僅限用于特定適應(yīng)證。

依據(jù)我們對文獻的評價，在154種神經(jīng)精神藥物中，TDM必要性分級為“強烈推薦”的有19種藥物，“推薦”的有39種藥物，“有用”的有61種藥物，“可能有用”的有35種藥物(見表4)。TDM被強烈推薦用于大多數(shù)三環(huán)類抗抑郁藥可以降低中毒的風(fēng)險[168,669,827,934,959,961,964,1304]。多數(shù)三環(huán)類抗抑郁藥的血藥濃度與臨床效應(yīng)的關(guān)系(濃度-效應(yīng)關(guān)系曲線)已經(jīng)闡明。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)臨床療效對劑量的依賴性弱，但具有顯著性意義，而在大劑量下的耐受性降低[564]。盡管TDM在臨床實際中的接受程度確實有限[8,974,1175]，有關(guān)其應(yīng)用價值的證據(jù)正在不斷增加。有報道顯示，在西酞普蘭治療的早期，如開始治療后1周，進行TDM很有益處[896]。將TDM用于SSRI類藥物的另一局限性是對于血藥濃度與臨床效應(yīng)關(guān)系進行分析時所用方法的不完善。有研究者采用更成熟的方法對原來未發(fā)現(xiàn)濃度-效應(yīng)關(guān)系[1175]的帕羅西汀濃度與臨床療效的數(shù)據(jù)，進行了再分析，發(fā)現(xiàn)了明確的相關(guān)性，并且與體內(nèi)5-羥色胺轉(zhuǎn)運體的占有率幾乎一致[329]。與多數(shù)SSRI類藥物出現(xiàn)之前的抗抑郁藥相比，SSRI類藥物的毒性較低[79,277,526,1178,1297]。對于四環(huán)類抗抑郁藥馬普替林、米安色林和米氮平來說，藥物濃度與治療效果之間的關(guān)系仍缺乏具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義的證據(jù)，類似的情況還包括曲唑酮和瑞波西汀，以及單胺氧化酶抑制劑嗎氯貝胺和反苯環(huán)丙胺。

TDM被強烈推薦用于典型(第一代)抗精神病藥物如氟哌啶醇、奮乃靜和氟奮乃靜，及非典型(第二代)抗精神病藥物如氨磺必利、氯氮平和奧氮平(見表4)。超劑量用藥可能導(dǎo)致錐體外系反應(yīng)。對于氯氮平來說，其血藥濃度和癲癇發(fā)作之間存在著很強的相關(guān)性。通過TDM避免過量使用典型抗精神病藥物，對大多數(shù)患者來說是為了保證生活質(zhì)量而不僅僅是為了安全[237]。當(dāng)患者由口服制劑改為長效注射劑時，抗精神病藥的TDM也是很有用的。反之亦然。

使用第一代和第二代抗精神病藥(利培酮、帕利哌酮、奧氮平、阿立哌唑)的長效制劑針對的是精神分裂癥患者的不依從問題。人們一直認為長效抗精神病藥的血藥濃度穩(wěn)定，耐受性好，療效高。但是，長效與口服抗精神病藥的療效(如預(yù)防復(fù)發(fā))和副作用的差異尚缺乏明確的證據(jù)，似乎更有賴于藥物的種類和劑量，或者血藥濃度[640,641]。因此，穩(wěn)態(tài)峰-谷血藥濃度的波動(見圖2)并不總是緩釋制劑更低(取決于tmax和t1/2)[1078]，而且并非所有的研究都證明血藥濃度波動大與不良反應(yīng)增加呈正相關(guān)?，F(xiàn)有長效抗精神病藥的藥代動力學(xué)研究很少，推薦的治療參考濃度范圍與其他劑型幾乎一樣[28,1113]。

情感穩(wěn)定劑或抗躁狂藥鋰鹽、丙戊酸和卡馬西平的治療參考濃度范圍和中毒濃度已經(jīng)確定。因此，強烈推薦對這些藥物實施TDM(見表4)。鋰鹽的TDM甚至已是標(biāo)準(zhǔn)療法的一部分[230,281,317,463,707,1076,12,83,1307]。對于長期鋰治療，推薦的血鋰濃度范圍是0.5～0.8 mmol/L。急性期鋰治療時，可以將其濃度上調(diào)至1.2 mmol/L。

已經(jīng)證明有效的抗癡呆藥包括多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛。盡管有證據(jù)表明TDM可能有助于癡呆的治療，但是極少應(yīng)用[468]。有證據(jù)顯示，多奈哌齊血藥濃度大于50 ng/ml患者的癥狀改善程度明顯優(yōu)于血藥濃度低于此值的患者[499,1013]。

對于抗癲癇藥，TDM已經(jīng)很成熟了，不僅用于毒性相對較大的老藥[912]，也用于新藥[562,681]。

對于抗帕金森藥，目前還沒有建立起TDM。有關(guān)多巴胺激動劑參考濃度范圍的數(shù)據(jù)非常少。左旋多巴血藥濃度與短期臨床療效之間具有中等程度的相關(guān)性[867]。但是由于抗帕金森藥物具有濃度依賴性鎮(zhèn)靜作用，這些神經(jīng)藥物的藥代動力學(xué)特性已經(jīng)被收入本版指南(見表1～表6)。TDM可以避免過量中毒。

3 精神科和神經(jīng)科TDM的實施

3.1 TDM血藥濃度測定的申請

有效TDM服務(wù)的基本要求是要有適宜的分析檢測方法，并能在合理的時間內(nèi)，如在48h內(nèi)，獲得血藥濃度測定結(jié)果。這個時間是指從血樣到達實驗室直到發(fā)布檢測結(jié)果以及由掌握藥代動力學(xué)和藥物治療學(xué)知識的人員對治療提供專業(yè)意見所需要的時間[314]。如圖4所示，TDM始于送檢申請，止于醫(yī)學(xué)專業(yè)人員對患者治療方案的最終調(diào)整。

圖4 TDM指導(dǎo)神經(jīng)精神藥物治療的示意圖

如上所述，TDM只有在有證據(jù)提示其結(jié)果能夠解答特定問題時才有申請的必要。申請TDM的典型指征見表7。單次測定經(jīng)常不足以解決問題。例如，要弄清楚患者血藥物濃度過低的原因，可能需要間隔一定時間進行多次測定，才能搞清楚其可能的原因是服藥依從性差，生物利用度降低，還是消除異常加快。

TDM申請單必須具備完整的格式要求(見圖5)，這是有效測定血藥濃度和合理進行結(jié)果解釋的基礎(chǔ)[923,1159]。申請單應(yīng)該包括患者的姓名、病歷號、人口學(xué)數(shù)據(jù)、診斷、用藥情況、申請原因、待檢藥物的商品名和通用名及給藥劑量、復(fù)方制劑、最后一次改變藥物劑量的時間、服藥時間、取血時間，還應(yīng)提供對臨床表現(xiàn)的簡短評價，以方便結(jié)果的解釋。如圖5所示，我們推薦使用癥狀評定量表，如臨床總體印象(Clinical global impression,CGI)量表[467]，評價疾病的嚴重程度(CGI-S)和記錄病情的改善或加重(CGI-I)。簡明UKU副作用量表對評價藥物不良反應(yīng)及其嚴重程度也非常有用[717]。然而，反饋問卷調(diào)查結(jié)果顯示，臨床醫(yī)生經(jīng)常不太愿意在表格中填寫太多內(nèi)容，而且填入的信息經(jīng)常不準(zhǔn)確。另一方面，填寫完整的申請單需要醫(yī)生熟悉藥物治療方案且接受過TDM相關(guān)培訓(xùn)。因此，作為替代，可以通過電話反饋與感興趣的醫(yī)師聯(lián)系?？蓪嶒炇业木W(wǎng)站地址印在申請單上，以方便客戶下載申請單及其他文件。

當(dāng)需要實驗室對結(jié)果做出解釋時，需要準(zhǔn)確完整地填寫申請單。通過計算機聯(lián)網(wǎng)的TDM申請更具優(yōu)勢，成本低而且可以引導(dǎo)醫(yī)生便捷地填寫結(jié)果解釋所需要的相關(guān)信息。

3.2 樣本采集

3.2.1 血液樣本的采集 一般情況下，TDM樣本為血漿或血清。至于血清、血漿哪個更好，目前的意見尚不一致，仍然缺少明確的實驗數(shù)據(jù)證明血清和血漿中藥物濃度到底有何差異。已有的幾項比較研究顯示，來源于血清或血漿的血藥濃度數(shù)據(jù)可以相互替代[513]。對于大多數(shù)實驗室來說，采血管不應(yīng)含EDTA、檸檬酸鹽、肝素或者其他添加劑，1ml血漿或血清就足夠了。本指南所提到的神經(jīng)精神藥物濃度，與文獻保持一致，均指總藥物濃度。沒有實驗證據(jù)表明測定非結(jié)合(游離)藥物濃度更有優(yōu)勢，而且測定游離藥物濃度對分析方法的要求很高[87]。如米帕明，能迅速、完全地通過毛細血管簡單擴散而從腦中消除[994]。其消除過程不受白蛋白、脂蛋白或紅細胞的影響。而去甲替林，其游離形式的藥物濃度與藥物效應(yīng)無明顯的統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性[929]。因此，至少對于精神藥物來說，其臨床效應(yīng)可能依賴于總藥物濃度。除唾液外，其他基質(zhì)，如尿液、腦脊液、淚液、頭發(fā)或母乳中神經(jīng)精神藥物的濃度，尚未用于TDM，也無經(jīng)過驗證的治療參考濃度范圍可用。

圖5 神經(jīng)精神藥物TDM申請單的推薦樣表

干血斑采血可以作為常規(guī)靜脈采血的一種替代手段。該采樣方法的主要優(yōu)點是微創(chuàng)取樣、采血量少、易于運輸保存以及良好的穩(wěn)定性。高靈敏度的現(xiàn)代分析技術(shù)，如液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(LC-MS/MS)或超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(UPLC-MS/MS)，使得用干血斑進行TDM成為可能[810,913,916,1303]。不過，以下幾點必需加以考慮：干血斑濃度必須校準(zhǔn)為血漿/血清濃度，還應(yīng)考慮紅細胞壓積的影響，采血量和不同類型濾紙對結(jié)果的影響。固定體積干血斑采樣技術(shù)和在線解吸、紙噴霧分析以及全自動干血斑萃取等自動化技術(shù)已經(jīng)出現(xiàn)。然而，為了使干血斑采血能像全血采樣一樣成為通用性好且經(jīng)濟有效的替代方法，需要臨床常規(guī)TDM實驗室進行進一步的臨床驗證[1303]。

至于采血時間，必須考慮到TDM指導(dǎo)神經(jīng)精神藥物治療多依賴穩(wěn)態(tài)下的最低藥物濃度(Cmin)。固定劑量下連續(xù)用藥經(jīng)過4～6個消除半衰期后達到穩(wěn)態(tài)(見表4)。谷濃度是最長給藥間隔的終末濃度?？紤]到臨床實際，用于測定最低藥物濃度Cmin的樣本采集時間通常選在當(dāng)日早晨第1次給藥前，對于大多數(shù)神經(jīng)精神藥物而言，這就是最低藥物濃度時間(tmin)。然而，一個常見的問題是,在2次給藥之間不同時間點都有可能采血，將導(dǎo)致對報告的錯誤解讀，而真正的谷濃度可能會更低或更高。據(jù)報道[1205]，對于抗生素，有高達55%的不當(dāng)血藥濃度是由采血時間不正確造成的。

抗帕金森病藥和用于治療注意缺陷多動障礙的藥物哌甲酯需要在藥物達到峰濃度(Cmax)時，即tmax時采血。這些藥物大多數(shù)消除半衰期較短，其臨床效應(yīng)多與Cmax有關(guān)。

接受長效或緩釋制劑治療者的采樣：對于使用長效抗精神病藥治療的患者，最好在下一次注射前采血。血藥濃度取決于藥物從儲庫的釋放和消除。當(dāng)然，如果出現(xiàn)意外的藥物不良反應(yīng)，可以隨時進行TDM，沒有必要測谷濃度，但應(yīng)該報告具體的給藥方案以利于結(jié)果解釋。

有些抗精神病藥的長效制劑，如氟哌啶醇癸酸酯、利培酮或阿立哌唑的長效針劑，肌肉注射后吸收緩慢。第一代長效抗精神病藥物在注射后1～14 d，血漿藥物濃度達到最大值，表觀消除半衰期為2～3周[1179]。帕利哌酮棕櫚酸酯也表現(xiàn)出類似的藥代特征[1113]，表觀消除半衰期為25～49 d[976]。利培酮微球的平均達峰時間為4周，表觀消除半衰期為4～6 d[1179]。長效奧氮平雙羥萘酸鹽在注射部位緩慢釋放到肌肉組織[714]。然而，當(dāng)奧氮平的雙羥萘酸鹽接觸到血或血漿時便迅速溶解，導(dǎo)致血漿奧氮平濃度升高，可引起明顯的鎮(zhèn)靜和譫妄，即所謂的注射后綜合征[714，1179]。每月注射1次的阿立哌唑長效制劑，由于溶解度低、吸收緩慢，其平均表觀吸收半衰期長達4周。注射后5～7 d，血漿藥物濃度達到最高。每月給予阿立哌唑400 mg或300 mg后，平均表觀終末消除半衰期分別為47 d和30 d[365，751]。

就文拉法辛、哌甲酯、帕利哌酮[110]或喹硫平[356]等的口服緩釋劑型而言，為了作出正確的結(jié)果解釋，應(yīng)特別留意給藥時間的影響(見表4)。這些劑型的血藥濃度達峰時間都會延長，而藥物的終末消除半衰期基本不變。

3.2.2 唾液樣本用于TDM 唾液具有非侵入性采樣的優(yōu)點[30，39，613]。唾液曾經(jīng)用于幾種抗癲癇藥物的優(yōu)化治療[911]，目的是確認是否服藥[683]和結(jié)果的定性解釋[914]。長期以來人們一直認為唾液中的藥物濃度反映的是血液循環(huán)中藥物的游離部分(即非蛋白質(zhì)結(jié)合的部分)。對多數(shù)精神藥物而言，這部分可能僅占總血藥濃度的10%，甚至更低。因此在過去使用唾液代替血漿或血清時，檢測技術(shù)是個大問題。如今，改進的方法已經(jīng)具備足夠的精密度和準(zhǔn)確度來分析唾液中的藥物濃度[913，914]。使用改進的方法發(fā)現(xiàn)血液與唾液中藥物濃度的比值差異很大，并且不能完全支持唾液含有血藥濃度游離部分的假設(shè)。血液與唾液中藥物濃度的比較表明，唾液實際上不能取代血液作為TDM的基質(zhì)[914]。血漿和唾液中單羥基奧卡西平(MHD，即奧卡西平主要代謝物)的濃度有明顯的正相關(guān)性[706]?？R西平、苯妥英鈉和苯巴比妥的這種相關(guān)性差，但也有一定意義[316]。但是對于丙戊酸，這種相關(guān)性則不明顯[315]。有報道，唾液不能代替血液進行美沙酮的監(jiān)測[1084]。

對于阿米替林和去甲替林，沒有發(fā)現(xiàn)唾液和血漿中的濃度相關(guān)[87]。許多神經(jīng)精神藥物是堿性藥物，其pKa值>9。藥物在血液和唾液間的分布取決于pH值。當(dāng)唾液受到刺激分泌增加時，其pH升高。對于哌甲酯，唾液與血清中藥物濃度的比值和唾液樣本的pH值之間呈負相關(guān)[1133]。樣本采集的標(biāo)準(zhǔn)化與優(yōu)化非常必要[682]?？傊瑢⑼僖鹤鳛闇y定藥物濃度的基質(zhì)還需要更多的數(shù)據(jù)支持。

3.3 血樣的保存與運送

除少數(shù)情況外，血清或血漿樣本可以在4 ℃避光貯存最少24 h，多數(shù)藥物的樣本可以在非冷凍條件下運送[506]。例外的藥物，如安非他酮和/或哌甲酯，對光或氧敏感。對于這類藥物的測定，樣本必須在采血、離心后立即冷凍，或者進行提取，以保持穩(wěn)定(見表4)。對于奧氮平檢測，如果在72 h內(nèi)不能進行分析，血清或血漿樣本必須在-20 ℃冷凍保存[506]。當(dāng)樣本必須冷凍保存及運送時，血清或血漿必須在冷凍前就分離好，因為不可能從冰凍的血液中得到血清或血漿。實驗室需要在其網(wǎng)站或申請單上注明樣本應(yīng)如何采集(如血漿體積、標(biāo)簽內(nèi)容)、貯存及運送。

3.4 實驗室測定

藥物及其代謝物定量分析方法的選擇性和靈敏度是成功實施TDM的基本條件。分析方法必須經(jīng)過驗證[185,715]。驗證的內(nèi)容包括所有能證明分析方法能夠定量測定特定生物基質(zhì)中被分析物濃度并與測定目的相符的可靠性、重現(xiàn)性的一整套程序。驗證的基本參數(shù)包括：準(zhǔn)確度、精密度、特異性、靈敏度、重現(xiàn)性及穩(wěn)定性。驗證過程中需要記錄分析方法適用于檢測目的的適用性和可靠性的各項性能指標(biāo)。分析數(shù)據(jù)是否可被接受與所用分析方法的驗證標(biāo)準(zhǔn)直接相關(guān)[185,370，并見(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_ guideline/2011/08/WC50010 9686.pdf)]。

神經(jīng)精神藥物的檢測應(yīng)優(yōu)先選用配備適當(dāng)檢測方法的色譜技術(shù)(首選HPLC)[318]。這類技術(shù)足夠精密、準(zhǔn)確、耐用，幾乎適用于所有神經(jīng)精神藥物的分析。其缺點之一是在色譜分離前需要進行樣本前處理，限制了樣本檢測通量?？梢栽谶M行HPLC分析前，通過自動化的樣本前處理來增加檢測通量。有些實驗室通過柱切換HPLC技術(shù)簡化樣本前處理，將血清或血漿直接進樣到HPLC系統(tǒng)。這類技術(shù)適用于許多抗抑郁藥[446,486-487,490-491,1274,1288]和抗精神病藥[638-639,1026-1028,1287,1289]的分析檢測。另一類高通量色譜技術(shù)是高效液相色譜配備質(zhì)譜檢測器(LC-MS)，特別是串聯(lián)質(zhì)譜檢測器(LC- MS/MS)[1032]。LC-MS/MS是靈敏度和選擇性最高的分析技術(shù)。這類技術(shù)只需要簡單的樣本前處理，如蛋白質(zhì)沉淀和稀釋，而且能夠同時分析多個化合物。Kirchherr和Kühn-Velten報道的一項LC-MS/MS方法就是一個很好的范例[635]，能同時檢測50多種精神藥物。LC-MS/MS方法的主要缺點是設(shè)備昂貴并需要訓(xùn)練有素的專業(yè)人員。另外，定量分析可能會受到基質(zhì)效應(yīng)和離子抑制效應(yīng)的影響。但是通過色譜分離技術(shù)將基質(zhì)和目標(biāo)分析物很好地分離以及使用穩(wěn)定同位素標(biāo)記的標(biāo)準(zhǔn)品作為內(nèi)標(biāo)進行校準(zhǔn)，可以將這些影響降至最低，優(yōu)先使用氘標(biāo)類似物作為內(nèi)標(biāo)[1047]。近幾年，LC-MS/MS的使用頻率越來越高[37,914,915,917]，它的巨大優(yōu)勢是靈活性，劣勢是成本高，但已逐漸降到可以接受的價格。因此，LC-MS/MS成為當(dāng)今許多專業(yè)實驗室進行神經(jīng)精神藥物TDM優(yōu)先選擇的分析方法。然而，由于其性價比高和耐用性好，高效液相色譜配備紫外或熒光檢測器仍然是許多低至中等通量實驗室的選擇。

在懷疑藥物中毒時，TDM方法必須保證在1～2 h內(nèi)獲得藥物分析結(jié)果[364]。就此應(yīng)用目的而言，自動化方法更具優(yōu)勢。LC-MS/MS的高選擇性使其在這方面的應(yīng)用更具優(yōu)勢。

分析手性異構(gòu)體時，需要在定量分析前對藥物進行立體選擇性衍生化，或通過手性柱分離。串聯(lián)質(zhì)譜是首選檢測方法。例如，使用傳統(tǒng)檢測器，如熒光檢測器或紫外檢測器，對美沙酮異構(gòu)體進行TDM時，經(jīng)常受到合并用藥或同時使用的其他濫用藥物的干擾。如果使用質(zhì)譜檢測器，特別是串聯(lián)質(zhì)譜檢測器，這些問題就迎刃而解了。

在治療參考濃度范圍內(nèi)，日內(nèi)和日間精密度的變異系數(shù)(CV%)不應(yīng)超過15%，準(zhǔn)確度不應(yīng)超過標(biāo)稱值的15%[185,370]。

為保證藥物濃度測定的質(zhì)量和可靠性，必須進行內(nèi)部和外部質(zhì)量控制。樣本必須含有適宜的內(nèi)標(biāo)，且每批樣本必須包含有室內(nèi)質(zhì)控樣本。如果沒有市售質(zhì)控品，則須由分析檢測人員以外的人制備質(zhì)控品，并且需要單獨稱量標(biāo)準(zhǔn)品。如今市售質(zhì)控品已經(jīng)覆蓋越來越多的精神活性藥物。只有質(zhì)控結(jié)果在規(guī)定范圍內(nèi)才可報告測定結(jié)果。如質(zhì)控結(jié)果在規(guī)定范圍之外，就必須弄清原因，并做好記錄。

盡管所有國家都沒有法律上的要求，但實驗室必須參加室間質(zhì)量評價項目。最早的神經(jīng)精神藥物室間質(zhì)評項目是1972年由Cardiff Bioanalytical Services Ltd.公司首先開展的[1306]。該項服務(wù)已由LGC(www.lgcstandards.com)或Instand e.V.(www.instand-ev.de)等室間質(zhì)量評價項目的供應(yīng)商接管。此外，參考資料也可以從毒理學(xué)與法醫(yī)化學(xué)學(xué)會(www.gtfch.org)的臨床毒理學(xué)課題組獲得。

3.5 穩(wěn)態(tài)谷濃度的計算

當(dāng)將TDM檢測得到的藥物濃度與預(yù)期穩(wěn)態(tài)谷濃度Cmin進行比較時，其實是已經(jīng)假定了在最低藥物濃度時(tmin)采血。測定穩(wěn)態(tài)谷濃度，最好選在首次服藥或調(diào)整劑量后至少4個消除半衰期，并在β-消除相末端采血。大多數(shù)神經(jīng)精神藥物的t1/2為12～36 h(見表4)。值得注意的例外情況是喹硫平、文拉法辛和曲唑酮的消除半衰期在6 h左右，而氟西汀、多奈哌齊和阿立哌唑則具有較長的消除半衰期。在臨床實踐中，對大多數(shù)神經(jīng)精神藥物而言，最佳的采血時間為固定劑量用藥1周后的清晨服藥前，通常為末次服藥后的12～16 h(如果是1次/d，清晨服藥，則為24 h)。如因某些原因，采血時間不得不安排在早晨的晚些時候，則患者在采血前不應(yīng)服藥。門診病人，提供末次服藥的具體時間非常重要，以便計算預(yù)期谷濃度。預(yù)期谷濃度可以采用下面的公式(5)推算出來：

Cmin=Ct×e-ke(tmin-t)

(5)

其中Ct是時間為t時的藥物濃度，tmin是Cmin的時間，ke是消除速率常數(shù)(ke= ln2/t1/2)

以氨磺必利為例，它的平均消除半衰期是16h(見表5，ke= 0.043 3/h)，每日1次用藥(早8∶00)。由于患者被告知須在TDM采血后再服藥，所以患者在取血當(dāng)天沒有服藥。由于種種原因，最終于上午11∶00取血。血藥濃度測定值(Ct)為351 ng/ml，服藥后24 h的Cmin計算結(jié)果：

公式(5)也可以用于取血時間在吸收相之后，達到tmin之前的情況下Cmin的估算。

例如，對鋰鹽來說，它的消除半衰期是24 h(見表5)，每晚20∶00單次給藥，取血時間為上午8∶00(t=12 h)，測得的血藥濃度值(Ct)為1.0 mmol/L，那么服藥后24 h(tmin)時的Cmin應(yīng)為：1.0e-ke(24-12)= 0.71 mmol/L

3.6 結(jié)果的解釋、溝通及建議

神經(jīng)精神藥物及其活性代謝產(chǎn)物的濃度及參考范圍(見表4)應(yīng)當(dāng)以質(zhì)量或摩爾濃度的形式一同報告。我們推薦使用質(zhì)量而非摩爾單位，這樣更便于藥物濃度與劑量相對應(yīng)。不同實驗室檢測結(jié)果的表示方式可能存在差異。臨床醫(yī)生需留心實驗室檢測結(jié)果的單位(如ng/ml,μg/L,μmol/L,或nmol/L)。在比較不同實驗室間或文獻中的結(jié)果時尤其應(yīng)該注意這一點。摩爾濃度與質(zhì)量濃度的相互換算系數(shù)在表4中已給出。

當(dāng)藥物濃度低于最低定量限時應(yīng)該注明。最低定量限是標(biāo)準(zhǔn)曲線的最低濃度點[370]，且要求其準(zhǔn)確度至少應(yīng)在80%～120%的范圍內(nèi)，精密度不大于20%。

濃度檢測結(jié)果具有時效性，以便臨床及時作出決策。24 h內(nèi)取得治療藥物濃度檢測結(jié)果最理想，不過48 h的報告時間也足以滿足大多數(shù)情況的需要。在疑似中毒時，需要幾小時內(nèi)就能反饋結(jié)果[364]。為幫助臨床快速干預(yù)那些存在中毒或難以耐受風(fēng)險的患者，實驗室需要知道主管醫(yī)生的緊急聯(lián)絡(luò)方式(如電話號碼)，一旦監(jiān)測到藥物濃度超過警戒濃度(表4)就應(yīng)及時告知醫(yī)生(如打電話)。

我們強烈推薦每一份TDM報告都提供結(jié)果解釋和藥理學(xué)建議。專業(yè)的結(jié)果解釋并充分利用相關(guān)信息是保證TDM報告臨床獲益充分與否的關(guān)鍵[82,314,469,471,519,979,1159]。結(jié)果報告中的劑量調(diào)整建議及其他意見必須以能夠獲得的最佳證據(jù)為依據(jù)。專業(yè)知識對計算藥物的調(diào)整劑量或鑒別藥物間相互作用是必不可少的。臨床醫(yī)師最好選擇能夠提供這種服務(wù)的實驗室。否則，主管醫(yī)生、臨床藥理學(xué)家或經(jīng)過訓(xùn)練的臨床專家必須自行解讀結(jié)果。如果TDM結(jié)果提示患者可能需要檢測基因型，就應(yīng)該咨詢相關(guān)專家。

一些地方甚至有法律規(guī)定需要臨床藥理學(xué)家共同參與這項工作。在瑞士，精神科醫(yī)師或許可以開具CYP基因檢測，但只有臨床藥理學(xué)專業(yè)醫(yī)師開出的此類申請才能經(jīng)醫(yī)保報銷。

診斷和給藥劑量是結(jié)果解釋的重要信息，因為它們關(guān)系著對檢測結(jié)果是否合理的判斷。再者，要核實血樣是不是在推薦的條件下抽取的，尤其當(dāng)門診患者血藥濃度高于預(yù)期時更應(yīng)如此。若藥物在采血前數(shù)小時服下，血藥濃度可達谷濃度的數(shù)倍之高(圖2)。如采血時間是在吸收后時相，可以用公式(5)方便地計算出穩(wěn)態(tài)谷濃度。

進行結(jié)果解釋時，必須核查血藥濃度是否在治療參考濃度范圍(表4)內(nèi)，是否與劑量相符(表5)。當(dāng)藥物濃度不在治療參考濃度范圍時，比較明智的做法是要考慮這種藥物治療參考濃度范圍的證據(jù)等級。任何不在劑量相關(guān)參考濃度范圍(表5)的藥物濃度都提示TDM實驗室應(yīng)主動尋找可能存在的藥物-藥物相互作用或基因多態(tài)性導(dǎo)致的慢代謝或超快代謝，肝和腎等器官的功能改變，年齡或疾病相關(guān)的患者藥代動力學(xué)改變，依從性問題，未達穩(wěn)態(tài)，甚至患者未告知處方醫(yī)師正在服用其他藥物(如圣約翰草)等原因。還應(yīng)該考慮患者的日用藥劑量是單次還是多次給藥。

通常有必要把患者服用的所有藥物的代謝通路、代謝酶、底物和抑制劑的性質(zhì)都列出來以利于結(jié)果解釋。因此，本版更新的指南依據(jù)文獻資料給出了藥物代謝酶的底物(表1)、抑制劑和誘導(dǎo)劑的特性(表2和表3)，以便探討可能的藥物之間相互作用的原因。

對于疼痛的治療，較低濃度的三環(huán)類抗抑郁藥就已足夠。這個濃度可能在“劑量相關(guān)參考濃度范圍”(表5)內(nèi)，但不在針對抑郁癥建立的“治療參考濃度范圍”(表4)內(nèi)。

實驗室有時會建議一段時間后再次取樣，因為通常在一些血藥濃度過高或過低的案例中，重復(fù)測定有助于發(fā)現(xiàn)患者的依從性(如服藥不規(guī)律等)或明確患者是否是超快或慢代謝者。

正如下面的病例解釋那樣，TDM建議必須結(jié)合臨床表現(xiàn)。調(diào)整劑量是最常見的建議。

3.6.1 如何應(yīng)用TDM共識指南進行結(jié)果解釋-病例分析 為了闡明如何運用共識指南中的信息解釋實驗室檢測結(jié)果，對3個有代表性的病例分析如下：

病例1

患者:51歲/男性/住院患者/吸煙(>10支/d)診斷:偏執(zhí)型精神分裂癥檢測目的:依從性不詳疾病嚴重程度:嚴重(CGI-S 6分)病情改善:無變化(CGI-I 4分)藥物不良反應(yīng):未報告待測藥物/劑量:氯氮平 250mg/d用藥開始時間:5周前 末次劑量調(diào)整:2周前末次服藥:12 h前合并用藥:乙酰水楊酸、辛伐他汀、舍曲林實驗室結(jié)果? 氯氮平:224 ng/ml(治療參考范圍 350～600 ng/ml,見表4)? N-去甲氯氮平:175 ng/ml

解釋

TDM指征與本版共識指南相符(見表7)。在250 mg的治療劑量下，按照臨床總體印象量表(CGI-I)評分，患者療狀沒有得到緩解(見圖5)。TDM需要闡明是患者的依從性差還是需要增加劑量來提高治療效果。

氯氮平的濃度測定結(jié)果為224 ng/ml，低于350～600 ng/ml的治療參考濃度范圍(見表4)，但在氯氮平及其代謝物的劑量相關(guān)參考濃度范圍內(nèi)(見表5)。氯氮平250 mg/d的劑量下，預(yù)期劑量相關(guān)參考濃度范圍(按照表5中DRC因子的低值和高值計算)是：氯氮平250×(0.43～1.59)=108～398 ng/ml；N-去甲氯氮平250×(0.50～1.25)=125～313 ng/ml。N-去甲氯氮平與氯氮平濃度比值是0.78，符合0.45～0.78的代謝物與母藥比值(MPR)的預(yù)期(見表6)。此患者吸煙，未聯(lián)合使用表2中的抑制劑，但表3顯示吸煙會誘導(dǎo)參與氯氮平代謝的CYP1A2酶。

推薦

推薦增加劑量來提高療效，根據(jù)濃度劑量比0.9 ng/ml/mg，可以推算出達到推薦的治療濃度(350～600 ng/ml)，需要的劑量是400 mg/d。

病例2

患者:70歲/女性/住院患者/吸煙(>10支/d)診斷:重度抑郁發(fā)作檢測目的:藥物不良反應(yīng)和臨床改善疾病嚴重程度:中度(CGI-S 4分)病情改善:明顯改善(CGI-I score 2分)藥物不良反應(yīng):胃腸功能紊亂待測藥物/劑量:文拉法辛緩釋膠囊225mg/d用藥開始時間:3周前末次劑量調(diào)整時間:1周前末次服藥:24 h之前合并用藥:左美丙嗪實驗室結(jié)果? 文拉法辛:168 ng/ml? O-去甲文拉法辛:251 ng/ml? 活性成分:419 ng/ml(治療參考范圍100～400 ng/ml,見表4)? N-去甲文拉法辛:143 ng/ml

解釋

TDM指征與本版共識指南相符。在225 mg的治療劑量下，盡管這名70歲的患者發(fā)生了藥物不良反應(yīng)，但依據(jù)CGI-I量表的評分，她的病情得到了明顯改善(見圖5)。TDM必須闡明藥物不良反應(yīng)是否與文拉法辛活性成分的高濃度相關(guān)，能否在降低劑量的同時確?；颊叩寞熜А?/p>

血藥濃度測定結(jié)果顯示，文拉法辛和O-去甲文拉法辛組成的活性部分總濃度為419 ng/ml，略高于100～400 ng/ml的治療參考濃度范圍(見表4)，同時也略高于劑量相關(guān)濃度的參考范圍。在225 mg/d的劑量下，預(yù)期劑量相關(guān)參考濃度范圍(按照表5中DRC因子的低值和高值計算)：文拉法辛為225×(0.12～0.36)=27～81 ng/ml；O-去甲文拉法辛為225×(0.78～1.30)=176～293 ng/ml。因此，預(yù)期的活性部分濃度應(yīng)該在203～376 ng/ml之間。根據(jù)表1，文拉法辛是CYP2D6和CYP2C19的底物。該患者O-去甲文拉法辛與文拉法辛的濃度比值為1.49，低于代謝物與母藥的預(yù)計比值(MPR=2.7～7.7，參見表6)。表明該患者的CYP2D6表型為慢代謝型。N-去甲文拉法辛與文拉法辛的濃度比值為0.85，與正常CYP2C19表型一致(參見表6)。該患者合并用藥左美丙嗪，同時吸煙。根據(jù)表2，左美丙嗪是CYP2D6的抑制劑，而CYP2D6催化O-去甲基文拉法辛的生成。根據(jù)表3，吸煙會誘導(dǎo)CYP1A2，但不會影響文拉法辛的代謝(表1)。因此，不良反應(yīng)很有可能是由于左美丙嗪對CYP2D6的酶抑制作用造成高藥物濃度導(dǎo)致的。另外，N-去甲文拉法辛的濃度143 ng/ml，高于預(yù)期濃度范圍(34～74 ng/ml)，因此，進一步證明了該患者CYP2D6的表型為慢代謝型。由于左美丙嗪是CYP2D6的底物，其血藥濃度可能也高，特別是對慢代謝表型者，對于不良反應(yīng)可能也有貢獻。

建議

該患者所報告的藥物不良反應(yīng)可以由文拉法辛和O-去甲文拉法辛的濃度過高來解釋，引起濃度偏高的原因很有可能是藥物相互作用和衰老。該患者可能是由于左美丙嗪對CYP2D6的抑制作用而表現(xiàn)為慢代謝表型的。降低給藥劑量有可能提高患者的耐受性，同時又不會降低療效。另外，由于患者的胃腸道不良反應(yīng)也可能是左美丙嗪引起的，因此也可以選用一種非CYP抑制藥替代左美丙嗪，例如，可選用匹泮哌隆。

病例3

患者:51歲/男性/住院患者/吸煙(<10支/d)診斷:雙相情感障礙,躁狂發(fā)作期檢測目的:臨床療效差/依從性不詳疾病嚴重程度:偏重(CGI-S 5分)病情改善:無變化(CGI-I 4分)藥物不良反應(yīng):無待測藥物/劑量:丙戊酸/900 mg/d;奧氮平/10 mg/d用藥開始時間:6周之前末次劑量調(diào)整時間:2周之前末次服藥時間:12 h之前合并用藥:無實驗室結(jié)果:? 丙戊酸:37 μg/ml(治療參考濃度范圍50～100 μg/ml,見表4)? 奧氮平:7 ng/ml(對雙相情感障礙的治療參考濃度范圍未知。鑒于10 mg的劑量是聯(lián)合用藥的劑量,8～23 ng/ml可作為推薦治療范圍)? N-去甲奧氮平:2 ng/ml

解釋

TDM指征與本版共識指南相符。CGI-I 量表的評分為4分，病人的病情沒有改善(見圖5)。TDM可以解釋該患者是否按照處方劑量服藥以及增加劑量是否對患者有益。

丙戊酸(丙戊酸鹽)的濃度測定結(jié)果為37 μg/ml，低于治療參考濃度范圍(表4)，也低于預(yù)期劑量相關(guān)濃度。丙戊酸在900 mg的劑量下，預(yù)期劑量相關(guān)濃度的參考范圍(計算方法參考表5中DRC因子)應(yīng)該達到55 980～121 329 ng/ml(=56～121 μg/ ml)的水平。奧氮平和它的代謝產(chǎn)物的濃度分別為7 ng/ml和2 ng/ml。這兩個濃度值與治療效果無關(guān)，因為尚未建立適應(yīng)證為雙相情感障礙的治療參考濃度范圍。然而，在10 mg/d的劑量下，奧氮平的預(yù)期濃度可以計算出來(見表5)，應(yīng)該在12～25 ng/ml的范圍內(nèi)。該患者的奧氮平濃度只有7 ng/ml，顯然低于預(yù)期濃度。另一方面，代謝物與母藥的比值為0.29，與預(yù)期值(見表6)相符。該患者是一名中度吸煙者，表3顯示吸煙誘導(dǎo)CYP1A2，同時表1又顯示奧氮平是CYP1A2的底物。依從性問題可以很好地解釋奧氮平濃度低于預(yù)期，而代謝物與母藥的比值正常。然而，吸煙加速奧氮平代謝是另外一種可能的解釋。

建議

患者療效不佳的原因可能是由于血藥濃度偏低。應(yīng)該關(guān)注患者的依從性，并加以確認。如果患者的依從性為完全依從，增加劑量可能有助于病情改善。

以上3個病例展示了如何使用表1～表6中的信息來解釋實驗室數(shù)據(jù)，從而得出有價值的結(jié)論，并為合理藥物治療提供實質(zhì)性建議。由于TDM結(jié)果的解釋有賴于復(fù)雜的數(shù)量關(guān)系，所以臨床神經(jīng)精神藥理學(xué)、藥代動力學(xué)及TDM信息運用方面的培訓(xùn)非常必要。定期舉行TDM結(jié)果解釋實例討論會是非常重要的學(xué)習(xí)方式。同時，也建議初級精神科醫(yī)生應(yīng)該在專家指導(dǎo)下進行TDM結(jié)果的解釋。

3.7 遺傳藥理學(xué)檢測與TDM相結(jié)合

在一定的情形之下，開藥之前進行遺傳藥理學(xué)檢測，有可能避免血藥濃度不在治療參考濃度范圍或劑量相關(guān)參考濃度范圍情況的發(fā)生，尤其是這種異常是由基因多態(tài)性引起藥物過慢或過快代謝(藥代動力學(xué)層面)所致[247,248,332,568,569,632-634,658,1135,1229]。遺傳藥理學(xué)檢測應(yīng)該與TDM相結(jié)合的闡釋見圖6。

依據(jù)德國遺傳學(xué)檢測委員會(GeKO)和臨床藥物遺傳學(xué)實施聯(lián)盟[515,517,1229]，以及FDA和EMA等監(jiān)管部門一致的推薦意見，需將藥物代謝酶基因型檢測與TDM相結(jié)合的最主要的指征如下：

(1)藥物的治療指數(shù)窄，并且遺傳學(xué)上的代謝缺陷會增加中毒風(fēng)險，應(yīng)優(yōu)先檢測基因型；

(2)患者所用藥物在代謝方面的個體差異大，過量給藥的中毒風(fēng)險大，應(yīng)優(yōu)先檢測基因型，如三環(huán)類抗抑郁藥；

(3)患者在服用一種藥物后呈現(xiàn)出藥物或其代謝產(chǎn)物血藥濃度異常的，再使用另外一種藥物前需確定患者的代謝狀態(tài)，應(yīng)該進行事后基因型分析如超快代謝者服用可待因(參見可待因藥物標(biāo)簽針對超快代謝者的警告[331])。

對于基因分型為慢代謝者(PM)或超快代謝者(UM)的患者，不一定需要更換藥物，而應(yīng)根據(jù)TDM結(jié)果和臨床判斷進行劑量調(diào)整。

在臨床實踐中，除卡馬西平外，尚未推薦進行藥效學(xué)方面的遺傳藥理學(xué)檢測[354]。

用于檢測藥代動力學(xué)和藥效學(xué)基因變異的試劑盒現(xiàn)已上市，但是目前的證據(jù)不足以推薦將其直接納入日常臨床工作,進一步開展大型的多中心臨床試驗研究完全必要。

3.8 臨床決策

TDM結(jié)果對患者的個體化用藥劑量調(diào)整具有指導(dǎo)作用(見圖7)。醫(yī)生必須清楚，在理想條件下，TDM實驗室提供的附有推薦劑量及其他建議的報告均是基于已有證據(jù)而作出的[518,520]。然而，一方面實驗室工作人員臨床經(jīng)驗有限；另一方面大多數(shù)臨床醫(yī)生的藥代動力學(xué)知識不足。因此必須意識到，理想的TDM是一個交叉學(xué)科，需要實驗室與臨床專家密切溝通才能完成。

圖6 應(yīng)用細胞色素P450(CYP)酶基因型測定和探針?biāo)幬锉硇蜏y定與TDM相結(jié)合的框架圖

圖7 在TDM指導(dǎo)下情感穩(wěn)定劑、抗抑郁藥、抗精神病藥和抗癲癇藥的劑量滴定。臨床決策需考慮穩(wěn)態(tài)血藥濃度、臨床療效和用藥時長。

如果測得的藥物濃度在治療參考濃度范圍內(nèi)，那么只有當(dāng)患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)或治療無效時，才推薦調(diào)整劑量。必須由患者的主管醫(yī)生決定是否改變治療方案。另一方面，如果主管醫(yī)生不接受TDM報告提供的建議，那么應(yīng)提出具體的理由，以便對醫(yī)生的決定進行評價，以免對患者造成傷害。AGNP-TDM小組已經(jīng)正式發(fā)布了進行這種評價的準(zhǔn)則[1345]。

如果已知患者具有異常高的藥物清除率，給予高于最大推薦劑量的藥物可能有利于治療，因為這類患者在使用標(biāo)準(zhǔn)劑量下，血藥濃度很可能低于推薦的治療參考濃度。然而，如果患者血藥濃度足夠高，且持續(xù)的治療時間足夠長，如2周以上，患者的病情仍然改善不到20%，那么就應(yīng)該更換藥物。還可以選擇換用不經(jīng)過肝臟CYP酶系統(tǒng)代謝的藥物，如抗抑郁藥米那普侖或抗精神病藥氨磺必利。

如果在推薦劑量下，患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，同時其癥狀又有所改善，那么測定血藥濃度可以幫助鑒別藥物不良反應(yīng)是否與血藥濃度過高有關(guān)。在這種情況下，可以減少藥物劑量，通常不會降低藥物的療效。

采用抗抑郁藥、抗精神病藥和情感穩(wěn)定劑治療時，已有充分的證據(jù)表明，如果在第2周末癥狀仍無改善，就可以預(yù)測繼續(xù)治療的療效往往不佳[196,239,615,696,1130,1131,1162]。因此，我們推薦在進行抗抑郁藥和抗精神病藥劑量滴定時，主管醫(yī)生應(yīng)在基線期和治療的第2周對患者進行癥狀評分[239]，同時進行血藥濃度測定。圖7是上述建議的簡要路線圖。

當(dāng)劑量調(diào)整后或合用已知能抑制或增強待測藥物代謝的藥物時，建議再次進行血藥濃度檢測，并應(yīng)該延遲到血藥濃度重新達到穩(wěn)態(tài)后再進行。為此，必須考慮該藥物的終末消除半衰期(見表4)。最后，如果患者在血藥濃度低于治療參考濃度范圍的情況下，癥狀仍然得到了改善，應(yīng)該考慮逐漸減量直至停止藥物治療，因為藥物在治療中可能僅僅起到了安慰劑的作用，繼續(xù)治療帶來的可能只有不良反應(yīng)和費用支出。

3.9 TDM的成本與效益

已有證據(jù)顯示TDM具有良好的成本效益(參見[1204])。證據(jù)表明，TDM可有效減少三環(huán)類抗抑郁藥的中毒風(fēng)險[168,961-962]。讓患者試服小劑量阿米替林或去甲替林，可以通過檢測血藥濃度估算出患者對藥物的清除率和消除半衰期，從而計算出達到有效治療穩(wěn)態(tài)濃度所需要的劑量[159]。這種在藥代動力學(xué)指導(dǎo)下確定用藥劑量的方法可以顯著降低治療成本[1089]。與經(jīng)驗性用藥患者相比，藥代動力學(xué)指導(dǎo)下的用藥方案，可使患者早出院6 d，早工作55 d。關(guān)于SSRI類藥物，Lundmark等[734]發(fā)現(xiàn)，在127例老年門診患者中，當(dāng)引入TDM指導(dǎo)用藥后，有38例患者減少了用藥劑量，從而使藥費下降了16%。有一篇關(guān)于西酞普蘭治療費用大幅度降低的報道，就是因為TDM明顯縮短了患者的住院時間[894]。這項關(guān)于住院患者的研究中，TDM指導(dǎo)下的藥物治療可使患者達到足夠高的西酞普蘭血清濃度(>50 ng/ml)，與未達到治療參考濃度的患者組相比，住院時間減少了23 d。如果血藥濃度在7 d內(nèi)不能達到50 ng/ml，往往預(yù)示著治療失敗[895]。使用文拉法辛治療的抑郁癥患者也有類似的報道[1129]。另外，TDM還可以有效降低復(fù)發(fā)率，再加上TDM對再次住院前患者用藥依從性的監(jiān)測，TDM的成本效益是很高的。住院1 d的費用，相當(dāng)于實驗室檢測1次血藥濃度的4～16倍?？偟膩碚f，TDM可以提高患者依從性，加快臨床療效的出現(xiàn)或縮短住院時長，預(yù)期成本效益顯著。但是，關(guān)于TDM的成本效益，還需要更多的研究。

4 總結(jié)和展望

這次AGNP共識指南的第2次更新描述了TDM的實際應(yīng)用，以便推進TDM在精神科和神經(jīng)科的合理使用。若能得到充分使用，TDM會成為一個出色的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)工具，用于優(yōu)化患者個體的藥物治療方案。在過去的數(shù)十年里，有關(guān)藥物在人體內(nèi)代謝和作用機制的知識顯著增加。然而，在藥理學(xué)知識與臨床實踐之間仍有一道鴻溝[518,1094]，而TMD就是這一鴻溝之上的橋梁。本次更新，特別強調(diào)了闡釋患者藥代動力學(xué)特征的方法。整合藥物的治療參考濃度范圍、劑量相關(guān)參考濃度范圍、代謝物與母藥的比值，以及所用藥物性質(zhì)如CYP底物、抑制劑和誘導(dǎo)劑的特性，還有CYP酶及轉(zhuǎn)運體的基因型等信息，可以幫助我們認識和記錄神經(jīng)精神藥物藥效學(xué)和藥動學(xué)個體差異。運用這些信息，可以更合理地調(diào)整給藥劑量，更好地協(xié)調(diào)療效、耐受性及治療費用之間的關(guān)系。盡管在日常臨床實踐中，TDM的應(yīng)用確實在不斷進步，但是TDM的質(zhì)量改進仍然需要常抓不懈。在新藥臨床試驗中有必要將藥代動力學(xué)檢測納入研究范疇。新藥研究的一大缺陷是，沒有從立法的角度明確要求新藥注冊必須獲得最佳療效時的血藥濃度范圍。藥品說明書應(yīng)該補充TDM相關(guān)的數(shù)據(jù)。最后，但同樣重要的是，應(yīng)該在精神科住院醫(yī)師培訓(xùn)中講授這些知識[86]。