俞慧敏,吳燕子,周國華,黃曉暉,流小舟，張 芳，張晏潔*

0 引言

甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)作為抗葉酸代謝的抗腫瘤藥物,在骨肉瘤的治療中通常采用8～12 g/m2的大劑量。MTX排泄延遲是該藥的常見不良反應,發(fā)生率約為20%左右。目前國內(nèi)外多數(shù)學者將MTX排泄延遲定義為給藥后24 h血藥濃度≥10.0 μM,48 h血藥濃度≥1.0 μM,72 h血藥濃度≥0.1 μM[1]。此外,由于MTX的體內(nèi)代謝存在顯著的個體差異,部分患者在進行常規(guī)的臨床處置后仍會發(fā)生MTX排泄延遲,從而增加了急性腎功能損傷(Acute kidney injury,AKI)、骨髓抑制和肝功能損傷等不良反應的發(fā)生風險。我院骨肉瘤患者主要集中在骨科病區(qū),而傳統(tǒng)的醫(yī)護管理模式難以為患者提供及時、優(yōu)質(zhì)的臨床藥學服務,同時臨床醫(yī)生在化療患者藥物管理的經(jīng)驗相對不足,導致HD-MTX患者排泄延遲發(fā)生率較高,相關不良反應時有發(fā)生,甚至導致死亡,嚴重影響疾病預后,增加治療成本。針對上述臨床問題,自2015年6月起,我院抗腫瘤臨床藥師與臨床醫(yī)生、護士共同搭建“醫(yī)護藥一體化”的治療團隊,制定了相關工作的標準化流程(Standard Operating Procedure,SOP)，通過多學科聯(lián)合協(xié)同對行HD-MTX化療的骨肉瘤患者進行“全流程,閉環(huán)式”的藥學監(jiān)護。相關工作開展以來,骨肉瘤患者HD-MTX化療的規(guī)范性和安全性得到明顯提高,患者的治療費用及平均住院日也明顯降低?，F(xiàn)將臨床實踐中監(jiān)護的1例HD-MTX排泄延遲致AKI患者的病例報道如下。

1 病例摘要

患者,男,13歲,因“右脛骨近端骨肉瘤”收住我科。患者于2019年2月無明顯誘因出現(xiàn)右小腿近端疼痛,2019年5月5日外院MRI提示：右側(cè)脛骨中上段及周圍軟組織病變,考慮骨肉瘤可能?；颊哂?019年5月10日行右脛骨近端占位切開活檢術(shù),術(shù)后病理提示“骨肉瘤(普通型)”。入院查體：體溫37.2 ℃,體表面積(BSA)1.30 m2。右小腿近端前外側(cè)可見長約5 cm手術(shù)切口,右膝關節(jié)活動受限?；颊呱裰厩宄?雙下肢無腫脹。實驗室檢查：白細胞計數(shù)(WBC)8.64×109/L,血小板計數(shù)(PLT)210×109/L,血肌酐(Scr)28.9 μM,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)4 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)18 U/L,亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因為CT雜合型?；颊哂?019年5月28日行HD-MTX化療(10 g,d1,持續(xù)靜脈滴住4.5 h),同時輔以止吐、護胃、護肝、水化和堿化等支持治療。每日3次監(jiān)測尿液pH,動態(tài)調(diào)整堿化醫(yī)囑,以維持化療全程尿液pH>7.0。MTX輸注結(jié)束4 h后予以亞葉酸鈣(CF)25 mg靜滴,q6h解毒?；煯斎蛰斪TX后患者出現(xiàn)Ⅱ級胃腸道反應,臨時予甲氧氯普胺10 mg 靜滴后癥狀緩解?；煯斎?4 h液體入量3 000 ml,尿量3 170 ml,pH維持在7.0～7.5?；熀蟮?日患者MTX 24 h血藥濃度監(jiān)測結(jié)果為56 μM,超過正常值上限5倍,提示出現(xiàn)MTX排泄延遲。治療期間患者MTX血藥濃度變化情況見圖1。急查血常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)等指標：WBC 7.33×109/L,AST 65 U/L,Scr 83.3 μM,提示出現(xiàn)II級急性腎功能損傷。立即予以呋塞米20 mg靜滴，并調(diào)整CF解救劑量為100 mg靜滴,q3h,同時增加靜脈水化量至4 000 ml,調(diào)整尿液pH監(jiān)測頻次至每日8次,必要時給予口服碳酸氫鈉片?；熀?～5 d嚴密監(jiān)測患者MTX血藥濃度,予以大劑量CF解救,呋塞米利尿,復方洗必泰漱口水預防黏膜炎及護胃、保肝、糾正電解質(zhì)紊亂等支持治療,24 h尿量約為6 000 ml,尿液pH均維持在7.0～8.0?；熀蟮?日,患者MTX血藥濃度降至0.615 μM,復查結(jié)果：PLT 98×109/L,Ccr 57.5 μM,將CF劑量調(diào)整為100 mg靜滴,q6h,并給予人血小板生成素15 000 U ih升血小板?；熀蟮?日,MTX血藥濃度降至0.471 μM,調(diào)整CF劑量為25 mg靜滴,q6h;化療后第11日,患者MTX血藥濃度降至0.08 μM安全范圍,復查血象肝腎功能電解質(zhì)等指標未見明顯異常,患者病情好轉(zhuǎn),予以出院。隨訪21 d,未發(fā)生其他不良反應,下一周期化療如期進行。

圖1 患者治療期間MTX血藥濃度

2 HD-MTX的MDT工作模式

2.1 臨床醫(yī)生評估及治療 入院后收集患者病史資料,完善專科檢查,包括血常規(guī)、肝腎功能、MTHFR基因型及胸部CT等,根據(jù)患者情況制定MTX個體化給藥劑量,同時嚴格按照我院《HD-MTX用藥規(guī)范》進行治療藥物監(jiān)測(Therapeutic drug monitor,TDM)并動態(tài)調(diào)整治療方案。

2.2 ?？谱o士護理 嚴格根據(jù)醫(yī)囑和用藥規(guī)范進行MTX給藥和CF解救,保證給藥時間準確、輸注速率達標;嚴格把握TDM標本采集時間,保證樣本質(zhì)量及報告及時性;每天3次記錄患者出入量及尿液pH值,及時反饋給醫(yī)生及臨床藥師。

2.3 臨床藥師藥學監(jiān)護 在化療前聯(lián)合實驗室藥師,準確快速地反饋基因檢測與TDM報告結(jié)果：建立了基于全血擴增的MTHFR基因檢測新方法,可在24 h內(nèi)向臨床出具基因檢測結(jié)果,減少患者化療等待時間;基于基因檢測結(jié)果向醫(yī)生提出MTX個體化劑量建議,并推薦相應水化及堿化用藥方案;對患者及其家屬進行用藥教育,提高患者用藥依從性;在化療期間對醫(yī)生化療當日開具醫(yī)囑進行藥物相互作用評估,提出用藥建議;直接與病區(qū)護士對接,提高TDM轉(zhuǎn)運速度,可在2 h內(nèi)報告TDM結(jié)果,方便醫(yī)生動態(tài)調(diào)整化療醫(yī)囑;每日對患者出入量、尿液pH值和不良反應等情況進行評估,對TDM結(jié)果進行個體化解讀,向醫(yī)生提出用藥建議,包括水化堿化量、CF解救方案、輔助用藥方案的調(diào)整等；在化療后對患者的不良反應進行隨訪,為患者提供用藥咨詢,完成患者藥學監(jiān)護記錄,形成患者用藥檔案。

3 討論

3.1 MTX排泄延遲的原因分析 MTX主要經(jīng)腎臟排泄,其排泄延遲的主要機制為高濃度的MTX在腎小管結(jié)晶析出造成腎小管堵塞導致腎功能受損,主要表現(xiàn)為血清肌酐顯著升高,水鈉潴留所致的頭面部、雙下肢水腫,嚴重時可引起急性心力衰竭和肺水腫[2]。此外,MTX屬于弱酸性藥物,尿液pH每升高1.0,MTX及其毒性代謝產(chǎn)物溶解度可增加10倍[3]。因此,充分的水化和堿化對預防MTX排泄延遲至關重要。目前,國內(nèi)外指南均推薦在化療前一日即對患者開始進行充分水化及堿化,并維持化療全程尿液pH值在7.0以上,24 h尿量達到2.5～3.0 L/m2。

MTX相關代謝酶及轉(zhuǎn)運體的基因多態(tài)性與該藥療效和安全性具有相關性。其中,MTHFR是參與葉酸代謝的關鍵酶之一,該基因677位點C→T突變,可造成該酶體內(nèi)活性的下降。Suthandiram等[4]的研究顯示,MTHFR 677 TT型患者MTX用藥后48 h的血藥濃度明顯升高,排泄延遲及相關血液毒性和肝毒性發(fā)生風險顯著提高。另一項Meta分析結(jié)果表明,在雜合子變異基因型(CT)患者中，MTX輸注48 h血藥濃度超過1 μM的概率高于純合子變異基因型(TT)患者,同時觀察到CT型患者的平均消除時間長于野生型(CC)及純TT型(CT型>TT型>CC型),但與平均消除時間相反,排泄延遲最長見于攜帶TT型的患者,而腎毒性的發(fā)生率在攜帶CT型的患者中最高,原因可能是MTX誘導腎毒性和其他因素相關,排泄延遲不是其唯一因素[5]。一項 Meta分析顯示,MTHFR C677T與MTX的毒性有關,尤其是腎毒性、血液毒性、胃腸道毒性以及黏膜炎[6]。其中,與攜帶CC型的患者相比,攜帶TT型的患者發(fā)生血液毒性的風險最高,而CC型患者中肝毒性和需要治療的口腔黏膜炎的發(fā)生率最高,考慮到該基因型患者的平均消除時間較短，排泄延遲發(fā)生率最低,因此,MTX血藥濃度可能不是預測這一基因型患者MTX毒性的有效標志物。造成上述結(jié)果的可能原因是對TT型和CT型患者給予了足夠劑量的CF補救治療,從而否定了MTX誘導的毒性。目前,密切監(jiān)測MTHFR C677T多態(tài)性個體的毒性指標可及時給予補救治療,但尚未有明確的依據(jù)MTHFRC677T多態(tài)性調(diào)整MTX給藥方案的研究。

該患者在入院時血肌酐為28.9 μM,肌酐清除率為198 ml/min,提示腎功能正常。自化療前1日開始,每日予以患者碳酸氫鈉注射液250 ml靜滴,qd,每日予以2 500 ml左右靜脈補液,3次/d監(jiān)測尿液pH,結(jié)果均在7.0以上。該例患者化療首日,入口液體量較少,而化療所致胃腸道反應也造成一定的體液丟失,因此化療首日24 h尿量未達標,這也是導致其發(fā)生MTX排泄延遲的重要原因。此外,該患者在用藥前基因檢測結(jié)果為MTHFR CT型,提示用藥后不良反應風險較高,醫(yī)生與藥師進行充分溝通交流后，對其給藥劑量進行了適當調(diào)整(7.7 g/m2),同時加強水化堿化以促進MTX排泄,加強化療過程中的藥學監(jiān)護,以盡量減少其不良反應。

3.2 TDM指導下的CF個體化解救 HD-MTX化療期間正確使用CF解救可以減少化療藥物對正常細胞的殺傷作用,尤其是在排泄延遲患者中,正確及時地調(diào)整CF解救方案對降低相關不良反應發(fā)生風險尤為重要。CF補救治療的起始劑量范圍為每次10～30 mg/m2,其中每次15、30 mg/m2的劑量方案最常用。但一項研究顯示,從MTX輸注后24 h開始,每6小時給予50 mg/m2CF,最高給藥12次[7],高于我院使用的初始劑量為25 mg q6h的方案。目前國內(nèi)外文獻均推薦根據(jù)用藥后MTX血藥濃度結(jié)果來個體化調(diào)整CF解救劑量和頻次[8-9],因此,醫(yī)生、藥師、護士緊密配合,在給藥后的正確時間采集血液樣本,從而為臨床提供正確的參考依據(jù),并嚴格遵照醫(yī)囑按時按量進行CF解救,直至血藥濃度降至安全范圍(<0.1 μM),具體調(diào)整過程如表1所示。亞葉酸鈣補救治療可能影響MTHFR 677CT和TT型患者MTHFR活性，進而導致排泄延遲的發(fā)生。此外,本文采用課題組前期在本院骨肉瘤患者人群建立的MTX的群體藥代動力學(PPK)模型,如圖1所示,以WINONLIN建立的MTX二房室模型預測該患者治療期間的藥時曲線,以期為臨床安全用藥提供參考。見表1。

3.3 藥物相互作用的評估 藥物相互作用是導致MTX排泄延遲的另一重要因素,部分腫瘤患者常用藥物,如質(zhì)子泵抑制劑、非甾體抗炎藥、水楊酸制劑和某些抗生素等[10],可能影響MTX及其代謝產(chǎn)物的體內(nèi)藥代動力學過程，從而導致排泄延遲的發(fā)生。因此,該患者在化療期間護胃藥物的選擇上,未選擇臨床常用的質(zhì)子泵抑制劑，而選擇對MTX排泄影響較小的H2受體阻滯劑羅沙替丁,從而最大程度地避免藥物相互作用的發(fā)生。該患者在化療期間發(fā)熱，主要與腫瘤壞死釋放致熱因子相關,此外,化療藥物也可導致藥物熱的發(fā)生。臨床藥師建議避免使用非甾體抗炎藥和水楊酸制劑等會降低MTX的腎臟清除率或與MTX競爭轉(zhuǎn)運體結(jié)合位點的退熱藥物,最終經(jīng)冰袋物理降溫及適當補液后患者體溫恢復正常。

表1 該患者住院期間血藥濃度及相應CF解救劑量與頻次

3.4 皮膚黏膜護理 MTX屬于非周期特異性抗腫瘤藥物,對口腔、消化道及皮膚黏膜等快速增殖的正常細胞也有較強的殺傷作用。研究表明，較高的血藥濃度水平及較長的高濃度暴露時間是發(fā)生皮膚黏膜損傷的高危因素[11]。該患者化療后10 d內(nèi)血藥濃度均處于安全范圍以上,最高濃度達到正常上限5倍,具有較高的黏膜炎不良反應發(fā)生風險。因此在藥物排泄延遲發(fā)生后,應加強患者口腔護理,每日進食后及睡前使用質(zhì)軟的刷具進行口腔清潔,每日3～4次使用抗菌漱口水含漱,防止病菌在口腔生長定植繼發(fā)感染;患者穿著應質(zhì)地柔軟寬松,盡量減少皮膚摩擦,床單應保持整潔干燥,更換床單時動作輕柔，慎防皮膚破損;接受MTX治療期間應盡量避免強紫外線照射,防止藥物光敏作用發(fā)生。

3.5 聯(lián)合心理干預 患者因MTX排泄延遲導致住院時間延長,且因靜脈水化量大每日輸液時間明顯延長,患者及家屬均對治療及病情產(chǎn)生了焦慮、恐懼心理。臨床藥師為患者提供充分的藥物治療和不良反應處理知識;對提示病情好轉(zhuǎn)的臨床指標也應積極通過醫(yī)生向患者及家屬轉(zhuǎn)達,進一步增強其治療信心;針對該患者的溝通能力缺陷,臨床護士也加強對其家屬護理健康教育,提供科學的生活飲食宣教,使家屬能夠更好地配合治療。

4 小結(jié)

骨肉瘤患者進行HD-MTX化療后出現(xiàn)藥物排泄延遲,可能導致嚴重的不良反應,造成住院時間明顯延長甚至危及生命。本患者發(fā)生藥物排泄延遲相關AKI后,臨床藥師聯(lián)合醫(yī)生和護士組成的多學科治療團隊對患者實施了科學合理的臨床處置,通過充分的水化堿化處理,及時調(diào)整CF解救方案,避免治療期間使用具有相互作用的藥物,加強皮膚黏膜炎的預防護理等,患者的急性腎功能損傷逐步恢復,MTX藥物濃度最終下降至安全范圍,未發(fā)生嚴重化療相關不良反應,最終順利出院。