汪 泓，劉兆云，曹中保

0 引言

反流性食管炎(Reflux esophagitis，RE)是一種胃食管反流病，指胃與食管交界處抗反流屏障功能障礙導(dǎo)致胃腸內(nèi)容物反流入食管而引起遠(yuǎn)端食管黏膜紅腫、糜爛，甚至潰瘍形成的一種炎癥性病變，RE與年齡、體重、吸煙飲酒史等因素有關(guān)，可引起胸骨后及上腹痛、燒心等，甚至永久性吞咽困難、出血等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。有研究發(fā)現(xiàn)，RE的主要發(fā)病機(jī)制為食管蠕動(dòng)能力和食管黏膜保護(hù)性屏障功能減退[1-2]。現(xiàn)多采用莫沙必利、鹽酸伊托必利等胃腸促動(dòng)力藥以及奧美拉唑、氫氧化鋁等抑酸藥進(jìn)行治療，以促進(jìn)食管、胃、十二指腸蠕動(dòng)，加快酸性反流物排出，同時(shí)抑制胃酸分泌，進(jìn)而控制病情。近年來，萜烯類胃黏膜保護(hù)劑替普瑞酮作為輔助藥物逐漸應(yīng)用于RE的治療，且療效較好[3-4]。本研究以在我院消化內(nèi)科就診的RE患者為研究對(duì)象，在奧美拉唑和莫沙必利治療的基礎(chǔ)上，給予替普瑞酮輔助治療，以期為RE的臨床治療提供新思路，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2018年11月在我院消化內(nèi)科就診的RE患者共106例，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組53例，所有患者均對(duì)治療方案知情同意，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。對(duì)照組男28例，女25例；年齡40～66歲，平均年齡(52.33±10.45)歲；病程0.2～7年，平均(3.21±1.51)年。觀察組男26例，女27例；年齡41～68歲，平均年齡(52.71±10.33)歲；病程0.3～8年，平均(3.20±1.57)年；兩組患者一般資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《2014年中國胃食管反流病專家共識(shí)意見》中關(guān)于RE的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者[5]；②無胃腸手術(shù)史者；③臨床資料完整；④對(duì)本研究所用藥物無過敏史者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴有其他胃腸道疾病者；②肝膽胰疼痛者；③煙酒嗜好者；④Barrett食管者；⑤消化道腫瘤者；⑥入組前1個(gè)月內(nèi)經(jīng)質(zhì)子泵抑制劑或促胃腸動(dòng)力藥物治療者。

1.4 治療方法 對(duì)照組患者給予奧美拉唑腸溶膠囊(悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20056577，規(guī)格：20 mg×14粒)1次20 mg，1日2次，以及枸櫞酸莫沙必利片(住友制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20140149，規(guī)格：5 mg×10片)1次5 mg，1日3次。觀察組患者則在此基礎(chǔ)上加用替普瑞酮膠囊[衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20093656，規(guī)格：50 mg×20粒]，1次50 mg，1日3次。兩組均治療8周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 表皮生長因子(Epidermal growth factor，EGF)水平 分別于治療前、治療4周后和治療8周后采集兩組患者空腹靜脈血5 ml，離心分離取血清，-80 ℃保存至檢測，采用ELISA檢測血清EGF水平，其中試劑盒購自上?？道缮锟萍加邢薰尽?/p>

1.5.2 環(huán)氧合酶-2(Cyclooxygenase-2，COX-2)水平 分別于治療前、治療8周后，取食管遠(yuǎn)端距齒狀線上3 cm組織標(biāo)本，采用江萊生物科技有限公司生產(chǎn)的試劑盒檢測COX-2水平，檢測方法為鏈霉素抗生物蛋白-過氧化物酶免疫組化法。

1.5.3 癥狀消失時(shí)間及胃鏡檢查正常時(shí)間 治療期間，根據(jù)患者口述燒灼感、反酸、反食、胸骨后灼痛等癥狀緩解情況對(duì)患者癥狀消失時(shí)間進(jìn)行判斷；每2周對(duì)患者進(jìn)行1次胃鏡檢查，胃鏡下患者黏膜潰瘍、糜爛、食管狹窄等現(xiàn)象消失視為胃鏡檢查正常，由醫(yī)護(hù)人員準(zhǔn)確記錄兩組患者的癥狀消失時(shí)間及胃鏡檢查正常時(shí)間。

1.5.4 癥狀積分、胃鏡積分以及生活質(zhì)量評(píng)分對(duì)比 分別于治療前、治療8周后，根據(jù)患者臨床癥狀進(jìn)行癥狀評(píng)分，進(jìn)行胃鏡檢查并評(píng)分，采用SF-36健康調(diào)查表進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)分。①癥狀積分：包括燒灼感、反酸、反食、胸骨后灼痛4個(gè)方面，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)由輕到重，依次記為0～2分，分?jǐn)?shù)越高，病情越嚴(yán)重。②胃鏡積分：食管遠(yuǎn)端黏膜表現(xiàn)正常記為0分；糜爛<2處，食管黏膜呈點(diǎn)狀或條狀發(fā)紅記為1分；糜爛≥2處但未融合，食管黏膜呈條狀發(fā)紅記為2分；糜爛呈現(xiàn)非全周性融合，食管黏膜呈條狀發(fā)紅記為3分；糜爛呈全周性融合或形成潰瘍，食管黏膜病變廣泛記為4分。③生活質(zhì)量評(píng)分：包括社會(huì)功能、情感職能、精神健康、生理功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康和活力8個(gè)方面，分?jǐn)?shù)越高，生活質(zhì)量越好[6]。

2 結(jié)果

2.1 EGF水平 對(duì)照組患者治療8周后與治療前比較，EGF水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療8周后與治療4周后比較，EGF水平出現(xiàn)升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患者治療8周后與治療前比較，EGF水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前，兩組患者的EGF水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療8周后與治療4周后，觀察組患者的EGF水平均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 COX-2水平 治療前兩組患者的COX-2水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療8周后與治療前比較，兩組患者COX-2水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療8周后觀察組患者的COX-2水平低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 治療前后兩組患者EGF水平對(duì)比(μg/L)

表2 治療前后兩組患者COX-2水平對(duì)比(μg/L)

2.3 癥狀消失時(shí)間及胃鏡檢查正常時(shí)間 觀察組的癥狀消失時(shí)間及胃鏡檢查正常時(shí)間均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者癥狀消失時(shí)間及胃鏡檢查正常時(shí)間對(duì)比

2.4 癥狀積分、胃鏡積分以及生活質(zhì)量評(píng)分對(duì)比 治療8周后與治療前比較，兩組患者的癥狀積分和胃鏡積分均低于治療前，而生活質(zhì)量評(píng)分高于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前，兩組患者的癥狀積分、胃鏡積分以及生活質(zhì)量評(píng)分間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療8周后，觀察組患者的癥狀積分和胃鏡積分均低于對(duì)照組，而生活質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者癥狀積分、胃鏡積分以及生活質(zhì)量評(píng)分對(duì)比(分)

3 討論

RE在胃食管反流病中的發(fā)病率占30%～40%，且多項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查表明其有上升的趨勢[7-8]。EGF是一種多肽，與其受體結(jié)合后有效促進(jìn)胃腸黏膜上皮增生以及上皮組織分化，是胃腸黏膜的天然促生長因子，在胃腸道疾病中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，RE患者體內(nèi)EGF含量減少，在動(dòng)物及細(xì)胞模型中EGF水平下降則與黏膜修復(fù)能力下降有關(guān)[9-10]。本研究結(jié)果顯示，治療8周后，觀察組患者的EGF水平均高于對(duì)照組，說明加用替普瑞酮可更加有效地改善EGF水平，進(jìn)而改善患者的胃黏膜修復(fù)能力。替普瑞酮是一種療效較好的黏膜保護(hù)劑，與奧美拉唑聯(lián)用，可抑制胃酸分泌進(jìn)而保護(hù)胃黏膜結(jié)構(gòu)功能。替普瑞酮口服后可快速被胃腸道吸收，可促進(jìn)一氧化氮合成，有效刺激細(xì)胞因子EGF的分泌，從而發(fā)揮較強(qiáng)的改善胃黏膜細(xì)胞再生增殖能力以及組織修復(fù)能力，并緩解胃黏膜損傷程度、增強(qiáng)胃黏膜防御能力等[11-13]。

COX-2在人體正常組織中鮮有表達(dá)，是一種催化花生四烯酸合成前列腺素的誘導(dǎo)型限速酶，各種理化因子刺激會(huì)誘導(dǎo)COX-2的過度表達(dá)，在RE組織標(biāo)本的表達(dá)率高達(dá)88%左右，其過度表達(dá)胃腸道黏膜損傷加重，還可誘導(dǎo)細(xì)胞表面糖抗原的表達(dá)，抑制損傷細(xì)胞的凋亡。COX-2的代謝產(chǎn)物前列腺素還可抑制機(jī)體淋巴細(xì)胞的增殖等，使機(jī)體免疫監(jiān)視能力降低，導(dǎo)致胃腸道炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生與加劇[14-15]。本研究結(jié)果顯示，治療8周后，兩組患者COX-2水平均降低，且觀察組患者的COX-2水平低于對(duì)照組。奧美拉唑與莫沙必利聯(lián)用雖然可在一定程度上抑制胃酸分泌，改善胃腸動(dòng)力，但效果遠(yuǎn)不及加用替普瑞酮，但當(dāng)其單獨(dú)使用時(shí)抑酸作用較小，進(jìn)一步說明替普瑞酮可作為一種良好的輔助性藥物治療RE[16]。

RE若得不到及時(shí)醫(yī)治，將可能發(fā)展成為食管癌，嚴(yán)重威脅患者的生命健康安全。RE的發(fā)生可導(dǎo)致食管上皮細(xì)胞增生和修復(fù)能力減退，胃、十二指腸內(nèi)酸性內(nèi)容物及炎性因子對(duì)食管黏膜的刺激和損傷加重，胃排空延緩，進(jìn)而導(dǎo)致酸性內(nèi)容物反流和清除障礙，產(chǎn)生燒灼感、反酸、胸骨后及上腹痛等典型癥狀[17-18]。本研究結(jié)果顯示，治療8周后，觀察組患者的癥狀積分和胃鏡積分均低于對(duì)照組，而生活質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組，且觀察組的癥狀消失時(shí)間及胃鏡檢查正常時(shí)間均低于對(duì)照組，說明替普瑞酮輔助治療可有效改善RE患者臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量。原因可能是奧美拉唑是一種脂溶性弱堿性藥物，易濃集于酸性環(huán)境中，轉(zhuǎn)為亞磺酰胺，通過二硫鍵與壁細(xì)胞分泌膜中的質(zhì)子泵巰基不可逆結(jié)合，抑制質(zhì)子泵活性，且其可特異性分布于胃黏膜壁細(xì)胞的分泌小管中。已有大量研究證實(shí)，奧美拉唑具有較強(qiáng)、較持久的阻斷胃酸分泌的作用[19]。莫沙必利則是一種選擇性5-羥色胺4(5-Serotonin 4，5-TH4)受體興奮劑，可興奮5-TH4受體而刺激乙酰膽堿釋放，提高食管下端括約肌的張力，是新一代促胃腸動(dòng)力藥，可發(fā)揮較強(qiáng)的增強(qiáng)食管、胃及十二指腸運(yùn)動(dòng)的作用[20]。所以二者聯(lián)用可在一定程度上改善RE患者的臨床癥狀，促進(jìn)病情恢復(fù)，進(jìn)而提高生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，治療8周后與治療前比較，兩組患者的癥狀積分和胃鏡積分均低于治療前，而生活質(zhì)量評(píng)分高于治療前。此外，王新釗等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑聯(lián)合替普瑞酮可減輕早期胃癌患者的腹痛等臨床癥狀。替普瑞酮為療效較好的胃黏膜保護(hù)劑，對(duì)各種因素引起的胃黏膜病變均有顯著改善作用，輔助治療RE時(shí)，可通過增加胃黏膜黏液層氨基己糖及磷脂含量、局部內(nèi)源性前列腺素、胃黏膜血流量等，進(jìn)而刺激胃上皮細(xì)胞的生長及組織的重建，加快受損上皮黏膜血管的修復(fù)，有助于改善RE患者的臨床癥狀[22]。

綜上所述，替普瑞酮輔助奧美拉唑及莫沙必利對(duì)RE具有較好的臨床治療效果，可在抑制胃酸分泌、改善胃腸道動(dòng)力的基礎(chǔ)上，改善EGF和COX-2的水平，進(jìn)而促進(jìn)胃腸道黏膜的修復(fù)，減少胃食管反流，緩解患者臨床癥狀，值得臨床推廣與應(yīng)用。