李娜

（天津醫(yī)科大學總醫(yī)院 骨關(guān)節(jié)外科，天津 300052）

老年人股骨、脛骨骨折發(fā)生率較高。對符合手術(shù)指征的老年患者及時行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)可有效恢復其下肢功能并提升生活質(zhì)量，但部分患者出現(xiàn)術(shù)后慢性疼痛，可直接影響手術(shù)效果甚至導致焦慮、抑郁等[1-2]。術(shù)后慢性疼痛病程較長且病情復雜，具體發(fā)病機制尚不明確，有文獻[3]指出術(shù)后慢性疼痛在不同手術(shù)后的發(fā)生率為5%～65%，其中骨科手術(shù)發(fā)生率較高。尋找可早期預測術(shù)后慢性疼痛發(fā)生的有效指標具有重要意義。已有研究[4]發(fā)現(xiàn)在乳房切除患者術(shù)后慢性疼痛早期有明顯炎癥反應，推測炎癥反應在術(shù)后慢性疼痛發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。但炎癥反應與老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后慢性疼痛的關(guān)系尚不明確。本文探討炎癥指標白細胞介素-6（Interleukin-6,IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）在早期預測老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后慢性疼痛中的作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年12月—2019年5月在天津醫(yī)科大學總醫(yī)院進行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年患者90例作為研究對象。納入標準：①接受半髖關(guān)節(jié)或全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)治療者；②年齡≥60周歲；③臨床資料完整、接受規(guī)律隨訪。排除標準：①既往有腦出血、腦梗死病史；②有鎮(zhèn)痛藥物過敏史或者藥物成癮史；③隨訪期內(nèi)有抗抑郁藥物或者鎮(zhèn)靜藥物服用史；④合并嚴重心肝腎功能不全；⑤合并慢性阻塞性肺疾病、哮喘等慢性疾病，或入院時合并其他活動性感染。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者或者其直系親屬簽署知情同意書。

1.2 分組及術(shù)后慢性疼痛診斷標準

根據(jù)患者術(shù)后6個月是否存在術(shù)后慢性疼痛分為術(shù)后慢性疼痛組20例，無術(shù)后慢性疼痛組70例。術(shù)后慢性疼痛的診斷標準參照文獻[5]：外科手術(shù)或組織損傷后，持續(xù)愈合過程≥3個月的疼痛狀態(tài)持續(xù)存在或者逐漸增強。同時排除由急慢性感染、惡性腫瘤等其他因素所引發(fā)的疼痛。

1.3 觀察指標

兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、術(shù)中出血量、術(shù)中輸血量、手術(shù)時間、手術(shù)類型、術(shù)后鎮(zhèn)痛方式、術(shù)后24 h數(shù)字等級評定量表（numeric rating scales,NRS）評分、吸煙、飲酒。

1.4 酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測患者的IL-6、TNF-a水平

于術(shù)前24 h、術(shù)后24 h、術(shù)后3 d、術(shù)后7 d抽取兩組患者肘靜脈血5～6 mL，3 000 r/min離心10 min，取上清液，保存于-20℃冰箱冷凍待測。采用ELISA法分別測定兩組患者的血清IL-6、TNF-α水平，嚴格按照ELISA試劑盒（購自上海西唐公司）說明書操作。將標準品和本實驗樣本加入試劑盒的反應孔內(nèi)，孵育后在酶標儀450 nm波長處檢測每個反應孔的吸光度值，繪制標準品吸光度曲線、得到線性方程，將本研究樣本的吸光度值代入方程，計算IL-6、TNF-α水平。

1.5 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較采用χ2檢驗；影響因素的分析用多因素Logistic回歸模型；繪制ROC曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的IL-6、TNF-α水平比較

兩組患者的IL-6、TNF-α水平比較，采用重復測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點的IL-6、TNF-α水平有差異（F=11.954和15.384，均P=0.000）；②兩組的IL-6、TNF-α水平有差異（F=20.341和34.192，均P=0.000），兩組術(shù)后24 h、術(shù)后3 d、術(shù)后7 d的IL-6、TNF-α水平均較術(shù)前升高，術(shù)后慢性疼痛組術(shù)后24 h、術(shù)后3 d、術(shù)后7 d的IL-6、TNF-α水平均高于非術(shù)后慢性疼痛組；③兩組的IL-6、TNF-α水平變化趨勢有差異（F=12.393和20.781，均P=0.000）。見表1。

表1 兩組患者各時間點IL-6、TNF-α水平比較（pg/mL，±s）

表1 兩組患者各時間點IL-6、TNF-α水平比較（pg/mL，±s）

組別術(shù)后慢性疼痛組無術(shù)后慢性疼痛組n 20 70 IL-6術(shù)前24 h 5.29±0.68 5.27±0.62術(shù)后24 h 8.54±0.92 7.11±0.76術(shù)后3 d 14.39±2.85 10.83±1.97術(shù)后7 d 8.37±0.85 6.58±0.75 TNF-α術(shù)前24 h 7.11±0.84 7.09±0.76術(shù)后24 h 9.46±1.10 8.35±0.97術(shù)后3 d 15.07±1.97 11.76±1.39術(shù)后7 d 10.30±0.87 9.16±1.05

2.2 兩組患者的臨床資料比較

兩組患者的性別構(gòu)成、年齡、BMI、術(shù)后鎮(zhèn)痛方式、吸煙比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組患者的術(shù)中出血量、術(shù)中輸血量、手術(shù)時間、手術(shù)類型、術(shù)后24 h NRS評分、飲酒比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者的臨床資料比較

2.3 老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后慢性疼痛發(fā)生的影響因素

將老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后慢性疼痛作為因變量（1=術(shù)后慢性疼痛，0=無術(shù)后慢性疼痛），將術(shù)中出血量，術(shù)中輸血量，手術(shù)時間，手術(shù)類型，術(shù)后24 h NRS評分，飲酒，術(shù)后24 h、術(shù)后3 d、術(shù)后7 d的IL-6和TNF-α水平作為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：術(shù)中出血量[O^R=1.945（95%CI：1.427，2.234）]、手術(shù)時間[O^R=1.655（95%CI：1.307，1.938）]、術(shù)后24 h NRS評分[O^R=2.453（95%CI：1.847，3.271）]、術(shù)后3 d IL-6水平[O^R=2.210（95%CI：1.625，2.758）]及術(shù)后3 d TNF-α水平[O^R=2.063（95%CI：1.505，2.460）]是老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后慢性疼痛發(fā)生的危險因素（P＜0.05）。見表3。

表3 老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后慢性疼痛影響因素Logistic回歸分析參數(shù)

2.4 術(shù)后3 d IL-6和TNF-α對老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后慢性疼痛發(fā)生的預測價值

術(shù)后3 d IL-6預測老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后慢性疼痛發(fā)生的截斷值為13.75 pg/mL，AUC為0.830（95%CI：0.741，0.919），敏感性、特異性分 別 為80.0%（95%CI：0.687，0.886）、70.0%（95%CI：0.457，0.881）；術(shù)后3 d TNF-α預測老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后慢性疼痛發(fā)生的截斷值為13.30 pg/mL，AUC為0.797（95% CI：0.689，0.905），敏感性、特異性分別為72.9%（95%CI：0.699，0.828）、65.0%（95%CI：0.408，0.846）。見圖1、2。

圖1 術(shù)后3 d IL-6預測老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后慢性疼痛發(fā)生的ROC曲線

圖2 術(shù)后3 d TNF-α預測老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后慢性疼痛發(fā)生的ROC曲線

3 討論

術(shù)后慢性疼痛是影響髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后肢體功能的最主要因素之一，但目前該病的發(fā)病機制不明，給臨床早期干預帶來一定難度[6-8]。SCHNABEL[9]的研究指出術(shù)后慢性疼痛可能由急性神經(jīng)性疼痛過渡而來；TALBOT等[10]的研究發(fā)現(xiàn)開胸或胸腔鏡手術(shù)患者術(shù)后血清IL-6等炎癥介質(zhì)水平發(fā)生明顯變化，提示術(shù)后慢性疼痛可能與中心及周圍炎癥相關(guān)，在日后術(shù)后慢性疼痛預防時必須考慮該點。炎癥指標IL-6、TNF-α已被發(fā)現(xiàn)在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后出現(xiàn)水平波動[11-14]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后慢性疼痛組術(shù)后1周內(nèi)不同時間點的IL-6、TNF-α水平均升高，且高于無術(shù)后慢性疼痛組，提示術(shù)后早期炎癥指標IL-6、TNF-α可能參與后續(xù)術(shù)后慢性疼痛發(fā)生。

關(guān)于IL-6、TNF-α與手術(shù)疼痛的關(guān)系已有部分研究報道。ZHOU等[15]的研究發(fā)現(xiàn)老年患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后IL-6水平較高，術(shù)前靜脈注射氟比洛芬可降低其水平并減輕患者的主觀疼痛程度；SONG等[16]認為激活大鼠脊髓內(nèi)抗TNF-α、IL-10的細胞因子可減輕神經(jīng)痛及術(shù)后疼痛。為明確術(shù)后早期IL-6、TNF-α在老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后慢性疼痛中的具體作用，本研究采用多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)：術(shù)中出血量、手術(shù)時間、術(shù)后24 h NRS評分、術(shù)后3 d IL-6及TNF-α水平是此類患者術(shù)后慢性疼痛發(fā)生的獨立危險因素。術(shù)中出血量較多、手術(shù)時間較長可致術(shù)中創(chuàng)傷增加及免疫功能削弱等而導致術(shù)后急性應激狀態(tài)出現(xiàn)及感染發(fā)生，增加疼痛介質(zhì)產(chǎn)生并降低機體疼痛閾值[17-18]。術(shù)后24 h NRS評分直接反映患者術(shù)后24 h的主觀疼痛程度，除骨折端疼痛外可能還涉及神經(jīng)體液、痛覺傳導變化，這些因素若不及時排除可能導致術(shù)后疼痛遷延不愈甚至逐步增強，最終導致術(shù)后慢性疼痛發(fā)生[19-22]。老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后1周內(nèi)IL-6、TNF-α水平均呈異常升高，其中術(shù)后3 d IL-6、TNF-α水平達峰值，術(shù)后3 d IL-6、TNF-α水平是術(shù)后慢性疼痛發(fā)生的獨立危險因素，證實術(shù)后早期炎癥指標峰值水平對老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后慢性疼痛存在有直接影響。但是，關(guān)于術(shù)后早期血清IL-6、TNF-α水平升高促進老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后慢性疼痛發(fā)生的具體機制不明，有待后續(xù)進一步研究。

術(shù)后慢性疼痛病程漫長且對患者的正常軀體功能及生活均帶來巨大負面影響，早期篩查術(shù)后慢性疼痛高危人群并采取合理的干預措施十分必要[23]。本研究ROC曲線顯示，術(shù)后3 d IL-6水平預測術(shù)后慢性疼痛的截斷值為13.75 pg/mL，AUC為0.830，敏感性、特異性分別為80.0%、70.0%；術(shù)后3 d TNF-α水平預測術(shù)后慢性疼痛的截斷值為13.30 pg/mL，AUC為0.797，敏感性、特異性分別為72.9%和65.0%。推測測定老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后3 d的IL-6、TNF-α水平可能是術(shù)后慢性疼痛篩查及早期干預的重要手段之一。

綜上所述，老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后3 d IL-6、TNF-α水平是術(shù)后慢性疼痛發(fā)生的危險因素之一，且具有早期預測價值，可能對干預老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者早期疼痛有益。本研究也存在局限性，如納入病例數(shù)有限，未涉及IL-6、TNF-α促術(shù)后慢性疼痛發(fā)生的具體機制等，有待進一步開展后續(xù)研究并明確。