李婕琳 劉天宇 張澍田 隗永秋 冀 明 李 鵬 王擁軍 吳詠冬

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院消化內(nèi)科 國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 北京市消化疾病中心 消化疾病癌前病變北京重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050)

內(nèi)鏡下經(jīng)十二指腸乳頭插管置入胰管支架主要用于急、慢性胰腺炎，胰管結(jié)石，胰腺腫瘤、胰瘺等胰腺疾病的治療[1]。胰管支架置入術(shù)具有并發(fā)癥發(fā)生率低、創(chuàng)傷小、治療效果顯著等優(yōu)勢[2]。因?yàn)榕c十二指腸主乳頭(duodenal main papilla,DMP)相比，十二指腸副乳頭(duodenal accessory papilla,DAP)通常存在不同程度的退化，內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)率低，部分副乳頭開口不明顯，所以一般選擇經(jīng)主乳頭插管治療胰腺疾病[3]。但部分患者存在乳頭或胰管的結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致經(jīng)主乳頭插管困難，而副乳頭插管作為重要補(bǔ)充手段一定程度上提高了內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)手術(shù)成功率。1986年，Telium[4]報道了經(jīng)副乳頭插管行胰管造影的成功案例。此后，國內(nèi)外相繼開展了經(jīng)副乳頭插管的手術(shù)方式，但尚無研究對經(jīng)副乳頭插管的安全性進(jìn)行評價。本研究擬通過對比主、副乳頭插管置入胰管支架的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，評估副乳頭插管的安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

以2016年1月至2021年8月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院行內(nèi)鏡下胰管支架置入術(shù)的114例患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：首次就診年齡≥18歲；符合ERCP下胰管支架置入術(shù)的適應(yīng)證(急性胰腺炎、慢性胰腺炎、胰管狹窄、胰管結(jié)石、胰腺腫瘤等)；手術(shù)過程及臨床資料完整；均簽署知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)中對膽管進(jìn)行操作(如膽管支架置入、膽管取石等)；出院后失訪。根據(jù)術(shù)中行十二指腸主、副乳頭插管的選擇，將患者分為主乳頭組88例(DMP組)和副乳頭組26例(DAP組)。其中DMP組患者年齡中位數(shù)55歲，男女性別比為67∶21，DAP組年齡中位數(shù)54歲，男女性別比為比20∶6。

1.2 手術(shù)器械

術(shù)中器械采用十二指腸鏡(日本奧林巴斯TJF-260V)、十二指腸乳頭括約肌切開刀、導(dǎo)絲、根據(jù)胰管病變的部位而選擇適合口徑及長度的單豬尾胰管支架及胰管支架推送器,胰管支架根據(jù)術(shù)中抉擇可單支置入也可多枚置入，多選用7frx 7～15 cm的長度及口徑。

1.3 手術(shù)方法

術(shù)前對患者完善血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、心電圖及腹盆CT等檢查除外手術(shù)禁忌證。簽署ERCP手術(shù)知情同意書?；颊呷?cè)俯臥位，對于麻醉風(fēng)險高的高齡患者應(yīng)用舒芬鎮(zhèn)痛、咪達(dá)唑侖注射液行鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的麻醉方式，對于多數(shù)患者行靜脈全射麻醉采用舒芬鎮(zhèn)痛、咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜、丙泊酚誘導(dǎo)和維持的全身麻醉。經(jīng)口進(jìn)鏡至十二指腸降段找到十二指腸主乳頭或者副乳頭后，使用切開刀帶導(dǎo)絲進(jìn)行主、副乳頭的胰管選擇性插管，插管成功后注射造影劑并行胰管造影，并根據(jù)胰管狹窄的位置、結(jié)石嵌頓的部位或者是胰漏所在部位，沿導(dǎo)絲置入不同長度的單支或者多枚胰管支架。部分患者置入胰管支架前行胰管括約肌切開改善胰液引流，便于胰管支架，尤其是多枚胰管支架的置入(圖1～5)。術(shù)后禁食水并監(jiān)測患者血常規(guī)、肝腎功能、淀粉酶、脂肪酶等指標(biāo)變化，必要時予患者抗感染、抑制胰酶分泌、抑制胃酸分泌等對癥治療。

圖1 十二指腸鏡下尋找副乳頭

圖2 切開刀帶導(dǎo)絲經(jīng)副乳頭胰管插管

1.4 術(shù)后并發(fā)癥

診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中國ERCP指南(2018版)[5]：(1)ERCP術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)：ERCP術(shù)后，血清淀粉酶以及脂肪酶高于3倍正常值上限并有上腹部疼痛等典型臨床表現(xiàn)，或經(jīng)術(shù)后復(fù)查腹盆CT證實(shí)胰腺周圍炎性滲出。(2)出血：早期出血及遲發(fā)性出血——早期出血指在操作過程中及操作結(jié)束時出血，遲發(fā)型出血是指操作后數(shù)小時甚至數(shù)周發(fā)生的出血。(3)ERCP術(shù)中穿孔：①由內(nèi)鏡鏡身引起的消化道管腔穿孔；②括約肌切開超過了胰管壁內(nèi)部分，引起腹膜后瘺；③導(dǎo)絲胰管外穿刺或支架移位。(4)感染：術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱(體溫>37.3 ℃)且感染指標(biāo)(中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原等)高于正常值。

圖3 經(jīng)副乳頭胰管多枚支架置入

圖4 導(dǎo)絲進(jìn)入胰管X線下胰管造影

圖5 X線下胰管多枚支架置入

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均使用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件26.0版進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料計(jì)算百分比，組間比較用Pearsonχ2檢驗(yàn)或Fisher’s精確檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的連續(xù)變量以“中位數(shù)(四分位數(shù)間距)”表示，組間中位數(shù)比較進(jìn)行Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。采用二分類Logistic回歸法分析術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立危險因素。雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象基本特征

兩組患者的性別、年齡、既往病史(高血壓、肝硬化、糖尿病、冠心病、慢性胰腺炎)、ERCP手術(shù)史差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 主乳頭組和副乳頭組基本情況比較

2.2 兩組患者術(shù)中操作及術(shù)后情況對比

兩組患者的術(shù)者、術(shù)中困難插管及置入胰管支架個數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但副乳頭組行經(jīng)胰管括約肌切開術(shù)(endoscopic pancreatic sphincterotomy,EST)的比例(42.3%)高于主乳頭組(20.4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及術(shù)后住院天數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 主乳頭組和副乳頭組患者術(shù)中及術(shù)后情況對比

2.3 術(shù)后并發(fā)癥危險因素的二分類Logistic回歸分析

為了進(jìn)一步驗(yàn)證主、副乳頭插管方式對術(shù)后并發(fā)癥的影響，建立了二分類Logistic回歸模型。年齡、肝硬化、EST、困難插管是術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立危險因素(P<0.05)，而副乳頭插管與術(shù)后并發(fā)癥無關(guān)聯(lián)(P=0.109)，詳見表3。

表3 術(shù)后并發(fā)癥危險因素的二分類Logistic回歸模型分析結(jié)果

3 討論

3.1 胰腺疾病的負(fù)擔(dān)

急性胰腺炎是一種較為常見的內(nèi)科急腹癥，多種致病因素的作用導(dǎo)致胰酶在胰腺內(nèi)部被異常激活，之后引起胰腺組織對自身臟器組織造成刺激和損傷，進(jìn)一步導(dǎo)致全身多系統(tǒng)、多臟器功能受損。根據(jù)病情的輕重程度可分為輕、中、重度，其中重度急性胰腺炎存在較高致死風(fēng)險。有一部分患者由于各種原因，比如外傷、手術(shù)以及常見的急性膽源性胰腺炎等原因造成了胰液外漏。對于這部分患者，因胰液漏出造成胰腺假性囊腫或者胰腺膿腫，導(dǎo)致腹脹等腹部壓迫癥狀，甚至壓迫膽管造成梗阻性黃疸等并發(fā)癥, 急性胰腺炎反復(fù)發(fā)作加重了胰腺炎的病情，使病情重癥化，甚至威脅生命，文獻(xiàn)[6]報道，急性重癥胰腺炎的病死率可達(dá)30%。

慢性胰腺炎是由胰腺實(shí)質(zhì)和胰腺導(dǎo)管結(jié)構(gòu)破壞所致的不可逆性纖維炎性反應(yīng)病變，主要病因包括飲酒、膽道疾病及胰腺外傷等。胰腺炎性反應(yīng)的重復(fù)發(fā)作導(dǎo)致廣泛的纖維化組織替代，引起慢性疼痛、胰腺外分泌和內(nèi)分泌功能不全、生活質(zhì)量降低和預(yù)期壽命縮短。慢性胰腺炎的發(fā)生率和患病率正在上升，而且尚無法治愈[7]。

正常生理情況下,胰腺細(xì)胞和胰管內(nèi)腔中的胰石蛋白可通過螯合碳酸鈣的活性部位從而抑制鈣鹽結(jié)晶形成結(jié)石。但慢性胰腺炎患者胰腺細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能受損，胰石蛋白的合成分泌減少，同時胰管廣泛或局限性炎性反應(yīng)、壞死、纖維化可造成胰液引流不暢，胰液中過飽和的碳酸鈣易析出沉淀，最終形成胰管結(jié)石[8]。胰管結(jié)石可加重胰管梗阻和損傷，進(jìn)一步損害胰腺的內(nèi)分泌功能。ERCP取石是胰管結(jié)石的一線治療手段，但結(jié)石較大、發(fā)生嵌頓、胰石位于分支胰管/胰尾部、存在胰管嚴(yán)重狹窄的病例取石仍然十分困難[5]。對于直徑>5 mm的胰管結(jié)石可以通過體外沖擊波碎石(extracorporeal shock wave lithotripsy,ESWL)來治療，2019年一項(xiàng)大樣本研究[9]顯示，ESWL術(shù)后仍有69%的患者需要行胰管支架置入，13.5%的患者出現(xiàn)了術(shù)后皮膚挫傷，5.3%的患者術(shù)后疼痛強(qiáng)度沒有降低，3.1%的患者術(shù)后出現(xiàn)了急性胰腺炎。

2016年胰腺癌被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)列為第三大癌癥死亡原因[10]。絕大多數(shù)患者確診胰腺癌時已失去根治性手術(shù)切除的機(jī)會，預(yù)后較差。因劇烈的癌痛、黃疸等癥狀，患者生存質(zhì)量較差，因此對胰腺癌患者的姑息性治療尤為重要。

3.2 胰腺疾病的治療現(xiàn)狀

對于急、慢性胰腺炎，胰管結(jié)石、胰瘺及胰腺腫瘤等胰腺疾病，盡快解除胰管梗阻、降低胰管內(nèi)壓力、改善胰液引流對于緩解患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、延長生存時間有重要意義。目前，胰腺疾病的臨床治療方式包括藥物治療、內(nèi)鏡下治療及外科手術(shù)治療等[11]。常規(guī)藥物治療的作用有鎮(zhèn)痛(如非甾體抗炎藥及阿片類藥物等)、抑制胰酶分泌(如生長抑素類似物等)、抑制胃酸分泌(如質(zhì)子泵抑制劑)及抗感染等，但藥物治療方式不能從根本上解決胰腺疾病患者胰管梗阻或狹窄及胰液引流的問題。由于胰腺在腹腔中解剖位置深，毗鄰很多重要器官、血管和神經(jīng)[12]，因此針對胰腺的外科手術(shù)操作難度大、手術(shù)時間長、術(shù)后并發(fā)癥多。而ERCP術(shù)中置入胰管支架作為目前胰管減壓引流最為有效的手段已經(jīng)成為胰腺疾病的一線治療方式之一，但胰管支架置入術(shù)后仍存在并發(fā)癥(如胰管損傷、支架移位所致的穿孔，菌群移位相關(guān)術(shù)后感染等)的可能[13-15]，對胰管支架置入術(shù)的安全性評價是必要的。

3.3 主、副乳頭插管的對比

ERCP術(shù)中，副乳頭插管的難度明顯高于主乳頭插管，美國消化內(nèi)鏡學(xué)會(American Society for Gastrointestinal Endoscopy,ASGE)將副乳頭插管及治療的難度級別列為第3級(該分級將內(nèi)鏡操作難度分為1～4級，并建議內(nèi)鏡醫(yī)師按難度等級進(jìn)行學(xué)習(xí)和培訓(xùn))[16-19]。2011年一項(xiàng)回顧性研究[15]采用多因素Logistic回歸分析的方法對行ERCP治療患者的術(shù)后并發(fā)癥進(jìn)行了風(fēng)險因素評估，并提出副乳頭插管可能是PEP的顯著危險因素，但需要注意的是，該研究未將術(shù)者因素納入分析，而有研究[20-23]表明，有經(jīng)驗(yàn)的術(shù)者可以提高副乳頭插管的成功率，這無疑相對降低了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。

對副乳頭插管的有效性和安全性評價，應(yīng)充分考慮受術(shù)者經(jīng)驗(yàn)、插管方式、器械、患者解剖結(jié)構(gòu)變異等多種因素的影響。簡單地把難度較大的副乳頭插管列為ERCP術(shù)后并發(fā)癥的危險因素不利于內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展和內(nèi)鏡醫(yī)師的進(jìn)步。

3.4 本研究局限性

本研究存在以下局限性：(1)本研究為回顧性研究，受限于病歷記錄和癥狀描述的主觀性，可能低估了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)病率，為了降低這一誤差，本研究對所有納入研究的患者進(jìn)行了電話隨訪以獲得更加準(zhǔn)確的病例資料。(2)本研究為單中心研究且樣本量較少，無法避免入院率偏倚和研究結(jié)果把握度降低的問題，但副乳頭插管的手術(shù)量本身較低，筆者會在后續(xù)的研究中在嚴(yán)格控制手術(shù)適應(yīng)證的前提下，進(jìn)一步擴(kuò)充樣本量，以增加研究結(jié)果的可信度。

經(jīng)副乳頭插管置入胰管支架可以擴(kuò)大ERCP手術(shù)的治療范圍，是可行的手術(shù)方法。根據(jù)目前有限的數(shù)據(jù)，經(jīng)主、副乳頭插管置入胰管支架術(shù)后并發(fā)癥沒有差異，但仍需更多的臨床手術(shù)病例支持以進(jìn)一步驗(yàn)證經(jīng)十二指腸副乳頭插管的安全性和有效性。