謝 晨，鄭益鑫，方超君△，陳云飛

(1.上海市針灸經(jīng)絡(luò)研究所,上海 200030；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海 200437)

失眠是指入睡困難,睡而易醒,醒后難以復(fù)睡,早醒,并伴有日間功能障礙的疾病[1]。研究顯示,中國失眠的發(fā)病率為15%,低于西方國家,與亞洲其他國家相似,青年的發(fā)病率高于老年[2]。失眠引起的記憶力和注意力改變嚴(yán)重影響患者的正常生活、學(xué)習(xí)及工作。同時失眠與一系列的心理和生理疾病相關(guān),如失眠可增加心腦血管疾病的風(fēng)險，與心腦血管疾病有共病性[3-4]，失眠增加抑郁癥發(fā)病的風(fēng)險[5-6]，失眠與酒精依賴相互作用[7-8]，失眠增加自殺的風(fēng)險[9]等。失眠的治療方法主要有兩種,非藥物療法和藥物療法。非藥物療法包括行為認(rèn)知療法、針灸療法等。學(xué)者普遍認(rèn)為行為認(rèn)知療法治療失眠有效,但行為認(rèn)知療法也會引起不良反應(yīng)如困倦等[10]。藥物治療包括鎮(zhèn)靜安神藥物、中藥等,鎮(zhèn)靜安神類藥物存在濫用性、成癮性等缺點[11-12],也有研究認(rèn)為安慰劑能達(dá)到63.56%的安眠藥物作用[13]。大量研究證明針灸治療失眠有效[14-15]，穴位貼敷治療聯(lián)合穴位和藥物的雙重作用，能夠顯著緩解患者的失眠，提高生活質(zhì)量。筆者通過對穴位貼敷治療失眠的文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)分析發(fā)現(xiàn)，使用最多的藥物為吳茱萸、肉桂，穴位為涌泉、神闕[16-17]。目前穴位貼敷治療失眠的研究中絕大多數(shù)文獻(xiàn)缺乏客觀指標(biāo)的監(jiān)測，主要集中于療效的分析，沒有進(jìn)行療效與時間關(guān)系的研究，且藥物沒有明確的有效劑量。本研究采用析因設(shè)計的臨床研究，旨在探索穴位貼敷治療失眠的量效時間關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

收集上海市針灸經(jīng)絡(luò)研究所及上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門診就診的肝郁脾虛型失眠患者140例,采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件按分層分段方法產(chǎn)生隨機(jī)數(shù),按就診順序隨機(jī)分為低劑量組和高劑量組，每組再分為治療7 d組和治療14 d組兩個亞組，每組35例，即A組(高劑量7 d組)、B組(高劑量14 d組)、C組(低劑量7 d組)和D組(低劑量14 d組)。除A組脫落4例外，其余各組脫落5例，最終收集病例121例。4組年齡、性別、病程、職業(yè)和學(xué)歷比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。本研究通過上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過(批件號2018-025)。

表1 4組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)美國睡眠障礙聯(lián)合會(ASDA)制定的睡眠障礙國際分類(ICSD3)中有關(guān)失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。

1.2.1 急性失眠 ①患者或者同床者觀察有下列癥狀1條或多條:入睡困難、睡眠維持困難、早醒、抵制在合適的時間點入睡和無同床人的打擾仍然難以入睡；②患者或者同床者反應(yīng)夜間睡眠障礙導(dǎo)致下列癥狀1條或多條：疲勞乏力；注意力、定向力和記憶損害；社會、家庭、職業(yè)和學(xué)術(shù)行為的損害；情緒易怒；日間困倦；行為上的問題(如：活動過度、沖動和攻擊性等)；動機(jī)、精力和主觀努力的下降；容易犯錯；過度關(guān)注或者對于睡眠不滿意；③睡眠覺醒問題不能被不充足的睡眠時間或者不舒適的睡眠環(huán)境所解釋；④睡眠干擾和日間功能障礙少于3個月；⑤睡眠覺醒困難不能被其他睡眠障礙解釋。

1.2.2 慢性失眠 ①患者或者同床者觀察有下列癥狀1條或多條:入睡困難、睡眠維持困難、早醒、抵制在合適的時間點入睡和無同床人的打擾仍然難以入睡；②患者或者同床者反應(yīng)夜間睡眠障礙導(dǎo)致下列癥狀1條或多條：疲勞乏力；注意力、定向力和記憶損害；社會、家庭、職業(yè)和學(xué)術(shù)行為的損害；情緒易怒；日間困倦；行為上的問題(如：活動過度、沖動和攻擊性等)；動機(jī)、精力和主觀努力的下降；容易犯錯；過度關(guān)注或者對于睡眠不滿意；③睡眠覺醒問題不能被不充足的睡眠時間或者不舒適的睡眠環(huán)境所解釋；④睡眠干擾和日間功能障礙至少每星期3次；⑤睡眠干擾和日間功能障礙至少持續(xù)3個月；⑥睡眠覺醒困難不能被其他睡眠障礙解釋。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合睡眠障礙國際分類(ICSD)中失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡25～60歲；③自愿加入本試驗，并簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①有嚴(yán)重心、肝、腎功能損傷及血液、呼吸系統(tǒng)疾病和重度精神疾病患者；②有肝病、艾滋病等傳染性疾病和嚴(yán)重外傷未痊愈者；③有嚴(yán)重消化系統(tǒng)疾病和嚴(yán)重營養(yǎng)不良者；④妊娠期或哺乳期婦女。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)與中止標(biāo)準(zhǔn)

①因不良反應(yīng)而中止治療者；②在臨床治療及隨訪過程中脫失的病例；③治療過程中依從性差的病例；④在治療過程中接受其他與失眠相關(guān)的干預(yù)。

2 治療方法

2.1 基礎(chǔ)治療

采用針刺治療，取百會、神門、印堂、神庭、安眠、神門、內(nèi)關(guān)、足三里和三陰交穴，常規(guī)穴位消毒后，采用0.22 mm×40 mm針灸針，快速進(jìn)針得氣后提插捻轉(zhuǎn)得氣后，留針20 min，隔日治療1次，共治療3次。

2.2 A組

吳茱萸粉過100目篩后用醋調(diào)成糊狀后，取5 g放于空白穴位貼中，患者每晚(睡前半小時)進(jìn)行貼敷，分別貼于神闕穴、涌泉(左右交替)，6～12 h/次，每日1次，共治療7次。

2.3 B組

治療時間為14 d，余同A組。

2.4 C組

吳茱萸粉過100目篩后用醋調(diào)成糊狀后，取3 g放于空白穴位貼中，患者每晚(睡前半小時)進(jìn)行貼敷，分別貼于神闕穴、涌泉(左右交替)，6～12 h/次，每日1次，共治療7次。

2.5 D組

治療時間為14 d，余同C組。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

觀察患者治療前后匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)、健康調(diào)查簡表(SF-36)、睡眠嚴(yán)重程度量表(ISI)、貝克焦慮量表(BAI)和貝克抑郁量表(BDI)評分變化。

3.1.1 PSQI評分 量表由19個自評和5個他評條目構(gòu)成,其中第19個自評條目和5個他評條目不參與計分。18個條目組成睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物和日間功能障礙7個成分,每個成分按0～3等級計為0～3分,各成分得分相加為總分,總分范圍為0～21分,得分越高表示睡眠質(zhì)量越差[18]。

3.1.2 SF-36評分 從生理機(jī)能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會功能、情感職能和精神健康8個方面全面概括被調(diào)查者的生活質(zhì)量[19]。

3.1.3 ISI評分 量表由7個條目組成，每個條目分為5個等級，分別計0～4分，總分為28分，分?jǐn)?shù)越高失眠程度越重[20]。

3.1.4 BAI評分 由21個條目組成，每個條目分為4個等級，分別計0～3分，總分為63分，分?jǐn)?shù)越高焦慮程度越重[21]。

3.1.5 BDI評分 由21個條目組成，每個條目分為4個等級，分別計0～3分，總分為63分，分?jǐn)?shù)越高抑郁程度越重[22]。

3.2 療效標(biāo)準(zhǔn)

以PSQI得分在治療前后的變化作為主要主觀療效指標(biāo)，以減分率作為療效等級評定的指標(biāo)，減分率=(基線總分-治療后總分)/基線總分。減分率≥80%為臨床痊愈，50%～79%為顯效，30%～49%為有效，減分率<30%為無效。臨床痊愈率、顯效率與有效率之和為總有效率。

3.3 統(tǒng)計學(xué)處理

統(tǒng)計分析應(yīng)用SPSS 18.0 for windows軟件。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用單因素方差分析或者析因設(shè)計資料的方差分析進(jìn)行統(tǒng)計分析，治療前后比較采用配對樣本t檢驗,直線相關(guān)分析采用相關(guān)系數(shù)表示。不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，進(jìn)行正態(tài)性轉(zhuǎn)化后比較采用析因設(shè)計的方差分析，無法進(jìn)行正態(tài)性轉(zhuǎn)化則采用秩和檢驗進(jìn)行比較。相關(guān)分析采用皮爾遜相關(guān)分析。采用有序logistics回歸分析分析一般資料對療效的影響。計數(shù)資料采用率表示，采用卡方檢驗進(jìn)行比較。檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 治療前各量表相關(guān)關(guān)系 治療前對納入的140例患者PSQI、ISI、SF-36、BAI和BDI進(jìn)行直線相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)PSQI和ISI、BAI、BDI呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，與SF-36呈負(fù)相關(guān)關(guān)系；ISI與BAI、BDI呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，與SF-36呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。提示失眠患者的睡眠狀況與情緒和身體健康狀況相關(guān)。詳見表2。

表2 治療前各量表相關(guān)關(guān)系

3.4.2 4組治療前后PSQI、ISI及SF-36評分比較 由表3可見，4組治療前PSQI、ISI及SF-36評分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。4組治療前后PSQI、ISI及SF-36評分比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示穴位貼敷可明顯改善患者的PSQI、ISI、SF-36評分。由表4可見,4組治療前后PSQI睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間和睡眠效率評分比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；B組、C組和D組治療前后睡眠障礙評分比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；B組、C組治療前后催眠藥物評分比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；B組、D組治療前后日間功能障礙評分比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。表5可見，不同劑量穴位貼敷治療后PSQI、ISI評分及治療前后差值和治療后SF-36評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；不同時間比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示治療14 d能明顯改善失眠患者的PSQI、ISI及SF-36評分，能夠改善失眠的癥狀，提高生活質(zhì)量；劑量與時間之間無交互作用(P>0.05)。

表3 4組治療前后PSQI、ISI及SF-36評分比較

表4 4組治療前后PSQI各項評分比較 [M,(IQR),分]

表5 4組治療前后PSQI、ISI及SF-36評分析因分析

3.4.3 4組治療前后BAI、BDI評分比較 4組治療前BAI、BDI評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。4組治療前后BAI、BDI評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示穴位貼敷可明顯改善患者的BAI、BDI評分。不同劑量和時間穴位貼敷治療后BAI、BDI評分及差值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示不同劑量和治療時間的穴位貼敷對失眠患者焦慮、抑郁評分的改善效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義；且劑量與時間之間無交互作用(P>0.05)。詳見表6。

3.4.4 4組臨床療效比較 A組和C組治療后總有效率為35.5%(11/31)和36.7%(11/30)，B組和D組治療后總有效率為56.7%(17/30)，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。4組臨床療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表7。

表7 4組臨床療效比較 [例(%)]

3.4.5 臨床療效影響因素分析 將患者的一般資料與臨床療效進(jìn)行l(wèi)ogistics回歸分析，結(jié)果顯示患者的年齡分布、性別、職業(yè)、學(xué)歷分布和病程對臨床療效沒有影響。詳見表8。

表8 臨床療效影響因素分析

4 討論

睡眠占人生時間的1/3，良好的睡眠能夠促進(jìn)生長發(fā)育、恢復(fù)體力、促進(jìn)記憶和維持健康。失眠是引起廣泛關(guān)注的健康問題之一。失眠通常指患者對睡眠時間和(或)質(zhì)量不滿足并影響日間社會功能的一種主觀體驗。患者入睡困難、睡而易醒，醒后難以復(fù)睡，甚至徹夜難寐，伴隨日間功能損害。失眠能夠?qū)е缕?、日間功能下降，精神心理[23]及心腦血管疾病[24]，嚴(yán)重影響患者正常的日常工作、學(xué)習(xí)和生活。且從診斷到治療失眠所產(chǎn)生的費用是巨大的[25-26]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為失眠的病機(jī)為陽盛陰衰、陰陽失交。病位主要在心，與肝脾腎密切相關(guān)。治療主張調(diào)和陰陽。穴位貼敷聯(lián)合穴位和藥物的雙重作用，既能夠刺激穴位，又能夠通過藥物的透皮吸收發(fā)揮治療作用，臨床治療失眠療效顯著[27-29]。外治法治療疾病有其優(yōu)勢，經(jīng)皮給藥，可減少藥物對肝腎的毒性；外治法治療疾病，不容易引起變證；外治法治療疾病，簡單易行，能被大多數(shù)人所接受，且使用的技術(shù)成本要求低。

本研究在文獻(xiàn)研究的基礎(chǔ)上，選取使用頻次最高的藥物吳茱萸，頻次最高的穴位涌泉、神闕[16-17]。吳茱萸,性熱，歸肝、腎、脾和胃經(jīng)，味辛苦，具有疏肝燥濕、止痛散寒和溫中下氣等功效[30]。入肝經(jīng)，可散肝經(jīng)之寒邪，又疏肝氣之郁滯，使肝氣條達(dá)不乘脾土[31]。現(xiàn)代藥理研究表明吳茱萸作用廣泛，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗菌、降壓和抗缺氧等功效[32-33]。醋調(diào)吳茱萸粉末中吳茱萸堿和吳茱萸次堿具有良好的體外透皮釋放性能[34]。涌泉為足少陰腎經(jīng)井穴，為足少陰腎經(jīng)的起始處，是人體位置最低的穴位，可引氣血下行[35]。吳棹仙的《子午流注說難》曰：“涌泉乃腎所出之井穴，藏真下于腎，腎者主水，故穴在足心，名曰涌泉?！彼未鯃?zhí)中的《針灸資生經(jīng)》記載:“針灸于諸穴皆分主之,獨于膏肓、三里、涌泉特云治雜病是三穴,無所不治也?！鄙耜I穴為任脈穴，現(xiàn)代解剖學(xué)認(rèn)為臍是胚胎發(fā)育時期腹壁的最晚閉合處,是腹前壁薄弱區(qū),臍中央即是神闕穴。臍部血液供養(yǎng)豐富，此外還有第10肋間神經(jīng)的前皮支的內(nèi)側(cè)支分布[36]。臍部是自然形成的一個結(jié)構(gòu)及功能上都相對薄弱的部位，此處無脂肪組織，難以對溫度和藥物等屏障而比較敏感，因此具有相對較好的感受和傳導(dǎo)功能，當(dāng)臍部受到各種物理或者化學(xué)的刺激時會進(jìn)一步地刺激局部的神經(jīng)末梢[37-38]，適合用于穴位貼敷的穴位，利于藥物的吸收。臨床和實驗研究顯示，穴位貼敷神闕穴具有安神促眠的作用[27,39]。吳茱萸貼敷可發(fā)揮疏肝解郁安神的作用。

吳茱萸穴位貼敷能夠顯著改善患者治療后PSQI、ISI、SF-36、BAI和BDI評分，能夠改善患者的失眠癥狀，提高生活質(zhì)量，改善焦慮抑郁情緒，緩解中醫(yī)癥狀，與以往的研究結(jié)果類似[40-42]。PSQI為臨床常用的評價失眠的量表，在臨床應(yīng)用廣泛，具有較高的信度和效度[43]，ISI主要評估失眠患者的失眠嚴(yán)重程度，量表簡單容易操作，也被證實有較高的信度和效度[44],SF-36主要用于評價患者的生活質(zhì)量，在臨床廣泛應(yīng)用，本研究主要比較了總分的變化。BAI、BDI主要用于評價患者的焦慮和抑郁狀態(tài)，而非評估患者是否有焦慮抑郁癥。不同劑量吳茱萸貼在改善患者PSQI、ISI、SF-36、BAI和BDI評分上，無明顯變化；不同治療時間在改善患者PSQI、ISI及SF-36評分上，治療14 d明顯優(yōu)于治療7 d，提示治療時間長對于改善患者的臨床癥狀、緩解焦慮抑郁情緒有幫助。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療前患者的各個量表進(jìn)行相關(guān)性分析顯示，各量表之間存在顯著的關(guān)系，提示失眠患者的睡眠狀況影響情緒和身體健康狀況，而經(jīng)過治療后患者失眠得到緩解，同時情緒和身體健康狀況也得到改善，提示睡眠與情緒和健康狀況之間相互影響。

本研究以PSQI的減分率作為臨床療效的判定標(biāo)準(zhǔn)，研究顯示，各組的臨床療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，原因可能與治療時間較短、患者的PSQI評分沒有較大的改善有關(guān)。下一步研究將延長治療時間，進(jìn)一步評價穴位貼敷的療效。本研究同時進(jìn)行了年齡分布、性別、職業(yè)、學(xué)歷分布和病程對臨床療效影響的分析，發(fā)現(xiàn)不同的年齡分布、性別、職業(yè)、學(xué)歷分布和病程對臨床療效的影響無明顯差異，但受限于治療時間過短，今后將進(jìn)一步延長治療時間進(jìn)行分析。不同劑量和治療時間穴位貼敷的臨床療效間無明顯差異，可能是本研究的治療時間短，未來研究將延長治療時間，并對病例進(jìn)行隨訪研究，以進(jìn)一步探討穴位貼敷對于失眠患者的改善作用，并進(jìn)行相關(guān)機(jī)制的探討。