滕龍飛 陳佳麗 王鎵 周慶偉

摘要 目的：基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選半夏-藿香藥對(duì)治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的潛在活性成分、核心靶點(diǎn)、信號(hào)通路。方法：通過(guò)中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP）篩選半夏-藿香藥對(duì)活性成分和靶點(diǎn)，與GeneCards、NCBI數(shù)據(jù)庫(kù)中COVID-19基因集相互映射獲取關(guān)鍵靶點(diǎn)，同時(shí)通過(guò)STRING數(shù)據(jù)庫(kù)和Cytoscape 3.6.1軟件構(gòu)建關(guān)鍵靶點(diǎn)相互作用網(wǎng)絡(luò)。利用DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行基因本體（GO）-生物過(guò)程（BP）及KEGG通路富集分析，獲得分子對(duì)接證據(jù)支持。結(jié)果：半夏-藿香藥對(duì)有效活性成分24個(gè)，關(guān)鍵靶點(diǎn)45個(gè)，共富集出生物過(guò)程、細(xì)胞組分和分子功能條目443條，通路103條。分子對(duì)接結(jié)果顯示在半夏-藿香藥對(duì)中，與3CLpro結(jié)合最好的是β-谷甾醇;與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2結(jié)合最好的為槲皮素。結(jié)論：半夏-藿香藥對(duì)關(guān)鍵化合物可能從結(jié)構(gòu)上作用于嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）入侵及從多成分多靶點(diǎn)多通路抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴，廣譜抗病毒、抑菌及免疫調(diào)節(jié)，干預(yù)網(wǎng)狀激活系統(tǒng)起到治療作用。

關(guān)鍵詞 半夏-藿香藥對(duì);網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);新型冠狀病毒肺炎;分子對(duì)接

Mechanism of Pinelliae Rhizoma-pogostemonis Herba Against COVID-19 Based on Network Pharmacology and Molecular Docking

TENG Longfei1，CHEN Jiali1，WANG Jia1，ZHOU Qingwei2

（1 Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450046，China; 2 The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China）

Abstract Objective：To screen the potential active components，core targets，and signaling pathways of Pinelliae Rhizoma-Pogostemonis Herba for the treatment of Coronavirus Disease 2019（COVID-19） based on network pharmacology.Methods：The active components and targets of Pinelliae Rhizoma-Pogostemonis Herba were screened out by the Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform（TCMSP），and the key targets were obtained by mutual mapping with COVID-19 gene sets in GeneCards and NCBI.Meanwhile，the key target interaction network was constructed by STRING and Cytoscape 3.6.1.Enrichment analysis of Gene Ontology（GO）-biological process（BP） and KEGG pathways was performed using DAVID，which was supported by molecular docking evidence.Results：There were 24 active components and 45 key targets of Pinelliae Rhizoma-Pogostemonis Herba，443 entries of biological processes，cellular components，and molecular functions，and 103 pathways.Molecular docking results showed that in Pinelliae Rhizoma-Pogostemonis Herba，β-sitosterol and quercetin showed best binding to 3CLpro and angiotensin-converting enzyme 2（ACE2），respectively.Conclusion：The key compounds of Pinelliae Rhizoma-Pogostemonis Herba may structurally act on the invasion of the severe acute respiratory syndrome（SARS）-CoV-2 and inhibit cytokine storm from multiple components，multiple targets，and multiple pathways.Pinelliae Rhizoma-Pogostemonis Herba exert the therapeutic role by virtue of broad-spectrum antiviral，antibacterial，immunomodulatory effects and intervening in the reticular activation system.

Keywords Pinelliae Rhizoma-Pogostemonis Herba; Network pharmacology; COVID-19; Molecular docking328914AB-F61E-4124-8E19-47EC583A36D2

中圖分類(lèi)號(hào)：R285.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.10.002

新型冠狀病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19），是由嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染導(dǎo)致的急性呼吸道傳染疾病[1]。其主要通過(guò)飛沫、密切接觸及糞口傳播，臨床癥狀以發(fā)熱、干咳或咳痰、呼吸困難為主，可伴惡心、乏力和腹瀉等癥狀，病情進(jìn)展可能促使急性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭、凝血障礙、甚至休克等嚴(yán)重并發(fā)癥的產(chǎn)生[2]，中位潛伏期為4 d[3]。目前針對(duì)新冠病毒尚無(wú)特效藥，尋找安全、有效的治療藥物是當(dāng)前研究工作的關(guān)鍵[4]。

COVID-19屬中醫(yī)“疫病”范疇，病因?yàn)楦惺堋耙哽濉敝畾?中醫(yī)治療COVID-19，在用藥歸經(jīng)上，肺、胃、脾3經(jīng)的使用頻率最高，“溫邪上受，首先犯肺”，疫戾之氣從口鼻而入[5]，肺開(kāi)竅于鼻，脾開(kāi)竅于口，疫戾之邪遂客于肺，傳于脾胃[6]。COVID-19處方中的核心藥物組合半夏-藿香藥對(duì)共出現(xiàn)32次，排在核心藥對(duì)第4位[7]。藿香芳香化濕，半夏燥濕化痰，降逆止嘔，二藥配伍即可調(diào)氣治肺，亦可祛濕醒脾，在最新版診療方案中均可見(jiàn)二者配伍。

1 材料與方法

1.1 篩選半夏-藿香藥對(duì)的有效成分及靶基因 以“半夏”“藿香”為關(guān)鍵詞，以口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%，類(lèi)藥性（Drug Likeness，DL）≥0.18為條件，通過(guò)中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）查找半夏-藿香藥對(duì)的化學(xué)成分及對(duì)應(yīng)靶蛋白。通過(guò)UniProt數(shù)據(jù)篩選出物種為“Homo sapiens”的靶點(diǎn)蛋白用基因表示，最終得到潛在成分的基因靶點(diǎn)。

1.2 獲取疾病基因 基于NCBI、GeneCards平臺(tái)，以“Novel Coronavirus Pneumonia”為檢索詞，篩選COVID-19相關(guān)基因。

1.3 半夏-藿香藥對(duì)作用靶點(diǎn)預(yù)測(cè) 通過(guò)Venny2.1平臺(tái)，將半夏-藿香靶點(diǎn)與COVID-19靶點(diǎn)相映射。

1.4 構(gòu)建“藥物-成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò) 利用Cytoscape 3.6.1構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)。在網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點(diǎn)（Node）代表（半夏-藿香）、藥物活性成分、關(guān)鍵靶基因。邊（Edge）代表（半夏-藿香）與對(duì)應(yīng)活性成分、活性成分與靶基因相互作用關(guān)系。

1.5 構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（Protein-protein Interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò) 將映射后的靶點(diǎn)蛋白導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫(kù)，設(shè)置高置信度，利用Cytoscape 3.6.1構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)，獲取拓?fù)鋮?shù)。

1.6 基因富集分析 運(yùn)用DAVID6.8富集分析交集基因所涉及的基因本體（Gene Ontology，GO）富集分析-生物過(guò)程（Biological Process，BP）和京都基因和基因組百科全書(shū)（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析，并利用R語(yǔ)言可視化。

1.7 分子對(duì)接 為了支撐預(yù)測(cè)的可靠性，進(jìn)行分子對(duì)接。通過(guò)PDB數(shù)據(jù)庫(kù)下載SARS-CoV-2靶點(diǎn)蛋白血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（Angiotensin-converting Enzyme，ACE）2（PDB ID：1r42）、3CLpro（PDB ID：6lu7）分子結(jié)構(gòu)，利用Pymol軟件刪除水和配體，通過(guò)AutoDock軟件加氫后保存成pdbqt文件，通過(guò)ZINC15（http：//zinc.docking.org/）獲取臨床常用抗病毒藥Ribasphere（ZINC1035331）作為對(duì)照，利用Autodock Vina把ACE2、3CLpro受體與關(guān)鍵成分小分子配體進(jìn)行分子對(duì)接，篩選結(jié)合能最低的結(jié)構(gòu)為最優(yōu)結(jié)構(gòu)。

2 結(jié)果

2.1 半夏-藿香藥對(duì)治療COVID-19潛在靶標(biāo) 根據(jù)篩選條件得到半夏-藿香活性化合物共24個(gè)。見(jiàn)表1。刪除重復(fù)后共預(yù)測(cè)靶標(biāo)200個(gè);其中半夏有效成分13個(gè)，預(yù)測(cè)靶點(diǎn)86個(gè);藿香有效成分11個(gè)，預(yù)測(cè)靶點(diǎn)164個(gè)。

2.2 獲取COVID-19潛在基因 剔除重復(fù)基因，共獲得潛在基因259個(gè)。

2.3 半夏-藿香治療COVID-19靶點(diǎn)預(yù)測(cè) 映射共得到45個(gè)交集靶點(diǎn)。見(jiàn)圖1。

2.4 構(gòu)建“藥物-成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò) 共篩選出半夏-藿香藥對(duì)24個(gè)活性化合物和200個(gè)靶點(diǎn)。見(jiàn)圖2。其中，根據(jù)“Degree”值大小排名前8個(gè)化合物包括Quercetin（槲皮素）、Beta-sitosterol（β-谷甾醇）、Baicalein（黃芩素）、Irisolidone（鳶尾酮）、Cavidine（卡維?。tigmasterol（豆甾醇）、Coniferin（松柏苷）、Genkwanin（芫花素），其中“Degree”值最大的為槲皮素，其涉及靶點(diǎn)最多，說(shuō)明其作用效果可能最顯著。

2.5 構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò) PPI網(wǎng)絡(luò)共涉及45個(gè)節(jié)點(diǎn)、302條邊，節(jié)點(diǎn)Degree值>13.4（均值）的核心靶蛋白共20個(gè)。見(jiàn)圖3。其中節(jié)點(diǎn)大小代表度值，邊粗細(xì)代表連接評(píng)分，Degree值越大代表其作用越關(guān)鍵，其可能是半夏-藿香藥對(duì)治療COVID-19的關(guān)鍵靶蛋白。通過(guò)PPI網(wǎng)絡(luò)分析得知TNF、IL-6、IL-1β、MAPK1、TP53、RELA、IL-10、CXCL8、CCL2、MAPK14等靶點(diǎn)是半夏-藿香藥對(duì)治療COVID-19的主要作用靶點(diǎn)。328914AB-F61E-4124-8E19-47EC583A36D2

2.6 基因富集分析 共富集出生物學(xué)過(guò)程、細(xì)胞組分和分子功能條目443條。以P<0.01為篩選條件，獲得GO-BP過(guò)程361條，KEGG通路103條。選取排名前20的GO-BP條目及KEGG通路繪制氣泡圖。見(jiàn)圖4。其中涉及炎癥反應(yīng)、細(xì)胞對(duì)脂多糖的反應(yīng)、對(duì)藥物的反應(yīng)、RNA聚合酶Ⅱ啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄的正調(diào)控、免疫反應(yīng)、凋亡過(guò)程、轉(zhuǎn)錄的正調(diào)控DNA模板、凋亡過(guò)程的負(fù)調(diào)控、核因子κB活性的正調(diào)控、一氧化氮生物合成過(guò)程的正調(diào)控、對(duì)抗生素的反應(yīng)等生物學(xué)過(guò)程，在甲型流感、百日咳、結(jié)核、癌癥、瘧疾等通路富集較集中。

2.7 半夏-藿香藥對(duì)核心成分的分子對(duì)接驗(yàn)證 半夏-藿香藥對(duì)治療COVID-19的關(guān)鍵靶點(diǎn)主要集中在槲皮素、β-谷甾醇、黃芩素、芫花素，故選取其作進(jìn)行分子對(duì)接以驗(yàn)證預(yù)測(cè)結(jié)果。一般認(rèn)為結(jié)合能越低構(gòu)象越穩(wěn)定，分子對(duì)接結(jié)果顯示，槲皮素、β-谷甾醇、黃芩素、芫花素均能較好地與ACE2、3CLpro結(jié)合，結(jié)合能均小于抗病毒藥Ribasphere。見(jiàn)表2。與ACE2結(jié)合最好的為槲皮素（結(jié)合能為-7.8 kcal/mol）（1 kcal=4.184 kJ）。見(jiàn)圖5 A-C。與3CLpro結(jié)合最好的是β-谷甾醇（結(jié)合能為-7.5 kcal/mol）。見(jiàn)圖5D-F。

3 討論

目前新冠病毒尚無(wú)特效藥，我國(guó)中西醫(yī)結(jié)合防治COVID-19取得了一定成績(jī)，目前疫情已基本控制，在新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）中在各個(gè)治療時(shí)期始終注重祛濕，而半夏-藿香藥對(duì)又貫穿始終，均可見(jiàn)二者配伍。本研究利用網(wǎng)絡(luò)藥理及分子對(duì)接從痰濕角度探尋半夏-藿香藥對(duì)治療COVID-19的潛在機(jī)制，共篩選出半夏-藿香藥對(duì)24個(gè)活性化合物和200個(gè)靶點(diǎn)。其中，根據(jù)“Degree”值大小排名前8個(gè)化合物包括Quercetin（槲皮素）、Beta-sitosterol（β-谷甾醇）、Baicalein（黃芩素）、Irisolidone（鳶尾酮）、Cavidine（卡維丁）、Stigmasterol（豆甾醇）、Coniferin（松柏苷）、Genkwanin（芫花素），其中“Degree”值最大的為槲皮素，說(shuō)明其作用效果最顯著。有研究表明槲皮素具有抗炎抑菌、抗病毒、抗氧化的藥理活性[8]，可以抑制中東呼吸綜合征-冠狀病毒（Middle East Respiratory Syndrome-coronavirus，MERS-CoV）3C樣蛋白酶的活性[9]。β-谷甾醇具有良好的抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等藥理活性[10]。有研究顯示，β-谷甾醇可防止肺組織組織病理學(xué)中的氣道炎癥[11]。豆甾醇屬植物甾醇，具有抗炎退熱、降膽固醇、抗癌作用[12]。黃芩素具有抗病毒、抗炎、抗補(bǔ)體的作用[13]。卡維丁可通過(guò)抑制炎癥介質(zhì)腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6的產(chǎn)生以及核因子κB信號(hào)通路的激活，預(yù)防和治療急性肺損傷等肺炎性疾病[14]。鳶尾酮是一種異黃酮代謝物，具有抗病毒作用，研究發(fā)現(xiàn)鳶尾酮通過(guò)抑制人膠質(zhì)細(xì)胞中TATA（T胸腺嘧啶，A腺嘌呤）框Sp1-Ⅱ的結(jié)合來(lái)抑制JC病毒的基因表達(dá)[15]。芫花素對(duì)目前在中國(guó)和歐洲流行的高毒力非洲豬瘟病毒分離株顯示出有效的抗病毒活性，強(qiáng)調(diào)了其作為抗病毒藥物候選開(kāi)發(fā)的價(jià)值[16]。

半夏-藿香藥對(duì)的靶點(diǎn)類(lèi)型眾多，篩選出核心靶點(diǎn)共20個(gè)。通過(guò)PPI網(wǎng)絡(luò)分析得知腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素1β、促分裂原活化蛋白激酶1、腫瘤蛋白P53、RELA、白細(xì)胞介素10、趨化因子C-X-C基序配體（Chemokine（C-X-C Motif）Lligand，CXCL）8、CC趨化因配體（CC Chemokine Ligand，CCL）2、促分裂原活化蛋白激酶14等靶點(diǎn)是半夏-藿香藥對(duì)治療COVID-19的主要作用靶點(diǎn)。COVID-19與嚴(yán)重急性呼吸綜合征和MERS-CoV感染都由β-冠狀病毒引起[17]。早期研究表明，嚴(yán)重急性呼吸綜合征患者血清中炎癥介質(zhì)白細(xì)胞介素1β，白細(xì)胞介素6，白細(xì)胞介素12，γ干擾素，誘導(dǎo)蛋白10和單核細(xì)胞趨化蛋白（Monocyte Chemoattractant Protein，MCP）1的含量增加。感染MERS-CoV病毒促使機(jī)體炎癥介質(zhì)γ干擾素、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素15、白細(xì)胞介素17的含量增多。而COVID-19患者體內(nèi)炎癥介質(zhì)白細(xì)胞介素1β、γ干擾素、誘導(dǎo)蛋白10、MCP1增多，可能是Th1細(xì)胞反應(yīng)的原因[18]。半夏-藿香藥對(duì)中腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素1β、CXCL8炎癥介質(zhì)與白細(xì)胞介素10抗炎因子相互作用，可能是抑制中性粒細(xì)胞趨化蛋白發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，進(jìn)而引起急性呼吸窘迫綜合征的重要靶點(diǎn)[19-20]。促分裂原活化蛋白激酶1和促分裂原活化蛋白激酶14是絲裂原活化蛋白激酶家族成員，它們可在氧化應(yīng)激、病毒感染的應(yīng)激下被激活[21]。CCL2在促炎性刺激（如白細(xì)胞介素-8、腫瘤壞死因子-α）或病毒等病理性條件下形成，通過(guò)促炎反應(yīng)和免疫應(yīng)答等反應(yīng)可以促使免疫細(xì)胞到達(dá)感染部位[22]。

半夏-藿香藥對(duì)治療COVID-19靶點(diǎn)GO生物過(guò)程富集涉及炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、凋亡過(guò)程、核因子κB轉(zhuǎn)錄因子活性的正調(diào)控、一氧化氮生物合成過(guò)程的正調(diào)控、對(duì)抗生素的反應(yīng)等，這些生物過(guò)程在半夏-藿香藥對(duì)治療新型冠狀病毒肺炎中起到了關(guān)鍵作用。通過(guò)KEGG富集分析可知，半夏-藿香藥對(duì)主要活性成分靶點(diǎn)涉及參與甲型流感、百日咳、結(jié)核、癌癥、瘧疾等途徑，參與腫瘤壞死因子、Toll樣受體、缺氧誘導(dǎo)因子-1、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域（Nucleotide Binding Oligomerization Domain，NOD）樣受體（NOD-like Receptor，NLR）等信號(hào)通路作用于COVID-19。人體免疫系統(tǒng)激活后，T細(xì)胞分化釋放白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素1β、腫瘤壞死因子等炎癥介質(zhì)參與免疫過(guò)程[23]。有研究發(fā)現(xiàn)抑制缺氧誘導(dǎo)因子-1α可以降低腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素的表達(dá)，表明缺氧誘導(dǎo)因子-1α在炎癥介質(zhì)的分泌起關(guān)鍵作用[24]。各種Toll樣受體參可調(diào)節(jié)病毒復(fù)制，進(jìn)而影響病毒的發(fā)病[25]。328914AB-F61E-4124-8E19-47EC583A36D2

綜上所述，半夏-藿香藥對(duì)治療COVID-19可能的有效成分是槲皮素、β-谷甾醇、黃芩素、芫花素等，可能通過(guò)上述多靶點(diǎn)、多通路，從結(jié)構(gòu)上作用于SARS-CoV-2入侵，抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴，共同參與抗病毒、抑菌、免疫調(diào)節(jié)，干預(yù)腎素-血管緊張素系統(tǒng)起到治療作用。本研究具有一定局限性，有待實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（2020-08-15收稿 本文編輯：魏慶雙）328914AB-F61E-4124-8E19-47EC583A36D2