李文靜 王艷萍 洪博

摘要 目的：構(gòu)建紅花藥材-成分-靶點-通路網(wǎng)絡(luò)，探討紅花治療心肌缺血的作用機制。方法：以紅花中符合口服生物利用度（OB）≥30%、類藥性（DL）≥0.18的化合物作為研究對象，通過中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP）對進行檢索并得到靶點，并在UniProt數(shù)據(jù)庫靶點檢索基因名，通過GeneCards數(shù)據(jù)庫對心肌缺血進行檢索，得到心肌缺血靶點。將心肌缺血與紅花靶點取交集。將所得到交集靶點進行蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）分析、基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（KEGG）富集分析。利用Cytoscape 3.8.0軟件繪制藥材-化合物-靶點-通路網(wǎng)絡(luò)圖。結(jié)果：得到紅花16個活性成分，192個靶點，在GeneCards數(shù)據(jù)庫搜索并篩選得到335個心肌缺血靶點。得到紅花靶點與心肌缺血交集靶點58個。交集靶點PPI度值排名前3位為IL6、TNF、VEGFA。GO與KEGG通路富集分析分別選取前5個條目繪制氣泡圖。藥材-化合物-靶點-通路網(wǎng)絡(luò)中有89個節(jié)點，338條邊。節(jié)點前三的化合物為：槲皮素、山柰酚與木犀草素。結(jié)論：紅花可能通過多種化學(xué)成分、多靶點與多途徑起到治療心肌缺血的作用，為其在臨床使用提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞 紅花;心肌缺血;冠狀動脈粥樣硬化心臟病;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);流體剪應(yīng)力;槲皮素;通路網(wǎng)絡(luò);作用機制

Study on the Mechanism of Carthamus tinctorius in Treatment of Myocardial Ischemia Based on Network Pharmacology

LI Wenjing，WANG Yanping，HONG Bo

（Department of Pharmacy，Qiqihar Medical University，Qiqihar 161006，China）

Abstract Objective：To construct Carthamus tinctorius medicinal material composition-target-pathway network and to explore the mechanism of Carthamus tinctorius in the treatment of myocardial ischemia.Methods：The compounds in Carthamus tinctorius which met OB≥30%，DL≥0.18 were taken as the research objects.The components and targets which met the requirements were searched by TCMSP Database，and the gene names of the targets were searched in UniProt Database.The myocardial ischemia targets were obtained by searching for myocardial ischemia in GeneCards Database.The intersection of myocardial ischemia target and Carthamus tinctorius target was obtained.The intersection targets were analyzed by PPI and GO and KEGG pathways.Cytoscape 3.8.0 software was used to draw the network diagram of medicinal drug-compound-target-pathway.Results：There were 16 active compounds and 192 targets in Carthamus tinctorius，and 335 targets of myocardial ischemia were obtained by searching for myocardial ischemia in GeneCards.Taking Carthamus tinctorius target and myocardial ischemia target as intersection，58 intersection targets were obtained.PPI analysis was performed on the intersection targets，and the top 3 targets with PPI score were：IL6，TNF，and VEGFA.The enrichment analysis of GO and KEGG pathways selected the first 5 entries to draw bubble charts.There were 89 nodes and 338 edges in the medicinal material-compound-target-pathway network.The top 3 compounds at the node were：quercetin，kaempferol and luteolin.Conclusion：Carthamus tinctorius may play a role in the treatment of myocardial ischemia through various chemical components，multiple targets and multiple ways，which provides theoretical basis for its clinical use.

Keywords Carthamus tinctorius; Myocardial ischemia; Coronary atherosclerotic heart disease; Network pharmacology; Fluid shear stress; Quercetin; Pathway network; Mechanism

中圖分類號：R256.22;R285文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.10.005

心肌缺血（Myocardial Ischemia），是指心肌供血不足，隨之導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥且危及生命的疾病[1]。引起心肌缺血的原因主要有：主動脈供血減少、血黏度的變化、炎癥、冠脈阻塞以及心肌本身的病變等[2]。這些原因會導(dǎo)致心臟遭受急性缺血再灌注損傷，最終導(dǎo)致心律失常、心力衰竭和死亡[3]。心肌缺血在臨床上屬于冠狀動脈粥樣硬化心臟?。–oronary Atherosclerotic Heart Disease，CAHD）即冠心病，主要是因為體內(nèi)脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致血管內(nèi)脂質(zhì)沉積并形成粥樣白色斑塊，最后導(dǎo)致血容量減少，血液循環(huán)受阻，繼而使心肌缺血或缺氧[4]。據(jù)報道，2016年冠心病導(dǎo)致了948萬人死亡，且每年與冠心病相關(guān)的死亡有1 750萬人，占全球死亡率的31%[5-6]。心肌缺血還對冠心病預(yù)后產(chǎn)生不良影響[7]。紅花（Carthamus tinctorius L.），是菊科植物紅花的干花，紅花性溫味辛，有活血化瘀、通經(jīng)止痛的功效。紅花中化學(xué)成分主要有黃酮類、甾體類等，其中主要的活性成分為紅花黃色素、山柰酚等[8]。研究表明，紅花能通過使冠脈阻力降低，冠脈流量增加，還能清除自由基，抑制氧化應(yīng)激、改善能量代謝障礙，并抑制炎癥等，應(yīng)用于治療心血管疾病患者[9-12]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是藥理學(xué)的一門分支學(xué)科，是采用藥理學(xué)、生物信息學(xué)等方法對藥物與疾病之間的成分、靶點以及信號通路進行分析[13]。體現(xiàn)了中醫(yī)的整體性和相互作用關(guān)系的原則，本研究基于此原則，通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的分析方法，對紅花治療心肌缺血的藥材-化合物-靶點-通路復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)進行探討，從多個角度分析其作用機制，為紅花的進一步研究提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 紅花活性化合物與靶蛋白的收集與篩選 以紅花為關(guān)鍵詞，通過中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）檢索紅花活性化合物。吸收、分布、代謝和排泄是藥理學(xué)研究中用于選擇藥物的一個模型，口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）是口服藥物的一個基本參數(shù)，用于評估藥物在體內(nèi)的藥物動力學(xué)和藥物形成特性。OB值越高表明藥物的生物活性越好，類藥性（Drug Likeness，DL）與之相似，也是藥動學(xué)的重要參數(shù)之一。本研究中通過OB≥30%，DL≥0.18對進行紅花中的活性成分進行篩選，并得到活性化合物中的相關(guān)靶蛋白。得到的靶蛋白在UniProt數(shù)據(jù)庫進行基因名的轉(zhuǎn)換。

1.2 心肌缺血靶點的收集 通過GeneCards數(shù)據(jù)庫，以“myocardial ischemia”為關(guān)鍵詞進行檢索，得到心肌缺血相關(guān)靶點，選取得分≥10的靶點作為本研究的心肌缺血靶點。

1.3 藥物靶點與疾病靶點的映射 將1.1項下與1.2項下所得的藥物與疾病靶點輸入Venny 2.1在線軟件作圖工具平臺（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/）中，繪制韋恩圖并得到藥物與疾病靶點的交集基因。

1.4 蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（Protein-protein Interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建 將得到的藥物與疾病交集靶點輸入String數(shù)據(jù)庫中，物種選擇為人，將相互作用分?jǐn)?shù)（Interaction Score）設(shè)置為≥0.99，得到藥物與疾病靶點的PPI網(wǎng)絡(luò)。將得到的58個疾病與藥物的交集靶點導(dǎo)入至String數(shù)據(jù)庫中進行設(shè)置后可得到PPI網(wǎng)絡(luò)。每個節(jié)點連接的靶點數(shù)量越多，代表此靶點越重要，可能成為核心靶點。

1.5 基因本體（Gene Ontology，GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析

將得到的交集基因?qū)雖etascape數(shù)據(jù)庫中，分別得到交集基因GO以及KEGG通路富集分析結(jié)果，將所得到的信息處理后導(dǎo)入微生信在線作圖平臺，得到相對應(yīng)的氣泡圖。對紅花與心肌缺血的交集靶點進行KEGG通路富集分析，選取了前15條通路進行可視化。圖中氣泡越大代表P值越小，表明通路越重要。

1.6 藥材-化合物-靶點-通路網(wǎng)絡(luò) 通過Cytoscape 3.8.0構(gòu)建“藥材-化合物-靶點-通路”，并對其進行拓?fù)浞治?，?dǎo)出網(wǎng)絡(luò)圖。將紅花與心肌缺血的交集靶點導(dǎo)入Cytoscape 3.8.0中，得到藥材-化合物-靶點-通路網(wǎng)絡(luò)。紅色V形代表紅花藥材，紫色圓形代表紅花化合物，黃色菱形代表紅花與心肌缺血的交集靶點，綠色正八邊形代表KEGG通路。網(wǎng)絡(luò)圖中的節(jié)點越大，此節(jié)點代表的化合物、靶點和通路越重要。

2 結(jié)果

2.1 紅花中活性化合物與靶蛋白的篩選 共得到紅花中化合物189個，其中符合藥動學(xué)參數(shù)OB≥30%、DL≥0.18的化合物有22個，其中6個成分沒有作用靶點，故得到16個活性化合物。見表1。將紅花中15個活性成分去除重復(fù)值后，共得到192個靶點。其中靶點最多的前3個化合物分別為：槲皮素、山柰酚及木犀草素。

2.2 心肌缺血靶點的篩選 GeneCaeds數(shù)據(jù)庫檢索共得到2 403個心肌缺血靶點，通過對得分≥10的靶點篩選后，共得到335個作用靶點。

2.3 藥物靶點與疾病靶點的映射 得到58個交集靶點。見圖1。

2.4 PPI網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建 在PPI網(wǎng)絡(luò)中，共有55個節(jié)點，376條邊。在此網(wǎng)絡(luò)中，度值大于25的靶點為：IL6、TNF、VEGFA、AKT1、IL1B、CCL2、PTGS2、MMP9、ICAM1。紅花可能通過多個靶點治療心肌缺血。見圖2。

2.5 GO功能富集分析與KEGG通路富集分析 紅花治療心肌缺血的交集靶點GO富集結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，紅花治療心肌缺血的交集靶點GO功能富集主要涉及細(xì)胞因子活性、氧化應(yīng)激反應(yīng)、對氧氣水平的反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等，紅花可能通過細(xì)胞因子活性和氧化應(yīng)激反應(yīng)等起到治療心肌缺血的作用。見圖3。KEGG通路主要涉及流體剪應(yīng)力和動脈粥樣硬化（Degree=22）、糖尿病并發(fā)癥中的AGE-RAGE信號通路（Degree=20）、癌癥通路（Degree=18）、腫瘤壞死因子信號通路（Degree=14）、白細(xì)胞介素-17信號通路（Degree=14）等。紅花通過多條信號通路起到治療心肌缺血的作用。見圖4。

2.6 藥材-化合物-靶點-通路網(wǎng)絡(luò) 從藥材-化合物-靶點-通路網(wǎng)絡(luò)圖5中可以看到，共有89個節(jié)點，338條邊，平均相鄰節(jié)點數(shù)量為7.52?；衔镏泄?jié)點最大的為MOL000098-槲皮素，其次為MOL000422-山柰酚以及MOL000006-木犀草素。其中槲皮素與50個靶點相互作用，山柰酚與22個靶點相互作用，木犀草素與21個靶點相互作用，紅花可能通過槲皮素等化合物起到治療心肌缺血的作用。此網(wǎng)絡(luò)中排名前5位的靶點為：PTGS2（Degee=19）、AKT1（Degee=14）、CASP3（Degee=13）、TNF（Degee=12）、BCL2（Degee=11）等。KEGG通路作用靶點≥10的通路有8條，占總通路的53%。紅花可能主要通過這幾條KEGG信號通路治療心肌缺血。見表2。

3 討論

心肌缺血在中醫(yī)上稱為“胸痹”，屬于血瘀證范疇[14]，目前治療心肌缺血多以西醫(yī)藥為主，但易產(chǎn)生不良反應(yīng)以及耐藥性等缺點，故選擇中醫(yī)藥治療心肌缺血就顯得尤為重要。因此，在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的基礎(chǔ)上，研究紅花治療心肌缺血的作用機制與關(guān)鍵通路能為臨床上使用紅花治療心肌缺血提供理論依據(jù)。本研究構(gòu)建了藥材-化合物-靶點-通路網(wǎng)絡(luò)，進行紅花治療心肌缺血作用機制的探索。

在KEGG通路富集分析中，流體剪應(yīng)力與動脈粥樣硬化通路排第一，研究表明，動脈粥樣硬化與機械應(yīng)力的狀態(tài)相關(guān)[15-16]。血管的剪應(yīng)力在止血的過程中起重要作用，血管的形狀、運動以及疾病狀態(tài)都會影響剪應(yīng)力的改變，進而影響血管壁內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能。在正常的生理血流下，內(nèi)皮細(xì)胞會使細(xì)胞骨架蛋白與血流的方向一致，但病理性的血流會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞剪應(yīng)力的升高或降低等不正常的改變，繼而引發(fā)疾病相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞的反應(yīng)[17]。病理性的剪應(yīng)力會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的活化，從而促進血栓形成以及血小板的黏附[18]。病理性的剪應(yīng)力最終會導(dǎo)致心肌缺血，加重病情。

糖尿病并發(fā)癥中的晚期糖基化終產(chǎn)物（Advanced Glycation End Products，AGE）-晚期糖基化終產(chǎn)物受體（Receptor for Dvanced Glycation End Products，RAGE）信號通路在心肌缺血的形成過程中起到重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者比非糖尿病患者更易患有缺血性心臟病[19]。缺血性心臟病會導(dǎo)致心肌缺血，其主要特征為心肌缺血/再灌注損傷，近年來，越來越多的研究表明，炎癥在心肌缺血的發(fā)生與發(fā)展中起到關(guān)鍵作用[20]。AGEs與其受體RAGE相互作用后，會導(dǎo)致氧化應(yīng)激和炎癥。RAGE還可以介導(dǎo)核因子κB的激活，進一步增加炎癥的產(chǎn)生，增強RAGE的表達，形成正反饋通路[21-23]。

在藥材-化合物-靶點-通路網(wǎng)絡(luò)中，槲皮素、山柰酚與木犀草素為排名前3位的靶點，表明這3種化合物可能為紅花治療心肌缺血的關(guān)鍵化合物。槲皮素、山柰酚與木犀草素均為黃酮類化合物，現(xiàn)代藥理研究表明，槲皮素能夠清除超氧自由基并減輕氧化應(yīng)激的損傷，還可以降低對炎癥介質(zhì)的反應(yīng)和抑制細(xì)胞凋亡來發(fā)揮抗炎和抗凋亡作用，與此同時，槲皮素還可以舒張血管，繼而起到治療心肌缺血的效果[24-25]。山柰酚與木犀草素也具有抗炎與抗氧化作用，山柰酚還具有抗高血壓的作用[26]。有研究表明，木犀草素能夠改善離體心臟的收縮功能，并能夠通過在體內(nèi)和體外下調(diào)過氧化物還原酶Ⅱ起到抑制氧化應(yīng)激與細(xì)胞凋亡的效果，增加抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤（B Cell Lymphoma-2，Bcl-2）以及降低促凋亡蛋白Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2-associated X Protein，Bax）和活性胱天蛋白酶3和9，起治療心肌缺血的作用[27-28]。

在靶點方面，環(huán)氧合酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2），是前列腺素生產(chǎn)過程中的一種限速酶。COX-2通過影響炎癥反應(yīng)、平滑肌細(xì)胞增殖與血小板功能在動脈粥樣硬化過程中起到重要作用[29-30]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，COX-2還有心臟保護的作用。缺血預(yù)適應(yīng)是短暫的亞致死性缺血使心肌對隨后的缺血應(yīng)激產(chǎn)生抵抗力，發(fā)生在2個階段：早期階段和晚期階段[31-32]。COX-2的表達和活性在心臟缺血預(yù)適應(yīng)中上調(diào)，COX-2活性的上調(diào)并通過前列腺素I2受體介導(dǎo)了缺血預(yù)適應(yīng)晚期對心臟的保護作用，同時，COX-2在缺血預(yù)適應(yīng)的早期也會起到心臟保護作用[33-34]。

總之，本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法初步探討出了紅花治療心肌缺血的主要活性成分、作用靶點以及關(guān)鍵通路，可知紅花中的多個活性成分通過多個靶點的不同途徑治療心肌缺血。本研究為紅花治療心肌缺血的后續(xù)研究提供了一定的理論依據(jù)，但本研究并沒有進行臨床試驗的支持，后續(xù)還應(yīng)該通過試驗數(shù)據(jù)進一步進行驗證結(jié)果的準(zhǔn)確性。

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（2020-09-29收稿 本文編輯：蒼寧）