奠雅婷，楊 揚(yáng)，朱 平，趙明一

1廣東省心血管病研究所 廣東省人民醫(yī)院 廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，廣州 510080 2中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院兒科，長沙 410013 3中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院，長沙 410013

脂滴(lipid droplet，LD)是一種與脂質(zhì)代謝密切相關(guān)的多功能細(xì)胞器，最初被認(rèn)為是存在于脂肪細(xì)胞中的脂質(zhì)儲存器，后來發(fā)現(xiàn)也存在于肝臟、心肌、骨骼肌、腎臟等多種組織器官中。脂滴作為細(xì)胞代謝的重要中心，通過膜表面的接觸位點與其他細(xì)胞器相互作用，參與脂質(zhì)的儲存和分解。既往對脂滴的研究多集中在脂肪細(xì)胞和肝臟組織中，隨著心肌細(xì)胞、泡沫細(xì)胞中脂滴相關(guān)通路的發(fā)現(xiàn)，脂滴與心血管系統(tǒng)疾病之間的關(guān)聯(lián)受到了越來越多的關(guān)注[1]。

心臟內(nèi)脂滴的儲存和流動與心臟功能密切相關(guān)。脂滴能將心臟中多余的脂質(zhì)及其代謝物收集起來，防止其對細(xì)胞產(chǎn)生脂毒性[2]；在動脈粥樣硬化中，大量脂滴積累在動脈中的巨噬細(xì)胞中，形成泡沫細(xì)胞，引發(fā)動脈粥樣硬化斑塊的形成。了解脂滴及其在心血管疾病中脂質(zhì)代謝中的調(diào)節(jié)機(jī)制，有利于闡明心血管疾病的分子基礎(chǔ)。本文綜述了脂滴在心肌和動脈兩種心血管環(huán)境的作用，并介紹脂滴與一些心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展，以期為研究心血管疾病發(fā)生發(fā)展的相關(guān)機(jī)制提供新視角。

脂 滴

脂滴的結(jié)構(gòu)和功能幾乎所有的生命體都可以產(chǎn)生脂滴[3]，脂滴的大小、數(shù)量及分布與細(xì)胞代謝和機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)密切相關(guān)。在專門用于存儲大量脂質(zhì)的白色脂肪細(xì)胞中，脂滴體積較大，幾乎占滿整個細(xì)胞，而在褐色脂肪組織中，脂滴體積較小且分散在細(xì)胞質(zhì)中[4]。此外，脂滴也被發(fā)現(xiàn)分布于肝臟、心臟、腎臟、骨骼肌等組織器官。當(dāng)體內(nèi)血脂升高或超出脂肪細(xì)胞儲存脂質(zhì)的能力時，這些器官的細(xì)胞中脂滴的含量相對增加。雖然不同細(xì)胞中脂滴的形態(tài)不同，但大都具有類似的結(jié)構(gòu)：以中性脂質(zhì)為核心，周圍環(huán)繞著磷脂單分子層，游離膽固醇以及幾十種脂滴相關(guān)蛋白[5]。其中脂滴的脂質(zhì)核心最常見的是甘油三酯(triglyceride，TG)和膽固醇酯(cholesteryl ester，ChE)。脂滴相關(guān)蛋白是存在于脂滴表面、具有相似序列并調(diào)節(jié)脂滴內(nèi)脂質(zhì)代謝的蛋白質(zhì)，包括結(jié)構(gòu)蛋白、脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和脂質(zhì)代謝酶等[6]。

脂滴從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜發(fā)生，經(jīng)過成核、生長、萌出，最后形成單獨的細(xì)胞器[3]。脂滴的形成和降解受到酶的控制，酶在脂質(zhì)單層表面與脂滴相關(guān)蛋白相互作用，促進(jìn)TG的合成和水解[5]。此外，脂滴能夠通過膜融合協(xié)調(diào)溝通其他細(xì)胞器維持細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)態(tài)。例如，當(dāng)脂滴從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中萌出脫離后，85%的脂滴仍可以與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生接觸[7]；脂滴與線粒體之間的接觸能夠協(xié)助脂質(zhì)氧化[8]；而脂滴相互之間也通過膜的接觸發(fā)生融合與生長。在能量過剩的情況下，過多的脂質(zhì)儲存在脂肪組織中；而在機(jī)體營養(yǎng)不足或者細(xì)胞快速生長時，脂滴動員脂質(zhì)核心，為生長提供原料并參與能量代謝。脂滴與人類疾病密切相關(guān)，當(dāng)脂滴發(fā)生異位沉積時，可能導(dǎo)致脂肪肝、心血管疾病、中性脂質(zhì)沉積病等[9]；脂質(zhì)調(diào)節(jié)失衡則會導(dǎo)致肥胖、脂營養(yǎng)不良、脂肪肝、肝硬化、動脈粥樣硬化、心肌病等疾病[10]。

脂滴包被蛋白脂滴相關(guān)蛋白是一類存在于脂滴表面，在脂滴的組裝、融合以及降解過程中發(fā)揮重要作用的蛋白質(zhì)[11]，脂滴包被蛋白(perilipin，Plin)是其中之一。Plin具有序列同源性，約有100個高度保守的氨基酸，在基礎(chǔ)狀態(tài)下保護(hù)脂滴不受中性脂酶的作用。Plin有5個亞型，Plin1～5在不同的組織細(xì)胞中表達(dá)，Plin1主要表達(dá)在白色脂肪細(xì)胞和棕色脂肪細(xì)胞中，調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞中脂滴的水解以及全身葡萄糖脂質(zhì)的平衡[12]。Plin2和Plin3在各種組織細(xì)胞中都存在，但Plin2在肝臟組織中最豐富，其過度表達(dá)會導(dǎo)致脂滴在肝臟的積累[13]，Plin3則有助于脂滴的形成和穩(wěn)定。Plin4的分子量最大，主要存在于白色脂肪組織中，在心肌和骨骼肌中也有表達(dá)。Plin5在心肌和氧化組織中大量表達(dá)，在調(diào)節(jié)心臟脂質(zhì)儲存和功能方面發(fā)揮重要作用，促進(jìn)脂滴儲存脂質(zhì)從而限制脂肪酸毒性[14]。明確脂滴相關(guān)蛋白在心肌和血管調(diào)節(jié)中的作用，對探究心血管相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展十分重要。

脂滴與心肌

心肌脂滴與脂質(zhì)代謝心臟作為人體血液循環(huán)的動力泵，對能量的需求極高。一般情況下，這些能量由線粒體氧化磷酸化產(chǎn)生，其中50%～70%的能量依賴脂肪酸β氧化。脂肪酸主要來自于血液循環(huán)中與白蛋白結(jié)合的游離脂肪酸、乳糜微粒、極低密度脂蛋白以及心肌細(xì)胞的自身合成。這些脂肪酸一部分在線粒體中被氧化供能，一部分轉(zhuǎn)化為TG儲存在脂滴中，在心肌需要能量時重新被水解。與白色脂肪細(xì)胞中脂滴幾乎占滿整個細(xì)胞質(zhì)不同，在心肌和一些氧化組織中，脂滴相對較小[15]，這可能與心肌TG高度動態(tài)的合成分解有關(guān)。研究表明，心肌細(xì)胞優(yōu)先氧化內(nèi)源性TG水解得到的長鏈脂肪酸來供能，過氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferator activated receptor α，PPARα)促進(jìn)TG代謝相關(guān)酶的表達(dá)，加速TG的合成與水解過程[16]。這些說明心臟脂質(zhì)的合成代謝是一種高度動態(tài)的過程，明確心肌脂質(zhì)代謝調(diào)控的生物分子十分重要。

心肌TG的合成發(fā)生在心肌細(xì)胞質(zhì)中，通過從頭合成途徑(Kennedy途徑)[17]產(chǎn)生。脂肪酸進(jìn)入心肌細(xì)胞后，轉(zhuǎn)化為脂肪?；o酶A，隨后由線粒體膜和肌質(zhì)網(wǎng)膜上一系列酶催化合成TG，合成的TG被組裝為脂滴，表面覆蓋多種脂滴相關(guān)蛋白。TG的分解代謝則通過水解酯鍵完成，涉及多種脂肪酶和脂滴相關(guān)蛋白的調(diào)節(jié)[18]。脂肪甘油三酯脂肪酶(adipose triglyceride lipase，ATGL)水解TG的第1個酯鍵，催化TG初始水解成甘油二酯(diglyceride，DG)，激素敏感脂肪酶(hormone sensitive lipase，HSL)水解DG，最后單酰甘油脂肪酶催化釋放脂肪酸和甘油。

ATGL基因敲除小鼠的心肌中出現(xiàn)大量的TG積累，導(dǎo)致心臟功能障礙而過早死亡，相比其他組織，心臟TG沉積的表現(xiàn)更嚴(yán)重[19]，說明ATGL在心肌脂解中尤為重要。CGI-58(comparative gene identification-58)作為ATGL的激活劑，是啟動細(xì)胞蛋白脂滴水解的關(guān)鍵酶，可以提高ATGL的活性約20倍[20]。特異性敲除肌肉CGI-58的小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的心肌病，心臟積累了大量TG[21]，這表明TG的分解代謝受損。此外，G0期G1期轉(zhuǎn)換基因2(G0/G1switch gene 2，G0S2)可以直接與ATGL結(jié)合，抑制脂肪水解，在G0S2過度表達(dá)小鼠表現(xiàn)出嚴(yán)重的心臟脂肪變性，而G0S2缺失小鼠的心臟TG下降[22]，證明了G0S2在心肌中抑制ATGL的脂解作用。

心肌脂滴與Plin在脂滴相關(guān)蛋白中，Plin2～5被發(fā)現(xiàn)在哺乳動物心肌中表達(dá)[23]，其中對于Plin5的關(guān)注最多。Plin5在心臟和氧化組織中大量表達(dá)，并受到飲食和PPARα等分子的調(diào)控[24]。Plin5位于脂滴的表面作為脂解的屏障，在心肌TG代謝中發(fā)揮重要作用，敲除Plin5的小鼠心臟中，脂滴數(shù)量和TG顯著降低，而在心臟中注射相關(guān)脂肪酶的抑制劑后，心肌中的脂滴得到恢復(fù)[25]，這表明Plin5能夠通過阻斷脂肪酶維持心臟脂滴不被快速分解，平衡心臟脂質(zhì)的快速代謝。而當(dāng)Plin5過度表達(dá)時，脂滴水解被抑制，會導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟硬化[26]。該研究發(fā)現(xiàn)心臟特異性Plin5過度表達(dá)小鼠心肌中出現(xiàn)大量的TG積累，且心肌中TG積累的大小與Plin5mRNA表達(dá)水平有關(guān)，這種小鼠的心臟表型與敲除ATGL基因小鼠的心臟表型相似，說明Plin5過度表達(dá)時能夠?qū)笰GTL的脂解效果。同時，用心臟特異性Plin5過度表達(dá)小鼠心臟分離的脂滴進(jìn)行體外重建實驗，發(fā)現(xiàn)過度表達(dá)Plin5的脂滴抑制了ATGL和HSL介導(dǎo)的脂解過程。這些研究說明在基礎(chǔ)狀態(tài)下心肌Plin5能夠抑制脂肪酶的作用，維持脂滴含量的穩(wěn)定。

Plin5保護(hù)脂滴不受分解的作用與多種酶和蛋白分子有關(guān)(圖1)。Plin5能夠與TG水解相關(guān)酶直接相互作用[23，27]，例如在脂滴的表面與CGI-58結(jié)合并調(diào)節(jié)ATGL的活性[27-28]。Granneman等[27]發(fā)現(xiàn)Plin5可以與CGI-58和ATGL競爭性結(jié)合，這種結(jié)合是相互排斥的，提示CGI-58和ATGL與Plin5的結(jié)合位點有部分重疊。磷酸化過程可以改變Plin5等分子的構(gòu)象，從而促使脂滴脂解的發(fā)生(圖2)。Wang等[28]的研究發(fā)現(xiàn)磷酸激酶A可以磷酸化Plin5促進(jìn)脂解，這可能與磷酸化后的Plin5促進(jìn)CGI-58釋放并激活A(yù)TGL對TG的水解有關(guān)，這一過程與Plin1在脂肪細(xì)胞中的機(jī)制相似[29-30]。同時Plin5在脂解過程中也起到了中間支架作用，Plin5可以通過N-末端PAT結(jié)構(gòu)域與HSL相互作用[23]，招募HSL到脂滴上，激活磷酸激酶A后啟動脂解。

TG：甘油三酯；ATGL：脂肪甘油三酯脂肪酶；HSL：激素敏感脂肪酶；G0S2：G0期G1期轉(zhuǎn)換基因2；CGI-58：比較基因識別-58；脂肪酸進(jìn)入心肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為脂酰輔酶A，通過肌質(zhì)網(wǎng)和線粒體膜上的酶合成TG并儲存在脂滴中；Plin5分別結(jié)合ATGL以及CGI-58阻止脂解，G0S2結(jié)合ATGL抑制脂解，Plin5和Plin2結(jié)合HSL抑制脂解；Plin5促進(jìn)脂滴與線粒體作用

DG：甘油二酯；MG：甘油一酯；MAGL：單酰甘油脂肪酶；Plin5和ATGL、CGI-58被磷酸化后構(gòu)象發(fā)生變化，ATGL結(jié)合CGI-58并啟動脂解，催化TG產(chǎn)生DG。HSL磷酸化后，催化DG產(chǎn)生MAG，MAGL催化MAG轉(zhuǎn)化為甘油和FA

Plin5介導(dǎo)脂滴和線粒體的相互作用，研究[31]顯示，Plin5在脂滴表面招募線粒體，誘導(dǎo)脂滴和線粒體直接接觸并互相作用。免疫熒光和免疫電鏡顯示Plin5靶向心臟脂滴-線粒體界面，而不靶向線粒體基質(zhì)，表明Plin5在線粒體和心臟脂滴的接觸界面介導(dǎo)脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)[32]；Kolleritsch等[33]的研究發(fā)現(xiàn)在心臟特異性Plin5高表達(dá)的小鼠中，線粒體顯著增大，且脂解水平的降低與線粒體分裂減少有關(guān)。同時，Plin5抑制TG的水解，將脂肪酸輸送到脂滴TG中儲存，保護(hù)線粒體免受脂肪酸局部激增的影響[31]。此外，Plin5作為激活劑促進(jìn)線粒體的生物發(fā)生，提高線粒體功能[34]，Plin5通過核易位與線粒體基因程序直接作用，參與線粒體的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。

Plin2在心臟中大量表達(dá)，但對于它在心肌脂質(zhì)儲存代謝中的作用知之甚少。與Plin5不同，Plin2不能促進(jìn)線粒體和脂滴的相互作用[31]。在通過禁食誘導(dǎo)小鼠心臟脂肪變性的實驗中，Plin2的表達(dá)上調(diào)[35]。在心臟特異性表達(dá)Plin2的小鼠中發(fā)現(xiàn)，Plin可以誘發(fā)心房硬化并增加心房顫動的機(jī)會[36]。Plin2轉(zhuǎn)基因小鼠的心臟出現(xiàn)許多小脂滴的積累，且脂滴表面完全覆蓋Plin2，體外實驗表明Plin2過度表達(dá)顯著降低了HSL活性，該發(fā)現(xiàn)提示，Plin2可能通過防止HSL(或ATGL)與脂滴反應(yīng)來穩(wěn)定脂滴[37]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，與Plin2過表達(dá)小鼠相比，Plin2缺失小鼠的心肌出現(xiàn)TG的堆積，并證明了這是由脂解率降低而導(dǎo)致的[38]，Plin2調(diào)節(jié)脂滴TG的具體機(jī)制還有待闡明。

心肌脂滴及Plin在心血管疾病中的研究進(jìn)展

糖尿病性心肌病糖尿病患者常伴有心臟功能障礙，發(fā)生糖尿病性心肌病。糖尿病性心肌病是一種心肌特異性疾病，可增加心力衰竭和死亡率的風(fēng)險。近年來患有肥胖、胰島素抵抗和糖尿病的人群不斷增加，這些患者通常伴有高甘油三酯血癥和血漿脂肪酸水平的升高。多余的脂肪酸進(jìn)入心臟，儲存在心臟脂滴中，當(dāng)超過心臟的調(diào)節(jié)能力時，會對心肌產(chǎn)生脂毒性。研究顯示，糖尿病會使心肌脂肪酸利用增加、葡萄糖利用減少以及心肌耗氧量增加[39]。在糖尿病患者的心肌中可以觀察到大量的脂滴，同時脂質(zhì)代謝相關(guān)基因表達(dá)也上升，包括PPARα調(diào)節(jié)基因、肌球蛋白重鏈b和腫瘤壞死因子-α[40]。Kuramoto等[41]的研究表明Plin5使1型糖尿病小鼠心臟中積累多余的TG，伴有脂肪毒性化合物(如DG和神經(jīng)酰胺)的升高，這些化合物通過磷酸激酶C信號通路，產(chǎn)生過量活性氧，最終導(dǎo)致糖尿病性心肌病。ATGL[42]和HSL[43]在心臟中過度表達(dá)可以明顯減少這些化合物的產(chǎn)生，改善糖尿病患者的心臟功能，ATGL和HSL可能成為糖尿病心肌病的治療靶點。

缺血性心肌病缺血性心肌病是由于心臟血流減少，心肌細(xì)胞缺血使心肌細(xì)胞出現(xiàn)代謝障礙。缺血性心肌病中出現(xiàn)脂質(zhì)和葡萄糖的代謝變化，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞脂質(zhì)代謝降低，心肌脂質(zhì)積累增多，葡萄糖利用升高[44]。在敲除Plin5基因的小鼠中，心臟TG的含量顯著下降，由于Plin5的缺乏，心肌細(xì)胞通過減少脂肪酸的吸收，增加葡萄糖的吸收維持心臟正常水平的功能，但在心臟發(fā)生缺血時，Plin5的缺乏使得心臟代謝紊亂，伴隨心臟功能嚴(yán)重下降和死亡率增加[45]。該研究對人類群體的分析發(fā)現(xiàn)，常見的非編碼多態(tài)性rs884164會降低Plin5在心臟中表達(dá)，與心肌缺血后心臟功能下降有關(guān)。另一項研究發(fā)現(xiàn)Plin5的缺乏使心臟發(fā)生缺血再灌注損傷小鼠心肌梗死的區(qū)域擴(kuò)大，左心收縮功能降低，同時，Plin5的缺乏使心肌線粒體受損，活性氧等物質(zhì)升高，加重心臟的炎癥[46]。

心力衰竭心力衰竭時患者的心臟發(fā)生結(jié)構(gòu)或功能的改變，導(dǎo)致心室充盈或射血功能受損，是心血管疾病難以逆轉(zhuǎn)的終末階段。在早期心力衰竭時，TG的儲存和動員減少，心肌對于內(nèi)源性TG的氧化降低[47]，心肌脂質(zhì)發(fā)生異常沉積。Plin1缺失的小鼠出現(xiàn)明顯的心臟肥大、心肌纖維化，最終表現(xiàn)為心力衰竭[48]。由于Plin1的缺失，脂肪細(xì)胞的動員增加，分解得到的脂肪酸流向血液循環(huán)中，加重脂質(zhì)的異位沉積。此外發(fā)生心力衰竭時，心肌利用能量出現(xiàn)障礙，在電子顯微鏡下觀察到心肌細(xì)胞的脂滴與線粒體之間的距離增大[49]；從發(fā)生心力衰竭的人類心臟左心室中分離線粒體，通過透射電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)線粒體與脂滴直接接觸的數(shù)量減少[50]。Plin5對病理性心肌肥厚和心力衰竭具有保護(hù)作用。在Plin5缺乏的小鼠心肌細(xì)胞中，線粒體明顯增殖，線粒體內(nèi)脂質(zhì)過氧化作用可能是加重心肌肥厚和心力衰竭的原因[51]。

脂滴與血管

脂滴與泡沫細(xì)胞動脈粥樣硬化是心腦血管疾病致死的主要原因之一。過多的脂質(zhì)沉積在動脈壁內(nèi)膜上，先后出現(xiàn)脂質(zhì)積累、纖維增生和鈣化，在此基礎(chǔ)上可繼發(fā)斑塊破裂、出血和局部血栓的形成。在動脈粥樣硬化早期，巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞被趨化因子募集移入內(nèi)皮下清除動脈內(nèi)膜中多余的脂質(zhì)，故晚期形成的纖維脂肪斑塊中充滿大量吞噬脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和炎癥細(xì)胞，其中巨噬細(xì)胞在顯微鏡下形成泡沫狀外觀，被稱為“泡沫細(xì)胞”[52]，是動脈粥樣硬化斑塊形成的核心。

巨噬細(xì)胞通過胞飲、清道夫受體(scavenger receptor，SR)介導(dǎo)的內(nèi)吞等方式攝取低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)和氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，oxLDL)。oxLDL通過SR介導(dǎo)的內(nèi)吞作用被吸收，包括SR-A和CD36[53]。oxLDL被吸收后，其攜帶的ChE通過溶酶體酸性脂肪酶水解為游離膽固醇(free cholesterol，F(xiàn)C)釋放到細(xì)胞質(zhì)中。隨著oxLDL吸收，巨噬細(xì)胞中的FC水平不斷升高，可導(dǎo)致膜損傷和細(xì)胞脂毒性。為防止這種毒性作用，多余的FC將通過ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體流出細(xì)胞，或者在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜中通過膽固醇乙酰轉(zhuǎn)移酶-1重新酯化為ChE保存在脂滴中。同樣的，oxLDL攜帶的TG水解為甘油和脂肪酸，再重新酯化為TG儲存在脂滴中。脂滴中的ChE可以在中性膽固醇酯水解酶的作用[54]或者通過脂滴的自噬作用與溶酶體融合[55]水解為FC，最終通過ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體流出細(xì)胞。

SR的表達(dá)不受到細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平的影響，因此，SR介導(dǎo)的oxLDL的吸收導(dǎo)致脂蛋白不斷流入巨噬細(xì)胞，積累過量的脂蛋白衍生脂質(zhì)，細(xì)胞內(nèi)脂滴增加，從而導(dǎo)致泡沫細(xì)胞的形成[56]。過度表達(dá)HSL可以增加ChE的水解，可以通過增加排泄和減少膽固醇的流入，在單核細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞中消除ChE[57]。

動脈粥樣硬化與Plin在動脈粥樣硬化形成的過程中，位于脂滴表面的Plin家族調(diào)節(jié)泡沫細(xì)胞內(nèi)脂滴的形成和分解代謝(圖3)。Plin2在人和小鼠巨噬細(xì)胞來源的泡沫細(xì)胞中最為豐富[58]。在單核細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞中使用PPAR γ拮抗劑后，發(fā)現(xiàn)其對脂質(zhì)吸收、運(yùn)輸和儲存以及脂肪酸合成涉及的幾個基因進(jìn)行了調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)Plin2的表達(dá)并增加了巨噬細(xì)胞中脂質(zhì)形成和TG的積累[59]。說明Plin2受到PPAR γ的調(diào)控。在被廣泛用作動脈粥樣硬化模型的載脂蛋白E基因缺陷小鼠中，Plin2基因的失活使動脈粥樣硬化病變的泡沫細(xì)胞中脂滴的數(shù)量顯著減少，并能減緩動脈粥樣硬化的發(fā)展[60]。在單核細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞中，Plin2的過度表達(dá)增加了TG和膽固醇的積累，膽固醇流出減少，導(dǎo)致脂滴積累增加[61]，可能由于Plin2位于巨噬細(xì)胞的胞質(zhì)脂滴表面，保護(hù)脂滴免受膽固醇酯酶(如HSL等)的水解，從而降低了FC的流出。在一項接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者的研究中發(fā)現(xiàn)，Plin2是STEMI患者冠狀動脈微血管堵塞的獨立預(yù)測因素[62]，推測是由于高表達(dá)Plin2增加了泡沫細(xì)胞中膽固醇的含量，從而增加動脈粥樣硬化晚期斑塊中的膽固醇晶體，提高斑塊內(nèi)容物栓塞的風(fēng)險。此外，乙酰低密度脂蛋白增加了巨噬細(xì)胞中Plin2的表達(dá)，而增多的Plin2增強(qiáng)腫瘤壞死因子-α、單核細(xì)胞趨化蛋白1和白細(xì)胞介素6的誘導(dǎo)作用[63]，這提示Plin2在動脈粥樣硬化中還可能起到增強(qiáng)炎癥反應(yīng)的作用。

SR-A：清道夫受體A；ABCA1：ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1；ABCG1：ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G1；nCEHs：中性膽固醇酯水解酶；氧化低密度脂蛋白被吞噬進(jìn)入巨噬細(xì)胞，其攜帶的ChE在溶酶體作用下水解為FC；FC可以通過ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體流出細(xì)胞，或由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上酶催化重新酯化為ChE保存在脂滴中；Plin2結(jié)合HSL抑制脂解，Plin3結(jié)合FC促進(jìn)脂質(zhì)積累

最初認(rèn)為Plin1只表達(dá)在脂肪細(xì)胞和甾體合成細(xì)胞中，后來發(fā)現(xiàn)在腦、腫瘤組織、巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞中也存在Plin1的表達(dá)[64]。Plin1對脂滴具有保護(hù)作用，在脂肪細(xì)胞可以抑制TG水解[30]。在巨噬細(xì)胞中，Plin1也具有相似作用。敲除Plin1的小鼠巨噬細(xì)胞中的ChE水解增加，小鼠動脈粥樣硬化病變程度減輕[65]，這是因為Plin1的缺失消除了Plin1對脂滴的保護(hù)作用，酯酶更加容易水解脂滴中的ChE。此外，在敲除Plin1的巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)對CD36表達(dá)下調(diào)[65]。相反，Plin1的過度表達(dá)可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞脂滴的生成，并在沒有Plin2的情況下維持TG池[66]。但關(guān)于Plin1是否能夠調(diào)節(jié)泡沫細(xì)胞仍有爭議[67]。在缺乏Plin1和低密度脂蛋白受體缺乏的小鼠中，動脈粥樣硬化病變的范圍增加，表明Plin1對動脈粥樣硬化的保護(hù)作用[68]。

Plin3表達(dá)與TG水平成正相關(guān)的關(guān)系[69]，Plin3結(jié)合活化的游離脂肪酸，并將它們轉(zhuǎn)運(yùn)到脂滴中，并通過二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶(diacylglycerol acyltransferase，DGAT)將其并入TG。當(dāng)Plin3的表達(dá)下降時，細(xì)胞中TG的含量明顯下降，而膽固醇的含量并未明顯降低[70]，也支持了這一結(jié)果。

研究發(fā)現(xiàn)同時敲除載脂蛋白E基因和Plin5基因的小鼠的血管內(nèi)表現(xiàn)出嚴(yán)重的粥樣硬化病變，并出現(xiàn)較多的炎癥細(xì)胞和炎癥反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子[71]。此外，敲除Plin5后嚴(yán)重干擾血漿內(nèi)的代謝產(chǎn)物，升高血漿內(nèi)TG、TC和LDL-C的水平，降低了高密度脂蛋白膽固醇含量，而過表達(dá)Plin5時可以減輕粥樣斑塊的壞死和氧化應(yīng)激的程度[71]。高表達(dá)Plin5時降低了巨噬細(xì)胞中CD36和SR-A的表達(dá)并且抑制oxLDL誘導(dǎo)的細(xì)胞炎癥反應(yīng)，部分減弱了動脈粥樣硬化的發(fā)展[72]。以上發(fā)現(xiàn)表明Plin5抑制動脈粥樣硬化過程中的炎癥、氧化應(yīng)激以及脂質(zhì)積累，改善動脈粥樣硬化的程度。

總結(jié)與展望

綜上所述，隨著對脂滴的研究不斷深入，脂滴在心血管系統(tǒng)領(lǐng)域得到越來越多的關(guān)注。在心肌細(xì)胞中，脂滴通過合成、儲存和分解TG參與維持心臟的脂質(zhì)代謝平衡，該過程受到脂滴相關(guān)蛋白的調(diào)控。在動脈粥樣硬化的發(fā)展過程中，巨噬細(xì)胞吞噬大量脂滴形成泡沫細(xì)胞，是動脈粥樣硬化發(fā)展的中心環(huán)節(jié)，Plin2蛋白促進(jìn)斑塊形成發(fā)展，Plin5則可以抑制炎癥改善動脈粥樣硬化。盡管關(guān)于脂滴在心肌和血管中的作用已經(jīng)有了部分成果，但脂滴在心臟和血管中脂質(zhì)代謝和能量調(diào)節(jié)的作用仍未完全清楚，建立特異性改變脂滴相關(guān)蛋白的小鼠模型有助于理解脂滴在心肌和血管中發(fā)揮的作用。隨著對脂滴檢測手段不斷發(fā)展，以及對心血管系統(tǒng)中脂滴的發(fā)生、組裝、代謝等機(jī)制的探究，將進(jìn)一步完善心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程，為臨床治療相關(guān)疾病提供新的思路。