毛俐嬋 李惠莉 張仙土 張忠東 張斌海 俞東容 喻劍華

1 杭州市中醫(yī)院腎內(nèi)科， 杭州 310007；2 杭州市西溪醫(yī)院 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州西溪醫(yī)院普內(nèi)科， 杭州 310023；3 杭州市西溪醫(yī)院 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州西溪醫(yī)院病理科， 杭州 310023；4 杭州市西溪醫(yī)院 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州西溪醫(yī)院感染二科，杭州 310023

腎病綜合征是HIV 感染背景下腎小球疾病常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，目前該病國(guó)內(nèi)僅見(jiàn)散在報(bào)道。 HIV 感染背景下腎小球疾病主要有以下兩種類型：HIV 感染背景下免疫復(fù)合物腎病（以下簡(jiǎn)稱“免疫復(fù)合物腎病”）和HIV 相關(guān)腎病(HIVAN），前者是指HIV 感染患者出現(xiàn)免疫復(fù)合物沉積于腎小球引起的腎損害，病理表現(xiàn)為膜性腎病、IgA 腎病等免疫復(fù)合物沉積的腎小球疾?。?HIVAN 指占 HIV 感染腎臟細(xì)胞所致，以“塌陷性腎病”為主要病理表現(xiàn)。 本文收集了杭州市西溪醫(yī)院和杭州市中醫(yī)院收治的HIV 感染合并腎病綜合征7 例患者，分析其臨床及病理特征，現(xiàn)報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選擇2005 年1 月至2019 年 12 月期間， 在杭州市西溪醫(yī)院診斷為HIV 感染合并腎病綜合征，并行腎穿刺活檢的7例患者（其中1 例首診于杭州市中醫(yī)院，后轉(zhuǎn)入杭州市西溪醫(yī)院， 其余6 例均首診于杭州市西溪醫(yī)院），7 例均排除糖尿病腎病、紫癜性腎炎等繼發(fā)性腎病。 收集患者臨床及病理資料(以腎穿刺時(shí)為治療前，以隨訪結(jié)束為治療后)，分析患者的臨床表現(xiàn)、腎臟病理類型及治療轉(zhuǎn)歸情況。本研究通過(guò)杭州市西溪醫(yī)院倫理委員會(huì)審批[審批號(hào)：2019 年(研)倫審第 7 號(hào)]。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1)HIV 感染：HIV 抗體篩查試驗(yàn)及補(bǔ)充試驗(yàn)結(jié)果均為陽(yáng)性；（2)腎病綜合征：大量蛋白尿(24 h 尿蛋白定量≥3.5 g)并伴有血漿白蛋白<30 g/L。

三、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法

實(shí)時(shí)熒光定量測(cè)定HIV 病毒載量(瑞士羅氏CAP/CTM)，病毒載量拷貝數(shù)取絕對(duì)值(正常范圍<100 IU/mL)。 流式細(xì)胞儀(貝克曼庫(kù)爾特FC500)檢測(cè)CD4T 細(xì)胞計(jì)數(shù)。 全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司 AU480 型)檢測(cè)血肌酐及血漿白蛋白。

四、腎病理檢測(cè)

B 超引導(dǎo)下行經(jīng)皮腎穿刺活檢術(shù)，腎組織常規(guī)處理后分別行光鏡檢查(包括 HE、PAS、PASM、Masson 染色)、免疫熒光檢查,并行HIV-1 基質(zhì)蛋白 p17 免疫組化染色檢查(ABC 法)。免疫熒光判定采用國(guó)際通用5 級(jí)半定量法評(píng)價(jià)免疫球蛋白沉積強(qiáng)度。 病理診斷結(jié)果由2 位病理醫(yī)師審核確認(rèn)。

五、療效評(píng)價(jià)定義

（1)緩解：尿蛋白為1+或陰性及血漿白蛋白≥35 g/L，并且血肌酐下降或上升≤基線值30%；（2)部分緩解：尿蛋白為1+或陰性或血漿白蛋白≥35g/L，并且血肌酐下降或上升≤基線值30%。（3)無(wú)效：血漿白蛋白≤35g/L，或血肌酐上升>基線值30%。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用2007 版Excel 軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，采用SPSS 22.0 軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)的分析處理。 計(jì)量資料均以M(Q,Q)表示。

結(jié) 果

一、基本資料

7 例HIV 感染合并腎病綜合征患者中男6 例， 女1 例，中位年齡28(25, 59)歲。 從確診HIV 感染到發(fā)現(xiàn)腎臟損害的中位病程為0(0,12)月。6 例患者表現(xiàn)為不同程度的水腫，其中5 例出現(xiàn)全身浮腫。5 例患者因浮腫就診時(shí)發(fā)現(xiàn)HIV 陽(yáng)性。所有患者均無(wú)乙型肝炎和丙型肝炎病史，2 例有高血壓病史，1例糖尿病病史。

二、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

6 例患者抗核抗體譜及抗中性粒細(xì)胞胞漿均為陰性，1例未檢測(cè)。 CD4T 細(xì)胞水平為 343.50(271.25, 441.50) 個(gè)/μL，平均血肌酐98(61, 171) μmol/L，平均腎小球?yàn)V過(guò)率(EPI)為70(38, 88) mL/min，24 h 尿蛋白定量為 7.50(4.63, 13.45) g，血漿白蛋白為15.70(13.00, 26.00) g/L，具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

三、腎臟病理結(jié)果

腎臟病理報(bào)告提示，2 例為IgA 腎病，2 例為膜性腎病，2例為腎小球輕微病變， 1 例為狼瘡樣腎臟病變(見(jiàn)表1)。 2 例IgA 腎病患者均可見(jiàn)明顯腎小球系膜細(xì)胞增生及基質(zhì)增多，免疫熒光可見(jiàn)IgA 在系膜區(qū)沉積(++~+++)。 2 例膜性腎病患者均可見(jiàn)明顯腎小球基底膜增厚僵硬，免疫熒光可見(jiàn)IgG 為主沉積于腎小球基底膜。 2 例腎小球輕微病變患者腎小球系膜細(xì)胞輕度增生及基質(zhì)輕度增多，免疫熒光陰性；1 例狼瘡樣腎炎患者可見(jiàn)腎小球系膜細(xì)胞及基質(zhì)明顯增生如分葉樣改變，IgG 在毛細(xì)血管襻如“花環(huán)樣”改變，具體表現(xiàn)見(jiàn)圖1。6 例患者的腎組織病理行P17 免疫組化染色，均提示在腎小管上皮細(xì)胞核及胞漿可見(jiàn)陽(yáng)性表達(dá)，2 例患者同時(shí)可見(jiàn)腎小球足細(xì)胞陽(yáng)性表達(dá)，詳見(jiàn)圖2。

圖1 7 例HIV 感染合并腎病綜合征患者腎組織光鏡及免疫熒光

圖2 HIV 感染合并腎病綜合征患者腎組織p17 免疫組化染色

四、治療及轉(zhuǎn)歸

所有患者均接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(ART)及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)治療。 5 例患者接受糖皮質(zhì)激素治療，其中1 例同時(shí)接受環(huán)磷酰胺(CTX)沖擊治療。 患者隨訪時(shí)間的中位數(shù)為 9.5 個(gè)月，1 例失訪，1 例因肺部感染死亡，其余 5 例中4 例患者經(jīng)抗病毒治療，HIV 感染穩(wěn)定，CD4T 細(xì)胞較前上升；3 例患者浮腫完全消退，2 例時(shí)有浮腫， 間斷服用呋塞米治療。 5 例患者中有2 例腎病綜合征緩解， 尿常規(guī)提示尿蛋白+-~+，血漿白蛋白較治療前升高，為38.70~42.20 g/L；1 例部分緩解,血漿白蛋白由26.00g/L 升至36.70g/L；1 例無(wú)效，血肌酐由171.00 μmol/L 升至 312.00 μmol/L；1 例腎病綜合征有緩解趨勢(shì)，血漿白蛋白12.50 g/L 升至15.00 g/L。 具體結(jié)果見(jiàn)表1 和表 2。

表1 7 例HIV 感染合并腎病綜合征患者腎臟病理及腎病相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

注：eGFR：腎小球?yàn)V過(guò)率；24UPQ：24 h 尿蛋白定量

序號(hào) 病理診斷 治療前eGFR（mL/min）尿常規(guī)蛋白 血漿白蛋白(g/L) 血肌酐(μmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后例1 IgA 腎病 59.00 4.63 +++ +++ 26.00 36.70 135.00 159.00例2 IgA 腎病 38.00 7.50 ++++ ++ 29.20 42.00 171.00 312.00例3 膜性腎病 161.00 6.53 ++++ 未測(cè) 15.70 未測(cè) 61.00 未測(cè)例4 膜性腎病 88.00 13.45 ++++ + 17.10 42.20 94.00 65.00例5 腎小球輕微病變 70.00 8.72 +++ +- 14.00 38.70 98.00 122.00例6 腎小球輕微病變 29.00 15.39 ++++ +++ 12.50 15.00 220.00 156.00例7 狼瘡樣腎炎 85.70 3.90 +++ 未測(cè) 13.00 未測(cè) 54.00 未測(cè)治療前24UPQ(g)

表2 7 例HIV 感染合并腎病綜合征患者病毒載量、CD4T 細(xì)胞變化及治療、隨訪情況

注：ART:抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療；ARB:腎素血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；CTX:環(huán)磷酰胺

序號(hào) HIV RNA(IU/mL) CD4+T 細(xì)胞(個(gè)/μL) 治療方案 隨訪時(shí)間(月)治療前 治療后 治療前 治療后 ART 方案 ARB 強(qiáng)的松龍 CTX例1 陰性 陰性 381 848 齊多夫定+拉米夫定+多替拉韋 是 0.5 mg·kg-1·d-1 是 12例2 陰性 陰性 194 279 拉米夫定+克力芝 是 否 否 16例3 未測(cè) 未測(cè) 437 未測(cè) 拉米夫定+替諾福韋+依非韋倫 是 否 否 失訪例4 陰性 陰性 455 573 齊多夫定+拉米夫定+依非韋倫 是 1 mg·kg-1·d-1 否 7例5 3.17×104 陰性 297 488 齊多夫定+拉米夫定+依非韋倫 是 0.5 mg·kg-1·d-1 否 34例6 2.38×105 未測(cè) 306 未測(cè) 齊多夫定+拉米夫定+依非韋倫 是 1 mg·kg-1·d-1 否 1例7 未測(cè) 未測(cè) 未測(cè) 未測(cè) 齊多夫定+拉米夫定+多替拉韋 是 1 mg·kg-1·d-1 否 3

討 論

HIV 感染合并腎臟損害臨床表現(xiàn)多樣，可以表現(xiàn)為急性腎炎綜合征、腎病綜合征、急性腎衰竭等。 腎病綜合征是HIV 感染背景下腎小球疾病的最常見(jiàn)臨床表現(xiàn)之一，有研究提示，51%~54%伴有HIV 感染的腎病患者表現(xiàn)為腎病范圍蛋白尿。 由于HIV 患者疾病的特殊性，臨床開(kāi)展腎穿刺較少，因此，本文研究選取的患者臨床均表現(xiàn)為腎病綜合征。

改善全球腎臟疾病預(yù)后組織（KDIGO）指南指出，在洗脫的腎小球免疫復(fù)合物中存在HIV 相關(guān)抗原或者特異性的HIV 抗體才能證明HIV 感染與腎病存在因果關(guān)系，但常規(guī)實(shí)驗(yàn)室并不具備這樣的檢測(cè)條件。 p17 由感染 HIV-1 的細(xì)胞分泌，在HIV 復(fù)制時(shí)的組裝和萌芽中起著重要作用。本研究中6 例患者行腎組織p17 免疫組化染色且均為陽(yáng)性， 提示HIV感染腎臟，但難以證明HIV 感染和腎病的因果關(guān)系。

HIVAN 是HIV 感染背景下腎小球疾病最常見(jiàn)的病理類型，發(fā)病率達(dá)40%~80%，其典型的組織學(xué)改變?yōu)椤八菪阅I病”。 HIV 感染背景下免疫復(fù)合物腎病發(fā)病率不超過(guò)30%，病理上可表現(xiàn)為膜增生型腎小球腎炎、 膜性腎病、IgA 腎病、“狼瘡樣腎病”等。 國(guó)內(nèi)對(duì)于HIV 感染的腎病患者穿刺文獻(xiàn)較少，相關(guān)文獻(xiàn)收集到22 例HIV 合并慢性腎臟病患者，其中15 例腎穿刺病理類型提示， 有7 例表現(xiàn)為免疫復(fù)合物腎病。 本文同樣表明，7 例腎病綜合征患者病理以 HIV 感染背景下免疫復(fù)合物腎病為主，與非洲和美國(guó)報(bào)道以HIVAN為主的表現(xiàn)不一致。 本研究中納入的大部分患者HIV 感染與腎病幾乎同時(shí)發(fā)現(xiàn)，故病理類型與ART 藥物使用無(wú)關(guān)，可能與種族及地域差異相關(guān)。 在CD4T 細(xì)胞及eGFR 和預(yù)后方面，由于本研究病例數(shù)太少，還有待進(jìn)一步研究。

雖然，目前對(duì)于HIV 感染背景下腎小球疾病的治療主要推薦是ART 及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/ARB，但美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)的指南指出若效果不佳，可考慮使用糖皮質(zhì)激素。 本研究中 7 例患者均使用 ART 及 ACEI/ARB 治療，腎病綜合征獲得緩解(2 例)或部分緩解者(1 例)均使用激素治療，但有1 例因感染死亡，是否推薦激素的使用尚需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

綜上所述，我國(guó)HIV 感染合并腎病綜合征患者在腎臟臨床表現(xiàn)及病理類型方面與國(guó)外患者臨床表現(xiàn)均有一定程度差異，但由于樣本數(shù)量太少，有待今后擴(kuò)大樣本研究證實(shí)。

利益沖突

所有作者均不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

毛俐嬋：論文撰寫及資料整理；李惠莉、 張忠東、張斌海：病例資料收集；張仙土：病理指導(dǎo)；俞東容、喻劍華：論文指導(dǎo)