曹秀波 羅雨晴 莊彥 秦曉依 俞康 陳怡

1 溫州醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（信息與工程學(xué)院），溫州 325000；2 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科，溫州 325000

患者，女性，13 歲，因“確診慢性粒細(xì)胞性白血病4 年，發(fā)熱2 周”于2021 年4 月24 日收入溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科。 患者既往于 2018 年 5 月開始服用伊馬替尼400 mg/d，后自行不規(guī)則服用并于2020 年5 月停藥。 2020 年7 月患者確診為慢性粒細(xì)胞性白血病轉(zhuǎn)變成急性淋巴白血病，無激酶區(qū)基因突變，改服用氟馬替尼600 mg/d，半年后復(fù)查血液學(xué)緩解，BCR-ABL 融合基因表達(dá)為138%， 建議行異基因造血干細(xì)胞移植，患者家屬拒絕。 后患者自行不規(guī)則服用氟馬替尼，于2021 年4 月復(fù)查骨髓提示復(fù)發(fā)。 患者既往于2020 年7 月查血液、腦脊液確診梅毒，使用長效青霉素治療后于2021 年4 月復(fù)查血液梅毒TRUST、 梅毒特異性抗體陰性。 患者既往于 2020 年 7 月 24 日至 2020 年 10 月 29 日期間輸注懸浮紅細(xì)胞24 U。

患者4 月24 日入院體檢顯示，體溫39.9℃，血壓98/55mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）， 心跳 138 次/min。 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示， 白細(xì)胞 3.78×10/L， 幼稚細(xì)胞百分?jǐn)?shù) 0.130， 血小板242×10/L，紅細(xì)胞 2.19×10/L，血紅蛋白 63 g/L，C-反應(yīng)蛋白152.5 mg/L，血液酸堿度7.462，凝血酶原時(shí)間 16.1 s，凝血酶原活動(dòng)度68%，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.27，纖維蛋白原6.24 g/L，D-二聚體 0.80 mg/L， 降鈣素原 7.290 ng/mL；N 端 B 型鈉尿肽前體 149.0 ng/L， 肌紅蛋白<21.00 ng/mL，ALT 9 U/L，AST 15 U/L，肌酐58 μmol/L；痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)顯示無細(xì)菌及真菌生長。心功能超聲檢查顯示，輕度肺動(dòng)脈高壓伴輕度三尖瓣反流；B 超檢查顯示脾腫大；CT 檢查顯示兩側(cè)胸腔少量積液。 骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示骨髓增生極度減低，原始與幼稚細(xì)胞約32.0%。 考慮患者感染性發(fā)熱，腫瘤熱不能除外，予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染治療。入院后患者反復(fù)高熱，先后予注射用亞胺培南西司他丁鈉、萬古霉素、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)合阿米卡星加強(qiáng)抗感染，予地塞米松抗炎，予甘露醇降顱壓治療。排除禁忌證后，行CVIP 方案（長春地辛、環(huán)磷酰胺、伊達(dá)比星、地塞米松）化療。期間患者多次輸注冷沉淀凝血因子、紅細(xì)胞、血小板及血漿，體溫波動(dòng)于36.7～39.6 ℃。

入院第15 天（5 月9 日），患者面部及全身開始出現(xiàn)散在紅色水皰、丘疹（如圖1），實(shí)驗(yàn)室檢查示白細(xì)胞 0.36×10/L，血小板 6×10/L， 血紅蛋白 60 g/L，C-反應(yīng)蛋白 48.1 mg/L，予對(duì)癥支持治療。 當(dāng)日患者訴腰背痛，腹部膨隆，腹肌緊張，無壓痛及反跳痛， CT 檢查示結(jié)腸擴(kuò)張積氣伴較多腸內(nèi)容物，考慮“糞源性腸梗阻”，予灌腸、胃腸減壓后癥狀未緩解。 5 月10日患者面部及軀干紅色皮疹增多， 生殖器新增紅色皮疹，考慮“皰疹病毒感染”，予阿昔洛韋抗病毒治療、護(hù)肝及調(diào)節(jié)免疫治療等，后經(jīng)二代測(cè)序（NGS）為人皰疹病毒3 型，并進(jìn)行水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）基因深度分析最符合 J1 型。下午，患者出現(xiàn)氧飽和度下降，心率快，小便難解，導(dǎo)尿見濃茶樣血性尿液700 mL，并予10 L/min 儲(chǔ)氧面罩給氧。 同時(shí)急查血常規(guī)仍示紅細(xì)胞，白細(xì)胞和血小板下降，ALT 明顯升高，凝血功能明顯異常，IL-6、IL-8 呈上百倍升高（表 1），考慮“炎癥因子風(fēng)暴，急性肝功能衰竭”，予美羅培南抗感染，維生素K1 改善凝血功能，甲潑尼龍抗炎及護(hù)肝治療。 5 月11 日患者復(fù)查血常規(guī)仍示三系下降，ALT 呈上百倍升高，因患者呼吸急促、血氧飽和度低下予氣管插管，因凝血功能極差予血漿置換，當(dāng)日下午患者心率下降至30 次/min，血氧飽和度未能測(cè)出，搶救一次后自動(dòng)出院。

圖1 1 例人皰疹病毒3 感染患者面部的紅色水皰和丘疹

表1 患者入院后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

IL-8（ pg/mL）4 月 24 日 9 15 16.1 39.7 68 1.27 6.24 0.80 2.71 40.01 4 月 29 日 11 — 16.0 38.5 69 1.26 5.10 2.04 — —5 月 3 日 14 13 15.7 41.2 71 1.24 5.44 0.72 — —5 月 9 日 86 — 17.4 42.3 59 1.40 1.94 >20.00 31.84 381.24 5 月 10 日 321 788 40.5 70.3 18 4.04 <0.50 >20.00 225.62 1638.72 5 月 11 日 1693 4658 53.9 83.7 13 5.78 <0.50 >20.00 — —時(shí)間 ALT（U/L） AST（U/L） 凝血酶原時(shí)間(s)部分活化凝血活酶(s)凝血酶原活動(dòng)度（%）國際標(biāo)準(zhǔn)化比值纖維蛋白原（g/L）D 二聚體（mg/L）IL-6（ pg/mL）

討 論

VZV 是一種具有高度傳染性的包膜病毒，受其感染的細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體。 通常，VZV 感染經(jīng)呼吸道進(jìn)入血液形成病毒血癥，引起典型的水痘。此外，VZV 還可通過脊髓后根侵襲內(nèi)臟神經(jīng)纖維引起腹痛、腹脹等內(nèi)臟功能紊亂。

本例患者VZV 感染首先考慮其免疫功能低下引起，患者處于慢性粒細(xì)胞性白血病急淋變復(fù)發(fā)階段，長期服用氟馬替尼靶向藥及化學(xué)藥物治療，造成免疫系統(tǒng)功能障礙。 由于作者在免疫功能缺陷患者特殊感染的診斷上有所不足，根據(jù)病史、血液皰疹病毒 IgG 陽性及 IL-6、IL-8、ALT 升高，很難明確診斷，只能進(jìn)行保肝治療及對(duì)癥處理。 隨后NGS 結(jié)果提示為人皰疹病毒3 型，結(jié)合臨床癥狀，VZV 感染診斷明確；凝血功能明顯異常，ALT 呈上百倍升高，IL-6、IL-8 進(jìn)行性升高，結(jié)合臨床出現(xiàn)的肝性腦病，診斷為急性肝衰竭。 在發(fā)展中國家中少有單純皰疹病毒、VZV 感染導(dǎo)致急性肝衰竭的病例。由于免疫調(diào)節(jié)障礙被公認(rèn)為急性肝衰竭發(fā)病機(jī)制的核心，特別是細(xì)胞和體液免疫系統(tǒng)功能障礙起重要作用。 本例患者感染VZV 發(fā)生急性肝衰竭的機(jī)制可能與其免疫調(diào)節(jié)障礙有關(guān)，VZV 抗原被肝內(nèi)抗體高親和力識(shí)別， 導(dǎo)致廣泛的補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性，同時(shí)細(xì)胞因子風(fēng)暴攻擊肝臟，最終發(fā)生大量肝細(xì)胞壞死。 回顧文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)9 例由VZV 導(dǎo)致的急性肝衰竭，僅3 例存活，可見預(yù)后較差。 另外，本例患者VZV 基因深度分析最符合VZV J1 型，目前未有文獻(xiàn)報(bào)道該型VZV 有嗜肝性， 值得臨床警惕和關(guān)注，NGS 可為盡早確診急性肝炎的病因提供證據(jù)。

早期靜脈注射阿昔洛韋是治療VZV 引起急性肝衰竭的關(guān)鍵，肝移植是唯一治愈的方案，其他療法包括VZV 免疫球蛋白和支持性護(hù)理。 在VZV 肝炎的情況下，可通過肝活檢、組織病理學(xué)培養(yǎng)和VZV PCR 來明確診斷， 鑒別診斷中應(yīng)考慮因肝炎導(dǎo)致皮疹的肝功能衰竭患者。

利益沖突

所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

曹秀波：撰寫文章；羅雨晴：收集數(shù)據(jù)；莊彥、秦曉依：提供材料；俞康：指導(dǎo)藥物使用；陳怡：修改潤色文章