林惠舒 杜睿 田玉紅 汪煦 周旭凱 陸瑤

摘? ?要：以2-碘苯酚、2'-溴-3-氯苯乙酮和丙烯酸甲酯為原料，通過邁克爾加成反應(yīng)合成一種新型1，7-庚二酸二甲酯衍生物，并探究反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度及堿對該產(chǎn)物收率的影響。結(jié)果表明，當(dāng)以二甲基亞砜為反應(yīng)溶劑，碳酸鉀為堿，反應(yīng)溫度為85 ℃時，產(chǎn)物收率最優(yōu)。此外，對產(chǎn)物進行了抗氧化活性測試，結(jié)果顯示，ABTS+·的清除活性與產(chǎn)物濃度呈正相關(guān)關(guān)系，當(dāng)樣品濃度為0.080～0.639 mg/mL時，其對ABTS+·的清除率為13.07% ～ 50.65%。

關(guān)鍵詞：1，7-庚二酸二甲酯;無過渡金屬催化;高分辨質(zhì)譜（HRMS）;核磁共振（NMR）;抗氧化活性;表征

中圖分類號：TQ221;O623.61? ? ? ? ? ?DOI：10.16375/j.cnki.cn45-1395/t.2022.03.014

0? ? 引言

庚二酸酯是一種重要中間體，在藥物化學(xué)、合成化學(xué)以及材料化學(xué)中有著廣泛的應(yīng)用[1-8]，近年來其合成方法備受關(guān)注。孫予罕等[9]使用氧化鋅和氧化鎂等金屬催化劑將碳酸二甲酯和環(huán)己酮合成庚二酸二甲酯，而在這一合成過程中所使用到的金屬催化劑會殘留在目標(biāo)產(chǎn)物中，導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)物存在生物學(xué)毒性;吳都督等[2]利用環(huán)己酮和碳酸二甲酯（DMC）在260 ℃反應(yīng)溫度下合成庚二酸二甲酯，此法需要在高溫條件下進行，反應(yīng)條件相對苛刻;龐茂平等[10]將硝基甲烷和丙烯酸甲酯在季銨堿催化下通過多步邁克爾加成反應(yīng)合成γ-硝基庚二酸二甲酯，反應(yīng)時間為24 h，所得庚二酸二甲酯產(chǎn)率可達85%，但是反應(yīng)過程較為復(fù)雜且耗時;康從民等[11]采用綠色常見的原料合成4-苯甲?；?1，7-庚二酸二甲酯，反應(yīng)收率為21.8%，該方法收率過低。由此可見，目前合成1，7-庚二酸二甲酯的方法存在反應(yīng)條件苛刻、使用貴金屬催化、副產(chǎn)物多、反應(yīng)過程冗繁等缺點，因此亟需一種綠色低成本且收率高的合成方法來解決這一問題。

無過渡金屬參與的反應(yīng)逐漸被認(rèn)為是有機合成中不可缺少的工具[12-13]，它不僅成本低、環(huán)境友好，而且可以避免雜環(huán)產(chǎn)物中潛在的過渡金屬污染[14]。而在金屬催化反應(yīng)中，雜原子可以和金屬催化劑配位，導(dǎo)致金屬催化劑殘留，這不僅會影響產(chǎn)物抗氧化活性的評價，還會產(chǎn)生生物毒性，從而限制了該產(chǎn)物在金屬殘余敏感領(lǐng)域如藥物化學(xué)中的應(yīng)用[15-17]。而本實驗合成化合物具有多個氧原子，若采用金屬催化合成則會大大提高目標(biāo)產(chǎn)物的毒性，所以本實驗所用到的無金屬催化方法避免了這一問題，使目標(biāo)產(chǎn)物在清除自由基時免于金屬殘留的 影響。

通常情況下，機體內(nèi)的自由基濃度較低，不會對機體造成損傷，并且機體中的抗氧化酶可使自由基的產(chǎn)生和消除處于動態(tài)平衡[18]。但當(dāng)這個平衡被打破時，機體所產(chǎn)生的過量自由基就無法通過自身防御機制清除，從而導(dǎo)致機體發(fā)生氧化損傷，誘發(fā)多種疾病，如皮膚癌、血栓癌癥、肝臟損傷等[19]。1，7-庚二酸二甲酯作為一種具有抗氧化劑發(fā)展?jié)摿Φ奈镔|(zhì)，可以協(xié)助機體維持自由基平衡?；诖耍疚倪M一步研究了1，7-庚二酸二甲酯的抗氧化活性，這對于合成潛在的抗氧化劑具有重要意義。

基于張伯儒[17]對無金屬催化反應(yīng)的探索，在本研究中，發(fā)現(xiàn)了一種操作簡便、反應(yīng)條件溫和的無過渡金屬催化合成1，7-庚二酸二甲酯的方法，見? ? ? 式（1）。

1? ? 實驗部分

1.1? ?儀器與試劑

儀器：400 MHz或500 MHz Bruker Avance 超導(dǎo)核磁共振儀（布魯克公司），Exactive質(zhì)譜儀（賽默飛世爾科技公司），722S 型可見分光光度計（上海儀電分析儀器有限公司）。

試劑：2-碘苯酚（98%），2'-溴-3-氯苯乙酮（≥96%），丙烯酸甲酯（99%+），2，2'-聯(lián)氨-雙（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）二胺鹽自由基（ABTS+·）（分析純），乙醇（分析純），維生素C（VC，分析純），叔丁基對苯二酚（TBHQ，分析純）。

1.2? ?實驗方法

將0.5 mmol 2-碘苯酚，0.5 mmol 2'-溴-3-氯苯乙酮，1.0 mmol丙烯酸甲酯和3當(dāng)量的堿加入2.0 mL溶劑中，在空氣氛圍中加熱攪拌，并控制溫度在60～90 ℃，反應(yīng)4 h，反應(yīng)過程中進行薄層色譜（thin layer chromatography，TLC）監(jiān)測。反應(yīng)結(jié)束后，用水稀釋（30 mL），乙酸乙酯重復(fù)萃取3次? ? ?（3 × 30 mL）。結(jié)合的有機層用水和鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥并過濾。在真空下除去溶劑。殘渣經(jīng)閃速柱層析純化得到4-（3-氯苯甲?；?4-（2-碘苯氧基）-1，7-庚二酸二甲酯，其中固定相為0.048～0.074 mm的硅膠，流動相為石油醚-乙酸乙酯。

1.3? ?反應(yīng)條件的優(yōu)化

本試驗采用控制變量法，對反應(yīng)溶劑、堿以及反應(yīng)溫度3個因素進行最優(yōu)反應(yīng)條件的篩選。

1.4? ?抗氧化活性的測定

采用ABTS自由基陽離子（ABTS+·）清除法測定樣品的抗氧化性能。以無水乙醇為溶劑，在0.080～0.639 mg/mL濃度范圍內(nèi)，將樣品配制成梯度濃度的溶液，在避光環(huán)境下保存。將2.45 mmol/L過硫酸鉀溶液和7 mmol/L的ABTS+·溶液等體積混合，置于常溫避光環(huán)境中24 h，制得ABTS+·母液;在734 nm處，將ABTS+·母液用無水乙醇稀釋至其吸光度為（0.70 ± 0.002），制得ABTS+·工作液;分別取不同濃度的樣品各2 mL放于具塞試管中，加入? ? 2 mL ABTS+·工作液，使其混合均勻，在避光環(huán)境中反應(yīng)6 min后，在734 nm處測定其吸光度（[Ai]），以2 mL無水乙醇與2 mL ABTS+·工作液的反應(yīng)體系為控制組，并在734 nm處測其吸光度（[A0]），實驗重復(fù)3次并取平均值[20-22]。

以TBHQ和VC作為陽性對照，其中TBHQ濃度范圍為0.750～3.000 μg/mL，VC濃度范圍為0.750～3.500 μg/mL。ABTS+·清除能力（[S]）的計算公式為：

[S=A0-AiA0×100%] .? ? ? ? ? ? ? （2）

2? ? 結(jié)果與分析

2.1? ?反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.1.1? ?溶劑對反應(yīng)收率的影響

2-碘苯酚0.5 mmol，2'-溴-3-氯苯乙酮0.5 mmol，丙烯酸甲酯1.0 mmol，3當(dāng)量的碳酸鉀，溶劑2.0 mL，反應(yīng)溫度為85 ℃，在空氣氛圍下反應(yīng) 4 h，對甲苯、1，4-二氧六環(huán)、乙腈、二氯乙烷、? N， N-二甲基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺和二甲基亞砜等7種溶劑進行了最佳反應(yīng)溶劑的篩選，結(jié)果見表1。溶劑在化學(xué)轉(zhuǎn)化和反應(yīng)介質(zhì)中起到關(guān)鍵作用，其通過傳熱和分子間力控制反應(yīng)底物之間的相互作用，并在溶質(zhì)周圍形成溶劑化殼[23]。從表1可以看出，反應(yīng)溶劑為乙腈時反應(yīng)不發(fā)生，推測乙腈不利于丙烯酸甲酯的活化，從而導(dǎo)致中間體5（1-（3-氯苯基）-2-（2-碘苯氧基）乙烷-1-酮）難以進一步與丙烯酸甲酯反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物4（1，7-庚二酸二甲酯）;反應(yīng)溶劑為二甲基亞砜時反應(yīng)收率最大，達到87%，相較于甲苯或者1，4-二氧六環(huán)溶劑，二甲基亞砜可能對丙烯酸甲酯存在活化作用[24]，使其轉(zhuǎn)化率提高，因此二甲基亞砜為該反應(yīng)最佳的反應(yīng) 溶劑。

2.1.2? ?堿對反應(yīng)收率的影響

以二甲基亞砜為反應(yīng)溶劑，其余反應(yīng)條件同2.1.1，探究碳酸鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鋰、三乙胺和氫氧化鈉6種堿對目標(biāo)產(chǎn)物4收率的影響，結(jié)果見表2。由表2所示，叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鋰、三乙胺和氫氧化鈉不利于反應(yīng)產(chǎn)物的生成，其中以三乙胺作為堿時反應(yīng)收率最低，可能因為三乙胺促使部分目標(biāo)產(chǎn)物水解成三乙胺的羧酸鹽，故采用三乙胺作為堿進行反應(yīng)時，所得到的收率最低;當(dāng)以碳酸鉀作為堿時反應(yīng)收率最大，達到87%，可能因為碳酸鉀有利于中間體5中氫原子的掘除，生成碳負(fù)離子，使中間體5和兩分子丙烯酸甲酯發(fā)生邁克爾加成，生成目標(biāo)產(chǎn)物4。此外，從經(jīng)濟和化學(xué)角度來看，碳酸鉀價格低廉、通用且安全，故該反應(yīng)最佳的堿為碳酸鉀。

2.1.3? ?溫度對反應(yīng)收率的影響

以碳酸鉀為堿，二甲基亞砜為反應(yīng)溶劑，其余反應(yīng)條件同2.1.1，考察溫度對目標(biāo)產(chǎn)物4收率的影響，結(jié)果見表3。由表3可見，在60～85 ℃的溫度范圍內(nèi)，隨著溫度的升高，反應(yīng)物分子的擴散速率逐漸增加，反應(yīng)速率加快使反應(yīng)收率升高，推測此時反應(yīng)主要為動力學(xué)控制，當(dāng)反應(yīng)溫度達到85 ℃時，有利于目標(biāo)產(chǎn)物的生成，同時抑制中間體及其他副產(chǎn)物的生成，反應(yīng)收率為87%。當(dāng)反應(yīng)溫度繼續(xù)升高至90 ℃，平衡常數(shù)減小對反應(yīng)的影響大于分子擴散速率增加的影響，因此反應(yīng)收率出現(xiàn)下降，推測此時熱力學(xué)因素占主導(dǎo)作用，所以反應(yīng)溫度以85 ℃為宜。

2.2? ?可能的反應(yīng)機理

推測K2CO3催化2-碘苯酚、2'-溴-3-氯苯乙酮和丙烯酸甲酯合成1，7-庚二酸二甲酯的反應(yīng)機理為：K2CO3與2-碘苯酚反應(yīng)生成KHCO3和2-碘苯酚鉀（式（3））;2-碘苯酚鉀和2'-溴-3-氯苯乙酮發(fā)生取代反應(yīng)，生成中間體5和KBr（式（4）），中間體5進一步與兩分子丙烯酸甲酯發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物4（式（5）），同時伴隨著催化劑K2CO3的還原（式（6））。

2.3? ?HRMS和NMR表征

圖1為產(chǎn)物的高分辨質(zhì)譜，其數(shù)據(jù)分析如下：HRMS（ESI）m/z： calcd for C22H23ClIO6 [M+H]+ 545.022 8; found 545.021 7。主要質(zhì)譜峰有：545，546，547。其中545處為[M+H]+，是分子離子峰;546處為[M+2H]2+，547處為37Cl的同位素峰。

圖2為產(chǎn)物的核磁共振氫譜，其數(shù)據(jù)分析如下：1H NMR （400 MHz， CDCl3， δ），δ：8.16～8.08 （m， 2H）， 7.74 （dd， J = 7.8， 1.6 Hz， 1H）， 7.45～7.42 （m， 1H）， 7.28 （t， J = 7.9 Hz， 1H）， 7.03～6.97 （m， 1H）， 6.64～6.60 （m， 1H）， 6.43 （dd， J = 8.3， 1.0 Hz， 1H）， 3.60 （s， 6H）， 2.59～2.43 （m， 4H）， 2.40～2.32 （m， 4H），其中δ = 7.26的峰為CDCl3的溶劑峰，δ = 3.60的峰為二甲酯端基甲基的峰，δ = 2.59～2.43和δ = 2.40～2.32的峰為4個亞甲基的峰，其余化學(xué)位移的峰為2個苯環(huán)上的峰。

圖3為產(chǎn)物的核磁共振碳譜，其數(shù)據(jù)分析如下：13C NMR （101 MHz， CDCl3， δ），δ：197.6， 170.9， 151.0， 138.4， 133.7， 133.1， 131.8， 128.2， 127.9， 127.4， 126.0， 122.0， 113.3， 86.8， 86.5， 50.0， 26.8， 26.2，其中δ = 77.0的峰為CDCl3的溶劑峰，δ = 197.6為與苯基相連羰基中碳的峰，δ = 170.9的峰為與另一苯基相連醚基端碳的峰，δ = 151.0為酯基中碳的峰，δ = 50.0為二甲酯端基甲基中碳的峰 ，δ = 26.2和δ = 26.8為4個亞甲基中碳的峰，這4個C兩兩分別共處于同一化學(xué)環(huán)境中，其余化學(xué)位移的峰為2個苯環(huán)上碳的峰。

2.4? ?抗氧化活性研究

ABTS+·是一種水溶性的合成自由基，具有特殊的藍綠色，其性質(zhì)相對穩(wěn)定，可用于具有抗氧化性能的極性和非極性化合物清除能力的測定[25]。當(dāng)其與H·供體反應(yīng)時，會導(dǎo)致ABTS+的形成，然后在734 nm處使溶液的顏色由深變淺至無色，顏色變化越顯著，表明其特征吸光度值越小，抗氧化能力越強[26]。

利用ABTS+·自由基清除法對所得產(chǎn)物的抗氧化性能進行分析和評價，圖4為不同濃度下樣品與陽性對照（TBHQ和VC）的清除率。由圖4可知，樣品對ABTS+·的清除效果與濃度呈正相關(guān)關(guān)系，清除率隨著樣品濃度的增大而增大。實驗濃度下樣品對ABTS+·的清除率為13.07%～50.65%。

3? ? 結(jié)果與討論

在本研究中，采用無過渡金屬催化的方法將2-碘苯酚、2'-溴-3-氯苯乙酮和丙烯酸甲酯合成1，7-庚二酸二甲酯，探究了反應(yīng)溶劑、堿和反應(yīng)溫度這3個因素對反應(yīng)收率的影響，同時采用HRMS和NMR對目標(biāo)產(chǎn)物進行了表征。此外，通過測定合成產(chǎn)物對ABTS+·自由基的清除率來評定其抗氧化活性。

1）實驗結(jié)果表明本實驗最優(yōu)反應(yīng)條件為：二甲基亞砜為反應(yīng)溶劑，碳酸鉀為堿，反應(yīng)溫度為85 ℃，反應(yīng)4 h，最高收率達到87%，且實驗操作簡便，原料廉價易得，是當(dāng)下較好的方案。本研究為1，7-庚二酸二甲酯的合成提供了一種無金屬催化的方法，避免了其在藥物合成應(yīng)用中受到金屬離子存在的限制。

2）抗氧化活性測定實驗結(jié)果顯示，該產(chǎn)物對ABTS+·的清除率與其濃度呈正相關(guān)關(guān)系，其抗氧化能力隨著濃度的增加而增強。當(dāng)樣品濃度為0.080～0.639 mg/mL時，其對ABTS+·的清除率為13.07%～50.65%，表現(xiàn)出良好的抗氧化活性，具有發(fā)掘為潛在的新型抗氧化劑的應(yīng)用前景。由于目標(biāo)產(chǎn)物含有3個羰基，而羰基作為吸電子基，其吸電子性質(zhì)本身有助于抗氧化機理中通過共振形式穩(wěn)定自由基，同時，羰基可以作為配位基團與金屬離子進行螯合，從而阻斷Fenton系統(tǒng)中自由基的? ? ? ? ?生成[27]。

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Synthesis and antioxidant activity of 1，7-heptanedioate dimethyl ester

LIN Huishu， DU Rui， TIAN Yuhong* ， WANG Xu， ZHOU Xukai， LU Yao

（School of Biological and Chemical Engineering， Guangxi University of Science and Technology，

Liuzhou 545006， China）

Abstract： A novel 1，7-heptanedioate dimethyl ester derivative was synthesized from 2-iodophenol， 2'- bromo-3-chloroacetophenone and methyl acrylate by Michael addition reaction. The effects of reaction solvent， reaction temperature and base on the yield of the product were investigated. The results showed that the yield of the product was optimum when dimethyl sulfoxide was used as the reaction solvent， potassium carbonate as the base and the reaction temperature was 85 ℃. In addition， the antioxidant activity of the product was tested. The results showed that the scavenging activity on ABTS+· was positively correlated with the concentration of the product. The scavenging rate of the sample on ABTS+· was 13.07% ～ 50.65% in the concentration range of 0.080 ～ 0.639 mg/mL.

Key words： 1，7-heptanedioate Dimethyl Ester; transition-metal-free catalysis; high resolution mass spectrometry （HRMS）; nuclear magnetic resonance（NMR）; antioxidant activity; characterization

（責(zé)任編輯：于艷霞）