張 創(chuàng)，錢(qián)愛(ài)民，桑宏飛

蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院血管外科，江蘇 蘇州 215004

下肢深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是一種常見(jiàn)的血管外科疾病，發(fā)病人群主要集中在進(jìn)行婦產(chǎn)科手術(shù)、下肢骨科手術(shù)等治療的患者群體中，也有部分不明原因的DVT[1-2]。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，約10%的下肢骨折患者會(huì)發(fā)生DVT，而DVT在婦產(chǎn)科手術(shù)中的發(fā)病率可能更高[3]。早期DVT并不會(huì)出現(xiàn)明顯的癥狀，當(dāng)患者長(zhǎng)時(shí)間未得到有效治療時(shí)，DVT會(huì)進(jìn)展為繼發(fā)性靜脈曲張、患肢腫脹等，嚴(yán)重者還可能發(fā)展成為肺栓塞，從而危及生命[4]。截至目前，普遍使用快速血栓清除的方法治療DVT，而根據(jù)患者DVT發(fā)病部位的不同，清栓方法可能因?yàn)槿肼?、清除效率等不同而表現(xiàn)出療效的差異。導(dǎo)管接觸性溶栓（catheter-directed thrombolysis，CDT）治療的總體療效較好，但有研究認(rèn)為該方法需要持續(xù)監(jiān)測(cè)患者的纖維蛋白原水平，而且存在出血風(fēng)險(xiǎn)[5]。經(jīng)皮機(jī)械血栓清除術(shù)（percutaneous mechanical thrombectomy，PMT）是一種新的快速溶栓方法，在臨床中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。本研究比較CDT聯(lián)合PMT與單純CDT方案治療下肢DVT的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年5月至2021年5月于蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院治療的79例下肢DVT患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)影像學(xué)檢查確診為下肢DVT；（2）無(wú)惡性血液病、惡性腫瘤；（3）無(wú)抗凝治療禁忌證；（4）住院治療時(shí)間超過(guò)3 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）單側(cè)DVT及下腔靜脈受累；（2）存在凝血功能異常；（3）存在出血風(fēng)險(xiǎn)；（4）存在感染。79例下肢DVT患者中，男性39例，女40例；年齡34～58歲，平均（59.25±13.41）歲。采用隨機(jī)數(shù)字表法將79例下肢DVT患者分為聯(lián)合組（n＝28）與對(duì)照組（n＝51）。聯(lián)合組患者接受CDT聯(lián)合PMT治療，對(duì)照組患者接受單純CDT治療。兩組患者的性別、年齡等基線特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者的基線特征

1.2 治療方法

給予所有患者低分子量肝素，并通過(guò)下肢深靜脈造影檢查確定DVT部位。聯(lián)合組患者接受CDT聯(lián)合PMT治療：采用直徑為0.0889 cm、長(zhǎng)度為260 cm的超滑加硬導(dǎo)絲于患者同側(cè)小腿深靜脈或?qū)?cè)股靜脈入路，將6 F血栓抽吸導(dǎo)管引入，確定導(dǎo)管末端到達(dá)血栓部位；對(duì)患者使用2500 U/ml尿激酶溶液進(jìn)行噴射溶栓治療，尿激酶反應(yīng)15 min后進(jìn)行PMT抽栓。對(duì)照組患者接受單純CDT治療，持續(xù)12 h，采用每小時(shí)注入尿激酶的方式進(jìn)行治療，劑量30000 U/100 ml，每間隔6 h對(duì)患者的凝血活酶時(shí)間、纖維蛋白原水平測(cè)定一次，當(dāng)纖維蛋白原水平下降至1.5 g/L，尿激酶注入量減少50%，降低至1.0 g/L時(shí)停止給予尿激酶；利用導(dǎo)鞘注射普通肝素以控制凝血活酶時(shí)間，使其能夠在20～40 s參考范圍的基礎(chǔ)上增長(zhǎng)2倍左右。

1.3 觀察指標(biāo)

所有患者完成溶栓治療后1 d測(cè)量以下觀察指標(biāo)。（1）下肢血管炎性反應(yīng)指標(biāo)：采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（quantitative real-time polymerase chain reaction，qRT-PCR）方法檢測(cè)患者治療前后Toll樣受體2（toll-like receptor 2，TLR2）、Toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）的mRNA相對(duì)灰度值，分離提取患者外周血單個(gè)核細(xì)胞，采用異硫氰酸胍一步法提取總RNA。（2）血栓清除率：觀察患者治療后血管造影結(jié)果。治療后血清清除情況評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]：Ⅰ級(jí)，血栓清除率＜50%；Ⅱ級(jí)，血栓清除率50%～90%；Ⅲ級(jí)，血栓清除率＞90%。（3）根據(jù)Villalta評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7]評(píng)價(jià)治療后患者下肢深靜脈血栓形成后綜合征的發(fā)生情況，通過(guò)癥狀、體征兩個(gè)維度評(píng)價(jià)患者下肢DVT發(fā)生后的總體癥狀表現(xiàn)，總分為33分，0～4分為無(wú)血栓形成后綜合征，5～9分為輕度血栓形成后綜合征，10～14分為中度血栓形成后綜合征，15～33分為重度血栓形成后綜合征；出現(xiàn)潰瘍患者直接計(jì)為15分。（4）統(tǒng)計(jì)所有患者的并發(fā)癥發(fā)生情況、住院時(shí)間及溶栓時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 外周血單個(gè)核細(xì)胞中TLR2 mRNA、TLR4 mRNA相對(duì)灰度值的比較

治療前，兩組患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中TLR2mRNA、TLR4mRNA的相對(duì)灰度值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中TLR2mRNA、TLR4mRNA的相對(duì)灰度值均低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝2.085、2.601，P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者TLR2 mRNA、TLR4 mRNA相對(duì)灰度值的比較（±s）

指標(biāo) 時(shí)間 聯(lián)合組（n＝28） 對(duì)照組（n＝51）TLR2 mRNA 治療前 42.34±4.89 42.15±4.66治療后 39.25±4.17 41.23±4.37 TLR4 mRNA 治療前 29.98±2.68 30.04±3.15治療后 27.43±2.45 28.96±2.59

2.2 血栓清除情況的比較

治療后，聯(lián)合組血栓清除率達(dá)到Ⅱ～Ⅲ級(jí)的患者占92.86%（26/28），對(duì)照組血栓清除率達(dá)到Ⅱ～Ⅲ級(jí)的患者占78.43%（40/51）。治療后，聯(lián)合組患者的血栓清除情況優(yōu)于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝-2.553，P＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者的血栓清除情況[n（%）]

2.3 治療后患者血栓后綜合征發(fā)生情況的比較

治療后，聯(lián)合組無(wú)重度血栓后綜合征患者，對(duì)照組仍存在4例重度血栓后綜合征患者。治療后，聯(lián)合組患者下肢血栓后綜合征的發(fā)生情況明顯優(yōu)于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U＝-4.115，P＜0.01）。（表4）

表4 治療后兩組患者血栓后綜合征的發(fā)生情況[n（%）]

2.4 并發(fā)癥發(fā)生情況及住院、溶栓時(shí)間的比較

治療后，聯(lián)合組中，2例患者出現(xiàn)血尿，1例患者出現(xiàn)腎功能損傷，并發(fā)癥總發(fā)生率為10.71%（3/28）；對(duì)照組中，1例患者出現(xiàn)血尿，2例患者出現(xiàn)腎功能損傷，并發(fā)癥總發(fā)生率為5.89%（3/51）；兩組患者均未出現(xiàn)消化道出血和肺栓塞。兩組患者的并發(fā)癥總發(fā)生率、住院時(shí)間、溶栓時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表5）

表5 兩組患者的住院、溶栓時(shí)間（d，±s）

表5 兩組患者的住院、溶栓時(shí)間（d，±s）

組別 住院時(shí)間 溶栓時(shí)間聯(lián)合組（n＝28） 13.07±3.84 5.52±2.55對(duì)照組（n＝51） 13.51±5.16 5.84±2.74

3 討論

本研究結(jié)果表明采用CDT聯(lián)合PMT治療方案能夠有效緩解下肢DVT患者下肢靜脈血管的炎性反應(yīng)；用PMT聯(lián)合CDT的治療方案能夠在CDT的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高血栓清除率，進(jìn)而提高治療效果，同時(shí)，通過(guò)Villalta評(píng)分可以發(fā)現(xiàn)，治療后，聯(lián)合組患者血栓后綜合征的發(fā)生情況明顯優(yōu)于對(duì)照組患者；兩組患者的并發(fā)癥總發(fā)生率、住院時(shí)間、溶栓時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示CDT聯(lián)合PMT治療下肢DVT的安全性良好，進(jìn)一步證實(shí)了兩種方法聯(lián)合使用后并未出現(xiàn)更多并發(fā)癥，并未延長(zhǎng)患者治療時(shí)間。

研究認(rèn)為，對(duì)發(fā)病原因的分析可能有助于對(duì)下肢DVT的準(zhǔn)確診斷，例如，關(guān)于骨折患者下肢DVT的研究認(rèn)為因膝關(guān)節(jié)周圍骨折而引起的DVT不易被發(fā)現(xiàn)，這是由于骨折處多為骨折塌陷、軟組織損傷等高能量損傷，患者易出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)僵直等并發(fā)癥，而對(duì)DVT臨床關(guān)注度缺乏[8-9]，但下肢DVT的嚴(yán)重性并不低。

一旦確診，建議下肢DVT患者及時(shí)進(jìn)行溶栓、抗凝治療。CDT是目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用最為廣泛的一種下肢DVT治療方法，具有較高的血栓清除率，能夠保證患者治療后的靜脈通暢率。Bui等[10]的研究結(jié)果顯示，進(jìn)行CDT治療時(shí)，患者僅發(fā)生牙齦出血、血尿等小出血現(xiàn)象，安全性較好。有研究則認(rèn)為對(duì)于一些血管功能受損的患者，存在大出血的風(fēng)險(xiǎn)[11]。PMT被證實(shí)是一種更直接、更有效的血栓清除方法，其屬于一種對(duì)患者靜脈內(nèi)進(jìn)行清栓的方法，PMT的優(yōu)勢(shì)在于其可以通過(guò)吸栓的方式減少溶栓藥物的使用量，是一種能夠保護(hù)患者血管的血栓清除方法。有研究認(rèn)為PMT可能能夠與CDT聯(lián)合使用可同時(shí)兼顧C(jī)DT原有的尿激酶溶栓方法，不同的是，尿激酶給藥屬于一次性噴射給藥，能夠提高尿激酶本身與患者靜脈血栓的接觸面積，盡快完成藥物溶栓后再利用PMT抽栓，能夠達(dá)到更好的血栓清除效果，而且PMT的抽栓操作可以反復(fù)執(zhí)行，盡可能多地抽取血栓，因此，患者能夠獲得更好的效果[12-13]。從方案安全性分析的角度分析，PMT無(wú)需在使用過(guò)程中更換導(dǎo)管來(lái)完成造影，同時(shí)，PMT對(duì)患者血管的保護(hù)作用除了通過(guò)減少溶栓藥物使用量來(lái)實(shí)現(xiàn)以外，其所產(chǎn)生的吸栓效果是通過(guò)抽吸導(dǎo)管產(chǎn)生負(fù)壓區(qū)來(lái)完成的，這種方式幾乎不會(huì)損傷患者的血管內(nèi)膜，安全性良好[14-15]。但是，若采取血管內(nèi)抽吸的方法，不可避免的是，在置入導(dǎo)管的過(guò)程中，可能會(huì)對(duì)患者的血管壁造成機(jī)械性損傷，這可能是出血及血栓復(fù)發(fā)的誘因之一，因此，方案的安全性需要進(jìn)一步研究，而本研究結(jié)果并未表現(xiàn)出明顯的嚴(yán)重后果。

此外，本研究從患者下肢血管炎性反應(yīng)的角度觀察了CDT聯(lián)合PMT方案的療效，發(fā)現(xiàn)關(guān)于尿激酶是否直接影響了TLR2mRNA、TLR4mRNA的相對(duì)灰度值尚不清楚，但可以猜測(cè)的是，CDT聯(lián)合PMT能夠更快地完成對(duì)血栓的清除，雖然患者需要反復(fù)利用PMT進(jìn)行抽栓，總體溶栓時(shí)間并未明顯縮短，但方案開(kāi)始使用的前期能夠更快地改善患者的靜脈血管狀況，更快地消退血管阻塞、狹窄所引起的壓力反應(yīng)、刺激反應(yīng)等，進(jìn)而可能有利于緩解患者血管炎性反應(yīng)。

綜上所述，CDT聯(lián)合PMT可能改善了DVT患者血管炎性反應(yīng)，且更有效清除患者下肢血管血栓，安全性良好。