曹艷 黃鶴群 丁延濤 郭澤 沈頌科 張安平 肖風(fēng)麗

中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis,TEN)是一種嚴(yán)重的皮膚黏膜反應(yīng),主要特點(diǎn)是水皰及泛發(fā)性表皮松解且面積大于體表的30%［1］,黏膜受累可導(dǎo)致口咽、結(jié)膜、生殖器黏膜脫落,亦可累及胃腸道和氣管表面,但累及泌尿道的報(bào)道較少。此外,TEN 可導(dǎo)致大量體液丟失、電解質(zhì)失衡、低血容量性休克等多系統(tǒng)損害,從而危及生命,病死率高達(dá)25%～50%［2］。TEN 主要由藥物誘發(fā),研究發(fā)現(xiàn)亞洲人群引發(fā)TEN 的常見藥物依次為抗癲癇藥、抗生素、非甾體抗炎藥、別嘌呤醇等,其中抗生素約占20%［3］,在此類藥物中,磺胺甲惡唑、β-內(nèi)酰胺類抗生素和喹諾酮類藥物的比例較高［4］,而林可酰胺類抗菌素較少被提及,目前文獻(xiàn)報(bào)道克林霉素引起TEN 病例較少,現(xiàn)報(bào)道1 例克林霉素誘發(fā)的TEN 合并消化道、泌尿道出血患者,總結(jié)其治療經(jīng)驗(yàn)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例資料

患者,女,37歲,因周身皮疹5 d入院。入院9 d前因“上呼吸道感染”就診當(dāng)?shù)卦\所,予靜脈滴注克林霉素及地塞米松1 次,口服頭孢呋辛酯片、黃連上清片治療。入院5 d前出現(xiàn)周身紅斑伴發(fā)熱,最高體溫38.7℃,有嘔吐,嘔吐物為血性內(nèi)容物,后皮疹泛發(fā)周身,并有口腔糜爛,就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,診斷為“史蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)”,血常規(guī)提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)逐步升高,血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)下降,肝腎功能無異常,先后予靜脈滴注奧硝唑、氟比洛芬酯、泮托拉唑、維生素C、靜脈注射丙種球蛋白22.5 g/d(共1 d)、甲潑尼龍80 mg/d(共4 d),口服枸地氯雷他定等治療,病情未控制,患者周身出現(xiàn)皮膚剝脫,眼口生殖器黏膜糜爛,入院3 d前患者出現(xiàn)二便帶血,糞便、尿液呈淡紅色。為進(jìn)一步治療擬“TEN”收住本科。既往史：無藥物過敏史及其他基礎(chǔ)疾病。

查體：患者精神差,神志清楚,各系統(tǒng)檢查無異常。皮膚科檢查：顏面部、軀干及四肢可見彌漫性分布暗紅色斑疹,融合成片,紅斑基礎(chǔ)上可見散發(fā)水皰、大皰,皰壁松弛,皰液澄清,尼氏征陽性,部分水皰破潰、表皮松解,露出鮮紅色糜爛面；眼瞼、口腔、外生殖器黏膜破潰糜爛,表面少許滲出,無膿性分泌物。

實(shí)驗(yàn)室檢查：中度貧血,白蛋白偏低,肝腎功能、電解質(zhì)、止凝血、降鈣素原無明顯異常,C 反應(yīng)蛋白28.62 mg/L(參考值0～10 mg/L)。糞便隱血陽性；尿常規(guī)：紅色渾濁,隱血3,蛋白質(zhì)3+,紅細(xì)胞6843個(gè)/μl；Coomb's 試驗(yàn)陰性；尿紅細(xì)胞形態(tài)：正常紅細(xì)胞70%,異形紅細(xì)胞30%；尿三杯試驗(yàn)：三杯尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)依次是26546、25481、22473 個(gè)/μl。泌尿系超聲：膀胱內(nèi)低回聲,考慮尿沉渣。胸、腹、盆腔CT 平掃：右腎小結(jié)石；盆腔少量積液；上腹部CT 檢查未見明顯異常。

診斷：TEN；消化道出血；血尿；貧血

治療：停用致敏藥物克林霉素；予靜脈滴注甲潑尼龍80 mg/d,入院第3 天減量至60 mg/d,第11 天減量至40 mg/d；靜注人免疫球蛋白(intravenous immune globulin,IVIG) 20 g/d連續(xù)使用3 d；予禁食、護(hù)胃,生長(zhǎng)抑素、去甲腎上腺素、卡洛磺鈉止血,碳酸氫鈉堿化尿液。營(yíng)養(yǎng)支持：多次予血漿、白蛋白、脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(11%)注射液靜脈滴注；選擇致敏可能性較小的磷霉素鈉抗感染,加強(qiáng)皮膚、口腔、眼部及外生殖器護(hù)理。

入院第14天患者皮膚基本恢復(fù)正常,復(fù)查相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)好轉(zhuǎn),予辦理出院。出院后口服醋酸潑尼松片40 mg/d,1周后減量至30 mg/d,3周后患者皮損愈合,尿、糞便隱血均陰性,有視物模糊,余無不適主訴,予停用激素。仍在持續(xù)隨訪中。

2 討論

TEN 通常在用藥4 d～4 周后發(fā)病［5］。詳細(xì)詢問患者用藥史,患者間斷口服甲硝唑、頭孢呋辛酯片、阿莫西林、黃連上清片及碧生源減肥茶半年,近期增加治療藥物為克林霉素及地塞米松,地塞米松致敏可能性極小,且患者既往未曾使用克林霉素治療,本次在克林霉素治療4 d后出現(xiàn)皮疹,亦在潛伏期內(nèi),故考慮致敏藥物為克林霉素。

克林霉素是一種林可酰胺類抗生素,從中國(guó)知網(wǎng)、Pubmed 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索,發(fā)現(xiàn)由克林霉素引起的藥疹相關(guān)文獻(xiàn)共49篇,口服及靜脈使用均可引起藥疹,其中關(guān)于TEN 的報(bào)道為14 例,其他依次為藥物超敏反應(yīng)綜合征(5 例)、多形紅斑(4 例)、SJS(3 例)、剝脫性皮炎(3 例)、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(3 例)等。14 例克林霉素引起的TEN 起病時(shí)間為自用藥當(dāng)時(shí)至用藥17 d后,除引起皮膚不良反應(yīng)外,有2例患者出現(xiàn)肝酶升高,2 例患者出現(xiàn)腎功能不全,1 例患者出現(xiàn)了應(yīng)激性潰瘍及血便。除2 例患者死亡外,其余患者預(yù)后良好?？肆置顾卣T發(fā)的TEN 病情嚴(yán)重程度不一,嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)多系統(tǒng)損害致患者死亡。

TEN 可累及多個(gè)系統(tǒng)。多器官衰竭是其最常見的死亡原因,其次是膿毒癥、腎衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血等［6］。Yang 等［4］研究發(fā)現(xiàn),TEN 最常見的并發(fā)癥為電解質(zhì)紊亂,其他為藥物性肝損傷、感染,部分患者還涉及消化道疾病、腎功能不全及呼吸系統(tǒng)疾病。

TEN 累及泌尿系統(tǒng)時(shí)可出現(xiàn)蛋白尿、血尿、腎功能異常甚至腎功能衰竭等急性腎損傷,且發(fā)生率較高。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn),75 例SJS/TEN 患者中有30.7%發(fā)生急性腎損傷［7］。Spanou 等［8］發(fā)現(xiàn),藥物誘導(dǎo)的腎炎和皮膚超敏反應(yīng)在藥物特異性T 細(xì)胞通路中具有相同的細(xì)胞因子模式,提示TEN 和急性腎損傷的共存可能是由相似藥物引起,即克林霉素除引起TEN 外,藥物本身可致腎臟損害引起血尿。一項(xiàng)使用克林霉素治療的腎臟損害的50 例病例回顧性研究中有42%出現(xiàn)血尿［9］,克林霉素致血尿的機(jī)制尚不清楚,目前認(rèn)為靜脈滴注后克林霉素在骨組織、膽汁及尿液中濃度較高［10］,高濃度的克林霉素可在腎小管腔內(nèi)沉淀形成結(jié)晶導(dǎo)致腎小管梗阻和損傷,從而導(dǎo)致血尿［9］。TEN 僅累及泌尿道黏膜而無腎功能損害的報(bào)道較少見,有研究［11］報(bào)道1 例SJS 合并肉眼血尿,考慮出血原因?yàn)榧膊±奂澳I盂輸尿管黏膜。本例患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的血尿,患者既往亦無泌尿系統(tǒng)疾病史,完善尿相差顯微鏡檢查提示非腎小球源性血尿,尿三杯試驗(yàn)提示膀胱頸以上部位出血,行泌尿道超聲檢查,腹盆腔CT未見明顯異常,考慮泌尿道出血可能與TEN 累及泌尿道黏膜有關(guān),也可能是克林霉素導(dǎo)致腎小管梗阻和損傷所致,但是與既往克林霉素引發(fā)腎臟損害表現(xiàn)相比,本例患者未出現(xiàn)血尿素氮及肌酐的明顯異常。對(duì)于合并泌尿道黏膜或腎損傷的TEN 患者,應(yīng)及時(shí)停用腎毒性藥物,予保腎、血液透析或外科干預(yù)治療等,Baccaro 等［12］報(bào)道1 例廣泛輸尿管黏膜脫落、雙側(cè)輸尿管梗阻伴左側(cè)穹窿穿孔的TEN 患者,予雙側(cè)輸尿管置入支架后恢復(fù)良好。腎功能損害可作為評(píng)估TEN 患者病情的危險(xiǎn)因素,在腎功能衰竭的TEN 患者中死亡率明顯上升［13］。

消化道并發(fā)癥的出現(xiàn)被認(rèn)為是TEN 嚴(yán)重的標(biāo)志,而關(guān)于這方面的研究仍較少。TEN 患者可出現(xiàn)消化道多部位甚至彌漫性胃腸道受累,表現(xiàn)為嘔吐或嘔血、腹瀉、便血、腹痛腹脹等。關(guān)于消化道受累的機(jī)制尚不清楚,Gendreau 等［14］發(fā)現(xiàn)在20 例因SJS/TEN 入住重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(ICU)患者的內(nèi)鏡檢查及活檢結(jié)果中,有11 例被證實(shí)與SJS/TEN 相關(guān),這可能涉及與皮膚病變類似的免疫反應(yīng)。本例病例患者在克林霉素治療6 d 后出現(xiàn)消化道、泌尿道出血?；颊呒韧鶡o消化系統(tǒng)疾病史,相關(guān)檢查未見明顯異常,且消化道出血發(fā)生在治療早期,激素副作用導(dǎo)致出血可能性小,隨皮損好轉(zhuǎn)出血情況亦逐步好轉(zhuǎn),考慮消化道出血與疾病本身累及消化道黏膜相關(guān)。另外,克林霉素也可引起消化系統(tǒng)不良反應(yīng),但多表現(xiàn)為腹瀉、惡心嘔吐,少有提及消化道出血。對(duì)于伴發(fā)消化道損害的TEN 患者,值得注意的是系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素可能會(huì)加重消化道黏膜脫落出血及穿孔,Huang 等［15］發(fā)現(xiàn),在剔除糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)治療下,TEN 的消化道并發(fā)癥發(fā)生率降低。部分學(xué)者認(rèn)為當(dāng)TEN 患者出現(xiàn)消化道癥狀時(shí),應(yīng)及時(shí)行消化道內(nèi)鏡檢查甚至手術(shù)探查［16］,Jha 等［17］報(bào)道在因消化道癥狀而行手術(shù)干預(yù)的8 例患者中有7 例存活。然而消化道受累后是否應(yīng)行內(nèi)鏡檢查仍存在爭(zhēng)議,實(shí)際治療方案還應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況來確定。

TEN 的治療應(yīng)首先停用致敏藥物,常規(guī)治療包括系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素、IVIG、環(huán)磷酰胺,輸血、血漿置換、營(yíng)養(yǎng)支持等。本例患者早期予足量糖皮質(zhì)激素控制藥物的變態(tài)反應(yīng),考慮患者消化道出血,大劑量激素可能加重患者出血癥狀,遂于入院第3天,患者皮疹顏色較前變暗后,將甲潑尼龍減量?；颊卟∏檩^重,不僅有大面積皮膚松解、黏膜糜爛,還存在消化道及泌尿道出血。見圖1。血常規(guī)提示中度貧血、血紅蛋白進(jìn)行性下降,故通知病危并進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診,結(jié)合多學(xué)科意見予禁食、護(hù)胃,生長(zhǎng)抑素、去甲腎上腺素、卡洛磺鈉止血,碳酸氫鈉堿化尿液,輸血。因藥物止血1周內(nèi)患者消化道泌尿道出血癥狀明顯好轉(zhuǎn),故未予內(nèi)鏡檢查及手術(shù)治療。

圖1 患者皮損、血尿和血便

本研究報(bào)道1 例克林霉素引起的TEN 合并消化道泌尿道出血,經(jīng)糖皮質(zhì)激素、IVIG、藥物止血、輸血、營(yíng)養(yǎng)支持等治療,患者出血癥狀消失,皮損痊愈,對(duì)臨床治療同類患者有指導(dǎo)意義。