趙靜， 武慧慧， 劉學(xué)英

（1.山東省泰山醫(yī)院藥學(xué)部，山東泰安 271000；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院輸血科，山東泰安 271000；3.濟南市第三人民醫(yī)院，山東濟南 250032）

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）是因腎臟功能長期受損、腎小球濾過率下降而導(dǎo)致的臨床綜合征。隨著人口老齡化的加重和糖尿病、高血壓等慢性病發(fā)病率的日益增加，慢性腎臟病的發(fā)病率逐年升高，是威脅老年人身體健康的主要慢性病之一，不僅給家庭、社會帶來了沉重的經(jīng)濟負擔(dān)和精神負擔(dān)，也成為了威脅人類健康的全球性公共衛(wèi)生問題[1-2]。慢性腎臟病患者因腎臟濾過和重吸收功能受損，使得腎臟排鉀減少，導(dǎo)致高鉀血癥，是慢性腎臟病患者常見的并發(fā)癥之一[3]。研究[4-5]發(fā)現(xiàn)，慢性腎臟病患者發(fā)生高鉀血癥的原因可能與服用保鉀利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）類藥物以及中藥制劑等有關(guān)。血鉀水平的升高，如果得不到及時的糾正，會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙和嚴重的心血管系統(tǒng)疾病，嚴重者甚至導(dǎo)致患者心臟驟停而死亡[6-7]。因此，慢性腎臟病并發(fā)高鉀血癥的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早控制，改善患者預(yù)后，延緩腎功能惡化，早期處理慢性腎臟病發(fā)生高鉀血癥的危險是臨床研究的熱點之一[8]?；诖?，本研究擬探討不同分期非透析慢性腎臟病患者口服中藥湯劑后高鉀血癥的危險因素，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2019年1月至2020年12月在山東省泰山醫(yī)院腎內(nèi)科就診的慢性腎臟?。ǚ峭肝觯┗颊?00例，根據(jù)使用中藥制劑情況分為使用中藥制劑組和未使用中藥制劑組，每組各100例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求并通過山東省泰山醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的審核批準(zhǔn)，同時，所有患者及其家屬均簽署了知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照慢性腎臟病評估及管理臨床實踐指南[9]中的慢性腎臟病診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①2019年1月至2020年12月在山東省泰山醫(yī)院腎內(nèi)科就診；②符合上述慢性腎臟病的診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)；③血清鉀高于5.5 mmol/L；④臨床資料完整；⑤能配合相關(guān)檢查并簽署知情同意書的非透析患者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①急性腎功能衰竭患者；②腹膜透析和血液透析患者；③合并糖尿病酮癥酸中毒的患者；④近期有輸血史、化療史的患者；⑤近期有使用利尿劑，或者口服或靜脈輸入鉀鹽治療的患者；⑥患有嚴重感染、肌肉溶解、溶血、擠壓綜合征的患者。

1.3 研究方法及觀察指標(biāo)收集患者臨床資料，包括：合并高血壓、糖尿病情況，患者入院前1周藥物持續(xù)使用情況，如血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、促紅細胞生成素（EPO）、β 受體阻滯劑、ACEI 等。所有患者于入院第2天抽取空腹外周靜脈血5 mL，采用全自動生化分析儀檢測患者血肌酐、尿素氮、血漿白蛋白、血鉀水平等，儀器采用日本Hitachi 公司生產(chǎn)的7180 型全自動生化分析儀。計算患者的腎小球濾過率（eGFR）[9]：eGFR=a×（血清肌酐/b）c×（0.993）年齡。其中，a：女性=144，男性=141。b：女性=0.7，男性=0.9。c：女性血清肌酐≤0.7 mg/dL =-0.329，血清肌酐＞0.7 mg/dL=-1.209；男性血清肌酐≤0.7 mg/dL=-0.411，血清肌酐＞0.7 mg/dL=-1.209。分析服用中藥制劑對患者血鉀水平的影響，并根據(jù)血鉀水平將患者分為高鉀血癥組和血鉀正常組，分析慢性腎臟病患者發(fā)生高鉀血癥的危險因素。

1.4 統(tǒng)計方法應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗；對單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的影響因素進行線性回歸，建立回歸模型。檢驗標(biāo)準(zhǔn)為α= 0.05，即以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較表1結(jié)果顯示：2組慢性腎臟病患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 2組慢性腎臟病患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data in the two groups of chronic kidney disease patients （±s）

表1 2組慢性腎臟病患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data in the two groups of chronic kidney disease patients （±s）

組別使用中藥制劑組未使用中藥制劑組χ2值/t值P值例數(shù)/例100100性別/例男47490.2720.116女5351年齡/歲61.56±7.4762.07±8.530.2480.194病程/個月27.75±7.6327.12±6.210.6950.138

2.2 2組患者血鉀水平比較表2結(jié)果顯示：2組慢性腎臟病患者不同分期血鉀水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 2組慢性腎臟病患者不同分期血鉀水平比較Table 2 Comparison of blood potassium levels between the two groups of chronic kidney disease patients at different stages （±s，mmol·L-1）

表2 2組慢性腎臟病患者不同分期血鉀水平比較Table 2 Comparison of blood potassium levels between the two groups of chronic kidney disease patients at different stages （±s，mmol·L-1）

慢性腎臟病分期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期Ⅴ期合計/例4345513724使用中藥制劑組例數(shù)/例2321252011血鉀4.51±0.744.86±0.755.10±0.635.38±0.925.57±0.68未使用中藥制劑組例數(shù)/例2024261713血鉀4.56±0.804.92±0.775.15±0.895.32±0.955.64±0.92 t值0.7360.2150.1520.2270.386 P值0.1130.4160.0970.1310.158

2.3 2組患者不同分期高血鉀發(fā)生率表3結(jié)果顯示：2組慢性腎臟病患者不同分期高血鉀發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 2組慢性腎臟病患者不同分期高血鉀發(fā)生率比較Table 3 Comparison of incidence of hyperkalemia between the two groups of chronic kidney disease patients at different stages [例（%）]

2.4 2組患者藥物使用情況表4結(jié)果顯示：2組慢性腎臟病患者ACEI/ARB 類、β 受體阻滯劑和EPO 類藥物使用情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 2組慢性腎臟病患者藥物使用情況比較Table 4 Comparison of medicine use between the two groups of chronic kidney disease patients [例（%）]

2.5 合并高鉀血癥情況的單因素分析表5結(jié)果顯示：單因素分析結(jié)果表明，性別（男）、服用保鉀利尿藥、服用ACEI/ARB 類藥物、服用β受體阻滯劑類藥物、合并糖尿病、尿素氮、肌酐是慢性腎臟病患者合并高鉀血癥的危險因素，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表5 慢性腎臟病患者合并高鉀血癥情況的單因素分析Table 5 Univariate analysis for chronic kidney disease patients complicated with hyperkalemia （±s）

表5 慢性腎臟病患者合并高鉀血癥情況的單因素分析Table 5 Univariate analysis for chronic kidney disease patients complicated with hyperkalemia （±s）

①P＜0.05，②P＜0.01，與血鉀正常組比較

因素性別（男/女）/例年齡/歲服用保鉀利尿藥（是/否）/例服用ACEI/ARB類藥物（是/否）/例服用β受體阻滯劑類藥物（是/否）/例服用排鉀利尿藥類藥物（是/否）/例合并糖尿?。ㄊ?否）/例合并高血壓（是/否）/例服用中藥（是/否）/例收縮壓/mmHg舒張壓/mmHg血紅蛋白/（g·L-1）血糖/（mmol·L-1）尿酸/（mol·L-1）直接膽紅素/（μmol·L-1）間接膽紅素/（μmol·L-1）白蛋白/（g·L-1）尿素氮/（mmol·L-1）肌酐/（μmol·L-1）中性粒細胞百分比/%總膽固醇/（mmol·L-1）三酰甘油/（mmol·L-1）高密度脂蛋白膽固醇/（mmol·L-1）低密度脂蛋白膽固醇/（mmol·L-1）高鉀血癥組（50例）34/16②59.59±7.2228/22①24/26②21/29②12/3823/27②18/3222/28147.44±17.5795.76±10.65131.03±13.366.95±1.52463.84±26.951.85±0.377.46±1.4533.65±5.0410.46±3.62②284.95±26.82②63.74±11.464.21±0.571.75±0.621.25±0.312.75±0.69血鉀正常組（150例）68/7760.42±6.9451/9942/10833/11740/11045/10554/9676/74149.03±14.0497.16±9.25130.63±12.217.05±1.01458.45±21.351.80±0.467.79±1.2834.73±4.966.45±2.46182.14±25.1465.92±10.184.37±0.611.78±0.531.34±0.282.81±0.74 χ2值/t值4.5720.2773.0794.1153.6831.0464.6621.1410.5710.2410.2960.4160.1620.7351.0341..1520.6743.2774.8470.7280.6260.2160.1390.263 P值0.0000.1360.0210.0000.0000.0920.0000.0780.0950.1170.1200.0960.1190.0960.0790.2100.1590.0000.0000.1940.1210.1590.0790.108

2.6 慢性腎臟病發(fā)生高血鉀的危險因素Logistic回歸分析表6結(jié)果顯示：以高鉀血癥（賦值：是=1，否=0）為因變量，以性別、服用保鉀利尿藥、服用ACEI/ARB 類藥物、服用β 阻滯劑類藥物、合并糖尿病、血尿素氮、血清肌酐為自變量建立Logistic 回歸模型，結(jié)果顯示：性別（OR =2.538，P= 0.001）、服用保鉀利尿藥（OR = 3.094，P= 0.001）、服用ACEI/ARB 類藥物（OR = 2.118，P= 0.000）、服用β 受體阻滯劑類藥物（OR =2.725，P= 0.011）、合并糖尿?。∣R = 2.689，P=0.000）、血尿素氮（OR=2.181，P=0.012）、血清肌酐（OR=2.270，P=0.040）是慢性腎臟病患者合并高鉀血癥的危險因素。

3 討論

慢性腎臟病是目前威脅老年群體主要的慢性疾病之一，具有高患病率、高死亡率、高致殘率的特點，主要臨床表現(xiàn)為尿量異常、內(nèi)分泌功能紊亂、代謝障礙等。長期的慢性腎功能損害會合并嚴重的心血管疾病，甚至導(dǎo)致患者死亡[10-11]。臨床報道[12-13]表明，部分中藥不僅可改善、延緩早中期腎功能進展，而且可保護殘余腎功能，改善患者慢性腎衰竭癥狀；但是，現(xiàn)代藥理學(xué)研究亦表明部分中藥含鉀量較高，且隨著慢性腎衰竭的進展，進入少尿甚至無尿時，鉀的排泄減少，體內(nèi)鉀離子潴留，血中鉀離子增加，從而加大了高鉀血癥發(fā)生的可能性。因此，在慢性腎功能衰竭的中藥治療中，中藥制劑的含鉀量是不可忽視的因素?；诖?，本研究探討不同分期非透析慢性腎臟病患者口服中藥制劑后高鉀血癥的危險因素。

本研究結(jié)果顯示，使用中藥制劑組和未使用中藥制劑組慢性腎臟病患者不同分期的血鉀水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；同時，2組患者不同分期的高血鉀發(fā)生率比較，差異也無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。進一步研究發(fā)現(xiàn)，2組患者ACEI/ARB 類、β 受體阻滯劑、EPO 類藥物使用情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。表明使用中藥制劑和未使用中藥制劑的慢性腎臟病患者高鉀血癥的發(fā)生率和血鉀水平無明顯差異，且服用ACEI/ARB 等藥物對服用中藥制劑患者血鉀水平無明顯影響。研究[14-15]發(fā)現(xiàn)，高鉀血癥的主要臨床表現(xiàn)為四肢麻木、皮膚濕冷、肌肉酸疼、極度疲乏、心臟傳導(dǎo)阻滯、心室顫動、心臟搏動減少等，當(dāng)血鉀濃度進一步升高至超過7 mmol/L 時，會發(fā)生四肢麻木、軟癱，甚至呼吸肌麻痹，發(fā)生窒息和心臟驟停，嚴重危害患者的生命安全。中藥主要采用植物的葉、莖、根、花等入藥，含鉀量較為豐富，且以全草、花、葉入藥的中藥水煎劑含鉀量居多。慢性腎臟病患者本身存在鉀離子排泄障礙，因此慢性腎臟病患者服用中藥湯劑會增加血鉀濃度，導(dǎo)致高鉀血癥的發(fā)生[16-17]。但本研究結(jié)果顯示，是否使用中藥制劑對慢性腎臟病患者的血鉀水平無明顯影響，其原因可能為中藥在煎煮過程中各種有機成分和無機成分已溶出水中，且各成分之間會發(fā)生化學(xué)或者物理反應(yīng)，發(fā)生化學(xué)吸附形成穩(wěn)態(tài)化合物或者物理吸附同時溶出的無機元素，從而達到新的動態(tài)平衡而使鉀的溶出率降低，致使各種有機成分和無機成分吸附于藥渣中，與藥渣一起被過濾掉，故使用中藥制劑對患者血鉀水平無明顯影響。

單因素分析結(jié)果顯示，性別（男）、服用保鉀利尿藥、服用ACEI/ARB 類藥物、服用β受體阻滯劑類藥物、合并糖尿病是慢性腎臟病患者合并高鉀血癥的危險因素；進一步的Logistic 分析結(jié)果顯示，性別（OR=2.538，P=0.001）、服用保鉀利尿藥（OR = 3.094，P= 0.001）、服用ACEI/ARB 類藥物（OR=2.118，P=0.000）、服用β 受體阻滯劑類藥物（OR =2.725，P=0.011）、合并糖尿?。∣R =2.689，P=0.000）、血尿素氮（OR=2.181，P=0.012）、血清肌酐（OR=2.270，P=0.040）等是慢性腎臟病患者合并高鉀血癥的危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，男性的血鉀水平高于女性，其原因可能與男性的服藥依從性較低以及飲食的不規(guī)律有關(guān)，有待進一步深入研究。梅長林等[18]的研究結(jié)果顯示，血清鉀的水平與女性呈負相關(guān)，與本研究結(jié)果一致，提示在慢性腎臟病患者中，男性比女性更容易發(fā)生高鉀血癥。服用保鉀利尿藥、服用ACEI/ARB 類藥物、服用β受體阻滯劑類藥物會導(dǎo)致慢性腎臟病患者血鉀水平增加，ACEI/ARB 可降低尿蛋白和血壓水平，延緩腎臟病變的進展，在慢性腎臟病中應(yīng)用十分廣泛，但是，服用ACEI/ARB類藥物和保鉀利尿藥類藥物也會導(dǎo)致患者血鉀水平升高，因為ACEI/ARB 類藥物會導(dǎo)致醛固酮的分泌減少，使醛固酮的排鉀作用降低，導(dǎo)致患者體內(nèi)血鉀水平增高。當(dāng)患者腎功能嚴重受損時，繼續(xù)應(yīng)用ACEI 或ARB，不僅會加重腎臟的損傷，而且易發(fā)生高鉀血癥，而保鉀利尿藥不僅可利尿，而且可發(fā)揮儲鉀作用，導(dǎo)致血鉀水平增加。因此，服用ACEI/ARB 類藥物和保鉀利尿藥類藥物是慢性腎臟病患者發(fā)生高鉀血癥的危險因素[19-20]。因此，應(yīng)用ACEI/ARB 類藥和利尿劑的慢性腎臟病患者，若不監(jiān)測血清鉀，極易發(fā)生高鉀血癥。服用β受體阻滯劑的慢性腎臟病患者，血鉀水平增高的原因可能為服用β 受體阻滯劑可以干擾Na+-K+-ATP 酶，抑制鉀離子進入細胞內(nèi)，導(dǎo)致血鉀水平升高[21]。正常情況下，胰島素能夠促進糖原合成，通過刺激Na+-K+-ATP 酶活性促進鉀離子進入細胞內(nèi)，調(diào)節(jié)患者體內(nèi)血鉀水平，但是糖尿病患者血糖水平較高，胰島素水平較低，胰島素對Na+-K+-ATP 酶活性的刺激性降低，故患者易發(fā)生高鉀血癥[22]。李佳霖等[23]研究發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病的慢性腎臟病患者血鉀水平明顯增高，而采用胰島素治療后患者血鉀水平明顯降低，且胰島素抵抗組患者的血清鉀水平顯著高于無胰島素抵抗患者，進一步表明糖尿病是慢性腎臟病發(fā)生高鉀血癥的危險因素。

綜上，服用中藥制劑對慢性腎臟病患者血鉀水平無明顯影響，而性別（男）、服用保鉀利尿藥、ACEI/ARB 類藥物、β 受體阻滯劑、糖尿病是慢性腎臟病患者合并高鉀血癥的危險因素。