壽鑄 何丹

抗中性粒細胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相關(guān)性血管炎(ANCA-associated vasculitis，AAV)是主要以小血管壁反應(yīng)性炎癥和纖維素樣壞死為表現(xiàn)的自身免疫性疾病，ANCA相關(guān)性血管炎可以累及全身多器官，腎臟最易受累，其次為肺、心臟等內(nèi)臟器官，嚴重時可出現(xiàn)腎功能衰竭、尿毒癥、呼吸功能衰竭等。早期以耳部癥狀就診的ANCA相關(guān)性血管炎較為罕見?，F(xiàn)對重慶市人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科診治的1例以分泌性中耳炎伴進行性聽力下降為首發(fā)癥狀的ANCA相關(guān)性血管炎病例進行報告，并結(jié)合國內(nèi)外文獻進行分析和討論。

1 病例資料

患者，男，60歲，因“雙耳悶伴進行性聽力下降3月”于2021年6月8日入院。患者自訴無明顯誘因出現(xiàn)雙耳悶、耳痛、耳鳴及聽力下降，2021年3月23日就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，雙耳鼓室導(dǎo)抗圖為B型，耳內(nèi)鏡示雙耳鼓室積液。純音測聽為雙耳混合性聽力下降(圖1)，診斷為分泌性中耳炎，給予鼓室穿刺抽液及抗感染、粘液促排等對癥治療后，癥狀無緩解，患者自覺耳悶、耳痛、耳鳴及聽力下降逐漸加重，并出現(xiàn)頭痛、頭昏，于2021年6月8日入院。耳內(nèi)鏡下見左耳外耳道較多黃色痂皮，雙耳鼓膜增厚，標志不清(圖2)；雙耳鼓室導(dǎo)抗圖為B型；純音測聽顯示雙耳混合性聽力下降(圖3)，與2021年3月23日純音測聽比較，右耳氣導(dǎo)平均聽閾增高60 dB,右耳骨導(dǎo)平均聽閾增高51.2 dB，左耳氣導(dǎo)平均聽閾增高38.8 dB,左耳骨導(dǎo)平均聽閾增高40 dB。血常規(guī)及肝腎功能正常，尿常規(guī)顯示尿糖+++，空腹血糖6.67 mmol/L，C反應(yīng)蛋白9.12 mg/L；胸部CT報告左肺上葉舌段、左肺下葉后基底段慢性炎癥/陳舊灶，病灶內(nèi)支氣管輕度擴張；雙肺上葉結(jié)節(jié)，LU-RADS2-3類；左肺下葉后基底段血管畸形？給予降血糖治療，請呼吸科會診，此時，患者無咳嗽、咳痰、氣喘等癥狀，考慮雙肺以支氣管擴張為主，伴支氣管壁增厚、感染，建議給予抗感染治療。顳骨CT示雙乳突氣化型，鼓室、乳突竇及乳突小房內(nèi)大量密度增高影充填，雙側(cè)聽小骨可見，盾板銳利(圖4)。入院后給予注射用頭孢呋辛鈉抗感染，無明顯療效，予以鼓室穿刺抽液后訴雙耳悶稍緩解，耳痛、耳鳴及聽力下降無緩解。因患者常規(guī)抗感染及鼓膜穿刺療效欠佳，且氣骨導(dǎo)聽力進行性下降，懷疑患者存在自身免疫性疾病，給予進一步相關(guān)檢查，ANCA血清學(xué)檢測為抗中性粒細胞胞漿抗體(p-ANCA)陽性、抗髓過氧化物酶抗體(MPO-IgG)178.00 AU/ml。因患者C反應(yīng)蛋白、p-ANCA和MPO均呈陽性，考慮為AAV，停用抗生素，建議患者行經(jīng)皮肺部病變組織穿刺活檢，患者拒絕；結(jié)合臨床表現(xiàn)及免疫學(xué)檢查結(jié)果，診斷為AAV。予以強的松50 mg口服，每日1次，口服至出院(6月18日)；環(huán)磷酰胺0.8 g靜脈滴注，每月1次(住院期間僅注射一次)。同時給于雷貝拉唑腸溶片20 mg 每日一次口服，碳酸鈣1片 每日3次口服；另監(jiān)測血糖，調(diào)整降糖藥?；颊咦杂X雙耳聽力明顯改善，耳痛及耳悶明顯改善。2021年6月18日復(fù)查耳內(nèi)鏡(圖5)：雙側(cè)鼓膜內(nèi)陷，標志欠清。復(fù)查純音測聽：左耳混合性聽力下降(圖6)，與2021年6月8日比較，右耳氣導(dǎo)平均聽力提高22.6 dB,右耳骨導(dǎo)平均聽力提高18.8 dB，左耳氣導(dǎo)平均聽力提高25 dB,左耳骨導(dǎo)平均聽力提高13.8 dB。6月18日病情好轉(zhuǎn)后患者要求出院治療，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院風(fēng)濕免疫科繼續(xù)行激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺規(guī)律治療。于2021年12月17日來我院復(fù)查，自覺雙耳聽力明顯好轉(zhuǎn)，無耳悶、耳痛等不適，出院至今一直服用甲潑尼龍片(40 mg,每日1次)治療。聲導(dǎo)抗示雙耳鼓室導(dǎo)抗圖A型，純音測聽示右耳平均氣導(dǎo)聽閾30 dB HL，骨導(dǎo)平均聽閾25 dB HL，左耳分別為23.8和21.2 dB HL,與2021年6月18日比較，右耳氣骨導(dǎo)平均聽閾分別降低46.2和26.2 dB，左耳分別降低30和25 dB；耳內(nèi)鏡示，雙耳外耳道通暢，外耳道完整，鼓室未見積液。

2 討論

AAV主要包括肉芽腫性多血管炎(GPA)、顯微鏡下多血管炎(MPA)和嗜酸性肉芽腫性多血管炎(EGPA)[1]。AAV的流行病學(xué)及臨床亞型特點在亞洲與歐洲國家有很大差別，在亞洲國家，以MPA最為常見，而在歐洲國家，以肉芽腫性血管炎更為常見[2，3]。AAV的具體發(fā)病機制目前尚不完全清楚，考慮與遺傳、環(huán)境、藥物及感染等多種病因相關(guān)。

該患者在入院前3月已出現(xiàn)雙耳悶伴進行性聽力下降，無相關(guān)肺部癥狀及體征，考慮該病例以耳部為首發(fā)癥狀。AAV患者耳部癥狀常不典型，非常容易誤診，有研究發(fā)現(xiàn)，以耳部為首發(fā)癥狀的AAV患者，平均就診后3月才能診斷為AAV[4]。Yoshida 等[5]研究報道，AAV導(dǎo)致中耳炎患者初次就診的主要癥狀中，主要有聽力下降(75%)、耳痛(12%)、耳漏(9%)、耳悶(6%)、周圍性面神經(jīng)麻痹(5%)，頭痛(3%)、耳鳴(72%)；聽力下降可為傳導(dǎo)性聽力下降、感音神經(jīng)性聽力下降、混合性聽力下降，傳導(dǎo)性聽力下降考慮由中耳內(nèi)肉芽和積液引起，感音神經(jīng)性聽力下降和混合性聽力下降考慮由內(nèi)耳炎癥導(dǎo)致內(nèi)耳功能障礙引起。Harabuchi等[6]研究234例(401耳)AAV中耳炎患者，結(jié)果顯示正常聽力10耳，傳導(dǎo)性聽力下降35耳，混合性聽力下降314耳，感音神經(jīng)性聽力下降42耳；單側(cè)全聾9耳，雙側(cè)全聾8耳(4例)，非全聾患耳的聽力下降是可逆的，全聾耳的聽力下降不可逆。本例患者以耳悶、耳痛、聽力下降、耳鳴為主要癥狀，為混合性聽力下降，治療后氣骨導(dǎo)聽力均好轉(zhuǎn)。

ANCA血清學(xué)檢查對診斷AAV有重要意義，ANCA 分為胞質(zhì)型ANCA(C-ANCA)和核周型ANCA(P-ANCA)，C-ANCA主要見于GPA，靶抗原主要為PR3,P-ANCA主要見于MPA和EGPA,靶抗原主要是MPO。在AAV疾病的早期，ANCA血清學(xué)檢測陰性并不能完全排除AAV，伴隨疾病進一步發(fā)展，ANCA血清學(xué)檢測陽性率會進一步上升。Harabuchi等[6]研究232例AAV中耳炎患者，主要是MPO-ANCA陽性(60%)，其次是PR3-ANCA陽性(19%)、ANCA均陽性(4%)、ANCA陰性(16%)。一項關(guān)于ANCA檢測的國際共識建議，對于ANCA血清學(xué)檢測結(jié)果為陰性的患者，應(yīng)考慮通過間接免疫熒光(IIF)和二次免疫分析檢測進行PR3-ANCA和MPO-ANCA篩查。IIF和免疫分析測試可以提高臨床疑似病例的診斷敏感性，并增加抗體水平低病例的特異性[7]。Morita等[8]使用酶聯(lián)免疫吸附試驗對AAV患者中耳積液樣本中MPO-DNA復(fù)合物的水平進行定量檢測，結(jié)果提示AAV患者樣本中MPO-DNA復(fù)合物水平顯著升高，且與氣導(dǎo)及骨導(dǎo)的平均聽閾值呈正相關(guān)。病理學(xué)檢查也是確診AAV的重要手段，但是耳部組織的病理學(xué)檢查陽性率低，必要時需重復(fù)活檢或行肺、腎等相關(guān)臟器的活檢[9]。本例患者p-ANCA陽性、MPO-IgG陽性，可診斷為AAV，p-ANCA主要見于MPA和EGPA，EGPA大多有嗜酸性粒細胞升高、哮喘及變應(yīng)性鼻炎，因該患者嗜酸性粒細胞在正常范圍，無哮喘及變應(yīng)性鼻炎病史，故EGPA的可能性小，考慮MPA的可能性大。Yoshida等[5]研究指出，PR3-ANCA陽性中耳表現(xiàn)以中耳肉芽腫為主，MPO-ANCA陽性中耳表現(xiàn)以中耳積液為主，本例患者MPO-ANCA陽性，中耳表現(xiàn)為分泌性中耳炎，與該研究結(jié)果一致。

AAV的治療可分為誘導(dǎo)治療期、維持治療期。藥物治療主要使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，兩者聯(lián)用能有效地改善聽力及降低疾病的復(fù)發(fā)率[6];生物靶向藥物也可以治療AAV，利妥昔單抗被美國食品藥物管理局批準用于治療難治性、復(fù)發(fā)性 GPA 和 MPA，美波利珠單抗和奧馬利珠單抗對EGPA相關(guān)的難治性哮喘有效[10]。AAV引起的中耳炎，不應(yīng)進行耳外科手術(shù)，如乳突切除術(shù)和鼓室成形術(shù)，因為這些手術(shù)受益不大或可能無效，且耳部病理學(xué)檢查陽性率低，應(yīng)避免行鼓膜切開活檢[11]。

Harabuchi等[6]報道，大約16%由AAV引起的中耳炎患者在初次就診時未顯示ANCA血清學(xué)檢測陽性、缺乏組織病理學(xué)證據(jù)或其他ANCA相關(guān)性血管炎相關(guān)器官病變，這些患者不符合系統(tǒng)性AAV的普通診斷標準，日本耳科協(xié)會建議將此類早期病變局限于中耳的疾病歸類為“伴有AAV的中耳炎(OMAAV)”[4,12]，因此，OMAAV包括GPA、MPA和EGPA引起的中耳炎，以及不符合系統(tǒng)性AAV普通診斷標準的中耳炎。Morita等[13]提出了鼓膜SCOT評分表，根據(jù)患者鼓膜增厚、鼓膜血管擴張、后壁腫脹三方面的嚴重程度(正常為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分)，分析比較了10例OMAAV和10例分泌性中耳炎，發(fā)現(xiàn)OMAAV患者的鼓膜SCOT評分明顯高于分泌性中耳炎患者。本例患者入院時耳內(nèi)鏡顯示鼓膜增厚及外耳道內(nèi)段腫脹，提示遇到分泌性中耳炎患者時，如有鼓膜增厚、鼓膜血管擴張、外耳道后壁腫脹等體征時，要考慮AAV引起的中耳炎的可能。

以分泌性中耳炎為首發(fā)癥狀的AAV極易誤診，對于難治性分泌性中耳炎患者，特別是常規(guī)抗感染或鼓膜穿刺無效及伴聽力進行性下降時，不要盲目手術(shù)，需考慮全身多個臟器表現(xiàn)，結(jié)合ANCA血清學(xué)檢查,以免誤診；早期確診AAV，并給予激素及免疫治療，可明顯提高療效和預(yù)防疾病向全身進展。