苑克慧，黃曉媚，劉恩濤，石鎮(zhèn)維，梁演婷，劉再毅*

1.南方醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510080；2.廣東省人民醫(yī)院放射科 廣東省醫(yī)學科學院，廣東 廣州 510080；3.廣東省醫(yī)學影像智能分析與應用重點實驗室，廣東 廣州 510080；4.解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院核醫(yī)學科，海南 三亞 572000；5.廣東省人民醫(yī)院核醫(yī)學科偉倫PET中心，廣東 廣州 510080；*通信作者 劉再毅 zyliu@163.com

多發(fā)性骨髓瘤是以骨髓漿細胞浸潤、分泌單克隆免疫球蛋白和器官損害（包括多發(fā)溶骨性破壞）為特征的腫瘤，約占血液系統(tǒng)腫瘤的10%～15%[1]。目前臨床上識別細胞遺傳學主要依靠骨髓穿刺，但多發(fā)性骨髓瘤病灶呈斑片樣分布，由于穿刺范圍較局限，可能導致假陰性結果，有多次取樣的風險，并且檢測費用昂貴，增加患者的身體和經濟負擔[2-5]，因此亟須一種可靠、無創(chuàng)性預測細胞遺傳學分級的方法。18F-FDG PET/CT具有較高的敏感度和特異度，國際骨髓瘤工作組推薦18F-FDG PET/CT為多發(fā)性骨髓瘤區(qū)別活動性和非活動性、檢測髓內或髓外病變的主要影像學檢查[2-3]。PET/CT代謝參數(shù)預測多發(fā)性骨髓瘤預后的相關研究較為廣泛，而細胞遺傳學與預后密切相關，但代謝參數(shù)與細胞遺傳學的關系尚不明確[6-7]。本研究嘗試探討18FFDG PET/CT顯像中多發(fā)性骨髓瘤患者陽性病灶代謝參數(shù)體重標準化攝取值（standard uptake value，SUV）、瘦體重標準化攝取值（standardized uptake value normalized by lean body mass，SUL）及陽性病灶與肝臟代謝參數(shù)的比值（tumor to liver ratio，TLR），分析細胞遺傳學分級與代謝參數(shù)之間的相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2015年8月—2020年10月于廣東省人民醫(yī)院初診為多發(fā)性骨髓瘤患者80例，男44例，女36例，年齡32～85歲，中位年齡60.5（49.5，66.5）歲；納入標準：符合國際骨髓瘤工作組診斷標準診斷為初診癥狀型多發(fā)性骨髓瘤[8]；接受骨髓穿刺前或骨髓穿刺1周后行18F-FDG PET/CT檢查；熒光原位雜交資料完整[2,4]。排除標準：意義不明的單克隆γ病、無癥狀陰燃多發(fā)性骨髓瘤和漿細胞白血?。缓喜⒚庖咭种茽顟B(tài)，如人類免疫缺陷病毒陽性；既往有惡性腫瘤病史；既往有彌漫性肝病史；圖像質量差。本研究經倫理委員會批準（NO.GDREC2020262H）。

1.2 方法

1.2.1 顯像方法18F-FDG由RDS111型回旋加速器（CTI公司）生產，pH值7.0，放化純度≥95%，放射性核素純度＞95%?；颊呓?～6 h，血糖＜6.8 mmol/L，禁止使用鎮(zhèn)靜藥物。靜脈注射18F-FDG注射劑量為3.70～4.81 MBq/kg，安靜休息60 min后進行掃描。

1.2.2 采集參數(shù) 使用Siemens Biograph HI-REZ 16 PET/CT掃描儀，患者仰臥，先行CT掃描，手臂放在身體兩側，自由呼吸狀態(tài)下掃描，范圍為顱骨定點至大腿中段，采集參數(shù)：管電壓120 kV，管電流50 mA/s，螺距0.75∶1，重建層厚5 mm，間隔5 mm；再行PET圖像采集，3 min/床位，每個床位掃描長度為16.5 cm，每2個相鄰床位間重疊30%，共6～8個床位。使用有序子集期望最大化算法，使用以下參數(shù)重建靜態(tài)PET數(shù)據：4次迭代、8個子集、矩陣168×168、DFOV 68.3 cm，半高寬為5 mm，使用高斯平滑濾波器。使用CT數(shù)據進行衰減校正和解剖定位，并使用濾波反投影算法重建圖像。

1.3 陽性病灶選取和肝臟參考區(qū)代謝參數(shù)獲取 根據5分評分法（1分，無FDG攝??；2分，病灶FDG攝取程度低于或等于縱隔血池攝取程度；3分，病灶FDG攝取程度高于縱隔血池攝取程度而低于或等于肝實質攝取程度；4分，病灶FDG攝取程度輕度高于肝實質攝取程度；5分，病灶FDG攝取程度明顯高于肝實質攝取程度）在中軸骨選擇陽性病灶；即將中軸骨病灶1個或多個40%為閾值的最大標準化攝取值（SUVmax40）、SUVmax50、40%平均標準化攝取值（SUVmean40）、SUVmean50、40%為閾值標準化攝取值峰值（SUVpeak40）、SUVpeak50、40%為閾值最大瘦體重標準化攝取值（SULmax40）、SULmax50、40%為閾值平均瘦體重標準化攝取值（SULmean40）、SULmean50、40%為閾值瘦體重標準化攝取值峰值（SULpeak40）、SULpeak50與肝臟相應參數(shù)比較，至少有2項上述代謝參數(shù)大于肝臟相應參數(shù)（4～5分）時，不論CT有或無骨破壞征象，均定義為陽性病灶；并排除其中與骨折、骨水泥術后或關節(jié)面相關的病變，以及明顯的壓縮性骨折征象。

1.4 圖像分析 按照陽性病灶標準初步培訓后，由2位具有7年以上診斷經驗的PET/CT醫(yī)師采用盲法選定肝臟參考區(qū)、陽性病灶及勾畫感興趣體積（volume of interest，VOI）。運用麥迪克斯系統(tǒng)中3D自動勾畫目標病灶放置一個包住的球形感興趣區(qū)，以多發(fā)性骨髓瘤陽性病灶的40%、50% SUVmax作為閾值，并記錄陽性病灶的SUVmax40、SUVmax50、SUVmean40、SUVmean50、SUVpeak40、SUVpeak50、SULmean40、SULmean50、SULpeak40、SULpeak50，注意盡量不包括鄰近的正常攝取18F-FDG組織（圖1）。以肝臟右后葉上段乏血管區(qū)實質作為參考區(qū)，選取直徑為3.0 cm的圓形VOI區(qū)域，遠離邊緣，獲得肝臟的40%和50% SUVmax為閾值的以上類型代謝參數(shù)，進一步計算該患者的總陽性病灶代謝參數(shù)平均值與肝臟所對應代謝參數(shù)的TLR比值（如SUVmax40 TLR=陽性病灶平均值SUVmax40/肝臟SUVmax40、SULmax50 TLR=陽性病灶平均值SULmax50/肝臟SULmax50）。

1.5 分組 取髂后上棘穿刺取得的骨髓標本，經漿細胞富集CD138分選后行熒光原位雜交檢測，行13q-、p53、1q+、1p-、IGH檢測，若1q+、IGH陽性時進一步行1q21、IGH/CCND1、IGH/CCND3、IGH/FGFR3、IGH/MAF、IGH/MAFB檢測。根據國際骨髓瘤工作組和梅奧醫(yī)學定義分組[9]，高危組即13q-、p53、1q+、1q21、1p-、IGH/FGFR3、IGH/MAF、IGH/MAFB陽性，單打擊、雙打擊、三打擊分別為存在1、2、3個以上高危細胞遺傳學因素。標危組為高危細胞遺傳學指標均為陰性，且IGH/CCND1、IGH/CCND3陰性或陽性。

1.6 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 25.0軟件，高危組與標危組基本臨床特征比較采用Pearsonχ2檢驗或Fisher確切概率法；對各代謝參數(shù)進行正態(tài)性檢驗，非正態(tài)分布的變量以中位數(shù)M（Q1，Q3）表示；采用Mann-WhitneyU檢驗比較高危組與標危組各代謝參數(shù)的差異。應用Spearman相關分析各代謝參數(shù)與細胞遺傳學分組的相關性。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。采用組內相關系數(shù)（ICC）評價2位醫(yī)師判斷陽性病灶及陽性病灶與肝臟比值的代謝參數(shù)的一致性。

2 結果

2.1 高危組與標危組代謝參數(shù)比較 80例患者基本臨床特征見表1，高危組54例，標危組26例。修訂國際分期系統(tǒng)（revised international staging system，R-ISS）在高危組與標危組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組性別、年齡差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。免疫球蛋白以IgG-Lambda、IgG-Kappa類型臨床較多見，兩組分型差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 高危組和標危組患者的基本臨床特征[例（%）]

兩組SUVmax40、SUVmax50、SUVmean40、SUVmean50、SULmean40、SULmean50、SUVmax40 TLR、SUVmax50 TLR、SUVmean40 TLR、SUVmean50 TLR、SULmax40 TLR、SULmax50 TLR、SULmean40 TLR、SULmean 50TLR、SULpeak40 TLR、SULpeak50 TLR比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。其余代謝參數(shù)兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表2 高危組與標危組間代謝參數(shù)比較[M（Q1，Q3）]

2位醫(yī)師判斷各代謝參數(shù)的一致性較好（ICC=0.855～0.939）。

2.2 代謝參數(shù)與細胞遺傳學分級的相關性 SUVmean40 TLR（rs=0.318，P=0.004）、SUVmean50 TLR（rs=0.323，P=0.003）、SULmax40 TLR（rs=0.322，P=0.004）、SULmax50 TLR（rs=0.339，P=0.002）、SULmean40 TLR（rs=0.349，P=0.002）、SULmean50 TLR（rs=0.361，P=0.001）與細胞遺傳學分級呈正相關。

SUVmax40 TLR、SUVmax50 TLR、SULpeak40 TLR、SULpeak50 TLR、SUVmax40、SUVmax50、SUVmean40、SUVmean50、SULmean40、SULmean50與細胞遺傳學分級呈正相關（rs=0.239～0.283，P=0.004～0.033）。

SUVpeak40 TLR、SUVpeak50 TLR、SUVpeak40、SUVpeak50、SULmax40、SULmax50、SULpeak40、SULpeak50與細胞遺傳學分級無相關性（P＞0.05）。

3 討論

3.1 代謝參數(shù)在細胞遺傳學中的應用價值 近年細胞遺傳學檢測得到顯著發(fā)展，根據高危遺傳學異常對多發(fā)性骨髓瘤進展危險度分層，已逐步指導臨床治療[10]。然而，由于穿刺活檢的局限性、多發(fā)性骨髓瘤的空間異質性限制了檢測敏感性，可能無法反映腫瘤真實情況，導致多次穿刺或治療深度不足[9,11-12]。Sachpekidis等[13]利用腰椎和骨盆的動態(tài)PET/CT，發(fā)現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤骨髓浸潤率與18F-FDG動力學參數(shù)和骨盆SUVmean呈正相關。但動態(tài)PET復雜且耗時，并非日常工作的常規(guī)操作，本研究中應用的代謝參數(shù)是常規(guī)掃描獲得，可作為直觀判斷病灶負荷的指標，驗證了6個代謝參數(shù)（SUVmean40 TLR、SUVmean50 TLR、SULmax40 TLR、SULmax50 TLR、SULmean40 TLR、SULmean50 TLR）與細胞遺傳學分組呈正相關，由于參數(shù)易獲得，可重復性好，可廣泛應用于臨床，可對細胞遺傳學無創(chuàng)分組。

3.2 代謝參數(shù)的平均值更能代表病灶的特點 SUV是最常用的半定量指標，依據性別、身高、體重計算得出，SUVmax僅反映病灶最高活性，不能反映整個病灶代謝，多項研究發(fā)現(xiàn)SUVmean不容易受計數(shù)統(tǒng)計和ROI放置的波動影響，更能代表多發(fā)性骨髓瘤病灶代謝，與本研究結果類似[14-16]。對初診多發(fā)性骨髓瘤病灶及TLR的代謝參數(shù)SUV、SUL與細胞遺傳學分級的相關性分析發(fā)現(xiàn)，TLR的SUVmean、SULmean與細胞遺傳學均相關，SUVmean TLR、SULmean TLR與細胞遺傳學分級的相關性均高于SUVmax TLR、SULmax TLR，且SULmax50相關性高于SULmax40。

3.3 SUL比SUV受個體影響小，是更穩(wěn)定的參數(shù)18F-FDG在人體各組織中的分配系數(shù)不同，特別是在脂肪中分配系數(shù)較低，F(xiàn)DG攝取較少時，影響腫瘤和參比器官SUV，但不影響SUL[15]。PERCIST 1.0實體瘤療效標準推薦用SUL取代傳統(tǒng)的SUV，用SULpeak代替?zhèn)鹘y(tǒng)的SUVmax或SUVmean，以減少誤差[17]。本研究發(fā)現(xiàn)SUL TLR是判斷細胞遺傳學分級比較穩(wěn)定的代謝參數(shù)，兩者間相關性較明顯，而與SUV無明顯相關。無論陽性病灶或TLR的代謝參數(shù)，SULmax、SULmean、SULpeak與細胞遺傳學分級的相關性分別高于SUVmax、SUVmean、SUVpeak，與既往研究相符[18-20]。

3.4 TLR代謝參數(shù)在多發(fā)性骨髓瘤中具有重要意義 既往未加入參考器官的研究發(fā)現(xiàn)，進展組和緩解組、死亡組和存活組多發(fā)性骨髓瘤病灶的SUVmax、平均SUVmax和平均SUVmean等代謝參數(shù)均無顯著差異；PET/CT病灶數(shù)與多發(fā)性骨髓瘤中漿細胞浸潤率間無顯著相關性[21-22]。Zamagni等[23]在多發(fā)性骨髓瘤預后評估中應用5分評分法標準判斷陽性病灶，肝臟作為參考器官。Paschali等[24]通過骨盆與肝臟比值發(fā)現(xiàn)，SUVmax TLR與漿細胞浸潤率、β2-M和血清鐵蛋白呈中度正相關；ISS和R-ISS 3期患者SUVmax T/N分別明顯高于ISS和RISS 1～2期。本研究發(fā)現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤陽性病灶高危、標危組間代謝參數(shù)有顯著差異，但與細胞遺傳學分組相關性不明顯；但加入參考器官肝臟后，獲取的相對標準化參數(shù)，SUVmean TLR、SULmean TLR有顯著差異，且與細胞遺傳學分級呈正相關性，相關系數(shù)明顯高于陽性病灶組。

本研究的局限性：①本研究為回顧性分析，樣本量較少，后續(xù)研究將增加樣本量，使結果更具代表性；②收集的樣本有雙打擊或三打擊細胞遺傳學異常，可能導致結果存在偏倚，需進一步增加樣本量進行細胞遺傳學的單一分類比較；③本研究僅分析了PET/CT各代謝參數(shù)對細胞遺傳學分級的相關性，尚未對高危細胞遺傳學進行預測，后續(xù)研究將進一步分析。

18F-FDG PET/CT作為常規(guī)檢查，可以輔助臨床判斷細胞遺傳學分級。SUVmean TLR、SULmax TLR、SULmean TLR對多發(fā)性骨髓瘤細胞遺傳學分級呈正相關，對于代謝參數(shù)與細胞遺傳學分級的相關性，50%為閾值以上類型稍高于同類型40% SUVmax為閾值代謝參數(shù)，對于無創(chuàng)的定量評估高危細胞遺傳學分級有重要臨床意義。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突