謝江川 謝林利 曹麗亞 潘辛梅 馬攀 陳勇川

關(guān)鍵詞藥物臨床試驗;方案偏離;質(zhì)量管理;規(guī)范化;改進(jìn)措施

藥物臨床試驗指以人體（患者或健康受試者）為對象的試驗，意在發(fā)現(xiàn)或驗證某種試驗藥物的臨床效果、藥理學(xué)效果及其他藥效學(xué)作用、不良反應(yīng)，或者發(fā)現(xiàn)或驗證試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況，以確定藥物的療效與安全性的系統(tǒng)性試驗[1]。方案偏離（protocoldeviation，PD）是指在臨床試驗中，任何有意或無意偏離和不遵循經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)的試驗方案規(guī)定的治療規(guī)程、檢查或數(shù)據(jù)收集程序的行為[2-4]。參與藥物臨床試驗的各方在試驗過程中，應(yīng)該嚴(yán)格遵守臨床試驗相關(guān)要求、《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Clinical Practice，GCP）和相關(guān)法律法規(guī)，遵循已獲倫理委員會批準(zhǔn)的方案，減少PD的發(fā)生，規(guī)范藥物臨床試驗，保護(hù)受試者的權(quán)益和安全，保證臨床試驗數(shù)據(jù)的科學(xué)性、可靠性和真實性。筆者對負(fù)責(zé)管理的相關(guān)項目中存在的PD進(jìn)行匯總和原因分析，并討論了在藥物臨床試驗過程中預(yù)防和減少PD 的方法和注意事項，以期為預(yù)防和減少臨床試驗項目管理中PD的發(fā)生提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

以GCP（2020 局令第57 號）、《關(guān)于發(fā)布藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析的計劃和報告指導(dǎo)原則的通告》（2016 年第113 號）、《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》（國食藥監(jiān)證〔2010〕436 號）、人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（International Conference onHarmonization，ICH）E3、ICH E6（R2）等法規(guī)為參照，筆者對2017 年3 月-2022 年2 月負(fù)責(zé)管理的相關(guān)項目中上報的PD，以及在遞交材料、項目質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的PD 進(jìn)行梳理。本研究納入的項目均為以注冊為目的的藥物臨床試驗。采用Excel 2019 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

共納入39 個藥物臨床試驗項目，項目共篩選出了378 名受試者，其中212 名受試者納入進(jìn)行分析。經(jīng)統(tǒng)計，在上述所有臨床試驗項目中共上報PD 258 條，PD上報頻率較高的類型為檢查/檢驗缺失、訪視缺失、訪視超窗、試驗藥物使用及劑量、藥品超溫/溫度缺失、生物樣本采集和處理、使用違禁藥等（詳見表1）。其中，重大PD包括誤納、使用違禁藥、試驗藥物使用及劑量，共計28條，占比為10.85%;常規(guī)PD共計230條，占比為89.15%。

2.1 檢查/檢驗缺失

檢查/檢驗缺失是指受試者未按方案要求進(jìn)行相應(yīng)的檢查、檢驗，是最常見的PD。此類PD 的嚴(yán)重程度視方案而定。如某慢性阻塞性肺病項目需要排除結(jié)核陽性患者，受試者未進(jìn)行結(jié)核檢驗就已入組并用藥，補測后若發(fā)現(xiàn)患者結(jié)核檢驗結(jié)果為陽性，則屬于重大PD。如果為常規(guī)實驗室檢測，那么缺失的檢查/檢驗不影響受試者入組、排除及隨機分層等情況，則屬于常規(guī)PD。在筆者管理項目上報的258 條PD 中，涉及檢查/檢驗缺失的PD共計93 條，占比為36.05%。導(dǎo)致此類PD的主要原因如下：（1）受試者原因——患者在進(jìn)行大便常規(guī)檢查時未按要求操作，致使某些結(jié)果未檢出（共計1 條，占此類PD 的1.08%）。（2）研究者原因——①研究者對方案不熟悉，漏開了相應(yīng)的檢查/檢驗（共計87 條，占此類PD的93.55%）;②研究者開具了相關(guān)的檢查/檢驗，研究護(hù)士也按方案采樣，但送樣時漏送，導(dǎo)致某結(jié)果缺失（共計3 條，占此類PD的3.22%）。（3）其他原因——血生化和血糖原本只需要1 份血樣即可出具血生化和血糖檢測結(jié)果，后因檢驗科更新系統(tǒng)，血生化檢測和空腹血糖檢測需要采集2 管血樣送檢，但專業(yè)科室只采血1份，導(dǎo)致血糖結(jié)果缺失（共計2條，占此類PD的2.15%）。

2.2 訪視缺失

訪視缺失是指受試者未按照試驗方案要求來院隨訪，此類PD 的嚴(yán)重程度視方案而定。若此次訪視需要檢查/檢驗的某些關(guān)鍵指標(biāo)涉及受試者中止或退出臨床試驗、二次隨機用藥等，則屬于重大PD。如某卵巢癌項目需要在用藥6 個周期后進(jìn)行二次隨機分組，若此次受試者訪視缺失就屬于重大PD。在筆者管理項目上報的258 條PD 中，涉及訪視缺失的PD 共計36 條，占比為13.95%。導(dǎo)致此類PD 的主要原因如下：（1）受試者原因——患者因自身原因不能按時來院隨訪（共計14 條，占此類PD的38.89%）。（2）研究者原因——研究者工作疏漏致受試者訪視缺失（共計1 條，占此類PD 的2.78%）。（3）其他原因——受外界不可抗力的影響，如受疫情影響，部分受試者因所處地區(qū)疫情管控封鎖，不能按照窗口期時間來院隨訪（共計21 條，占此類PD 的58.33%）。

2.3 訪視超窗

訪視超窗是指受試者未按照試驗方案要求的時間返院，是較為常見的PD。在筆者管理項目上報的258 條PD 中，涉及訪視超窗的PD 共計29 條，占比為11.24%。導(dǎo)致此類PD的主要原因如下：（1）受試者原因——患者因自身原因不能按時來院隨訪（共計20 條，占此類PD的68.97%）。（2）其他原因——受疫情等外界不可抗力的影響，不能按照窗口期時間來院隨訪（共計9 條，占此類PD的31.03%）。

2.4 檢查/檢驗超窗

檢查/檢驗超窗是指受試者檢查、檢驗結(jié)果超過試驗方案規(guī)定的窗口期。在筆者管理項目上報的258 條PD中，涉及檢查/檢驗超窗的PD 共計6 條，占比為2.33%。導(dǎo)致此類PD的主要原因如下：（1）受試者原因——因受試者訪視超窗，導(dǎo)致規(guī)定的檢查/檢驗不能按時完成（共計1 條，占此類PD的16.67%）。（2）研究者原因——①研究者對試驗方案不熟悉，漏開了相應(yīng)的檢查/檢驗（共計4 條，占此類PD 的66.67%）;②受試者雖然在入組前做過相關(guān)檢查/檢驗，但超過了入組規(guī)定的期限，研究者出于對受試者安全性及倫理的考慮，決定直接采用已有的結(jié)果（共計1條，占此類PD的16.67%）。

2.5 試驗藥物使用及劑量

在筆者管理項目上報的258 條PD中，涉及試驗藥物使用及劑量的PD共計28 條，占比為10.85%。導(dǎo)致此類PD的主要原因如下：（1）受試者原因——未按試驗方案規(guī)定的劑量使用藥物，出現(xiàn)藥物漏服、多服的情況（共計15 條，占此類PD 的53.57%）。（2）研究者原因——研究者對方案不熟悉（共計13 條，占此類PD的46.43%）。例如方案規(guī)定，患者出現(xiàn)某種不良事件（adverse event，AE）且嚴(yán)重程度分級為4 級時，需要停用藥物，但研究者仍開具試驗藥物并給患者使用;又如方案規(guī)定，連續(xù)停用藥物2 次以上的受試者應(yīng)退出研究，但研究者在實際過程中未通知受試者出組;再如方案規(guī)定，試驗過程中試驗藥物的劑量只能下調(diào)，但研究者在受試者AE改善后卻將藥物劑量調(diào)整為原始劑量。

2.6 藥品超溫/溫度缺失

藥品管理是臨床試驗的重要環(huán)節(jié)[5]。在筆者管理項目上報的258 條PD中，涉及藥品超溫/溫度缺失的PD共計21 條，占比為8.14%。導(dǎo)致此類PD的原因主要如下：（1）研究者原因——藥品管理員取藥時打開冰箱的時間過長（共計17 條，占此類PD 的80.95%）。（2）其他原因——溫度計損壞導(dǎo)致某時段溫度缺失（共計4 條，占此類PD的19.05%）。

2.7 生物樣本采集和處理

生物樣本采集和處理為臨床試驗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其采集和處理的規(guī)范性直接影響臨床試驗的主要、次要療效指標(biāo)結(jié)果的準(zhǔn)確性，進(jìn)而影響受試者的安全性。在筆者管理項目上報的258 條PD中，涉及生物樣本采集和處理的PD共計13 條，占比為5.04%。此類PD主要包括樣本離心時間過長、靜置時間不符合要求、采集時間超窗、采集點漏采、超溫等。導(dǎo)致此類PD 的原因主要如下：（1）研究者原因——①研究者安排受試者隨訪時沒有考慮樣本采集護(hù)士的排班情況，將多個受試者的隨訪時間安排為同一天的同一時段，導(dǎo)致生物樣本采集超窗（共計8條，占此類PD 的61.54%）;②授權(quán)的研究護(hù)士、臨床研究協(xié)調(diào)員（clinical research coordinator，CRC）等對生物樣本采集相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（standard operating procedure，SOP）及操作手冊不熟悉，導(dǎo)致生物樣本采集超窗、采集點漏采（共計4 條，占此類PD的30.77%）。（2）其他原因——樣本采集后，貯藏過程中超溫（共計1 條，占此類PD的7.69%）。

2.8 使用違禁藥

使用違禁藥是指受試者在組期間，使用試驗方案中明確禁止的藥物，屬于重大PD。在筆者管理項目上報的258 條PD 中，涉及使用違禁藥的PD 共計11 條，占比為4.26%。導(dǎo)致此類PD的原因主要如下：（1）受試者原因——受試者在其他科室或外院復(fù)診，復(fù)診醫(yī)師按照診療常規(guī)開具相關(guān)藥物（共計9 條，占此類PD的81.82%）。（2）研究者原因——研究者對試驗方案不熟悉，對違禁藥的范圍不清楚，故開具了相關(guān)藥物（共計2 條，占此類PD的18.18%）。

2.9 知情同意書簽署

知情同意書簽署應(yīng)嚴(yán)格按照GCP及試驗方案執(zhí)行，新版本知情同意書經(jīng)過倫理審查后，研究者應(yīng)及時讓在組受試者簽署，篩選失敗的受試者所簽署的知情同意書也應(yīng)保留在受試者文件夾中[6]。在筆者管理項目上報的258 條PD中，涉及知情同意書簽署相關(guān)的PD共計7 條，占比為2.71%。導(dǎo)致此類PD出現(xiàn)的原因均與研究者有關(guān)：（1）研究者丟失了篩選失敗的受試者所簽署的知情同意書原件，僅留存了掃描件（共計6 條，占此類PD的85.71%）。（2）新版本知情同意書經(jīng)過倫理審查后，研究者未及時與受試者簽署（共計1 條，占此類PD 的14.29%）。

2.10 誤納

誤納是指受試者在不符合入組標(biāo)準(zhǔn)或者符合排除標(biāo)準(zhǔn)的條件下，被研究者錯誤地納入某項研究的情況。此類PD 相對較少，但嚴(yán)重程度高，屬于重大PD。在筆者管理項目上報的258 條PD 中，涉及誤納的PD 共計4條，占比為1.55%。導(dǎo)致此類PD 的原因主要與研究者相關(guān)：（1）研究者對試驗方案不夠熟悉，審核入組時不夠仔細(xì)（共計3 條，占此類PD的75.00%）。（2）患者的外院病歷在本院系統(tǒng)中無法查詢，研究者在詢問患者病史時不夠仔細(xì)，導(dǎo)致入組后才發(fā)現(xiàn)受試者違背了納入標(biāo)準(zhǔn)（共計1 條，占此類PD的25.00%）。

2.11 其他

在筆者管理項目上報的258 條PD中，還存在因形式多樣無法歸納的情況：2 例受試者日記卡漏填，占比為0.78%;2 例受試者的生命體征收集超窗，占比為0.78%;2 例受試者在檢驗結(jié)果未出時就先獲取了隨機號，占比為0.78%;2 例受試者的生命體征漏采，占比為0.78%;1例受試者的日記卡丟失，占比為0.39%;1 例受試者的藥物包裝損毀，占比為0.39%。

3 責(zé)任方及改進(jìn)措施

引起PD 的原因多樣，如研究者原因、受試者原因、申辦方原因、外界不可抗力因素等。PD 會降低臨床試驗質(zhì)量，應(yīng)引起各參與方的重視。減少臨床試驗中PD的發(fā)生，需要申辦方、研究者、CRC、受試者及監(jiān)管部門多方努力。筆者從各參與方角度提出改進(jìn)措施，以避免或減少PD的發(fā)生。

3.1 申辦方角度

申辦方是指負(fù)責(zé)藥物臨床試驗的發(fā)起、管理和提供臨床試驗經(jīng)費的個人、組織或者機構(gòu)[1]。在筆者管理項目上報的258 條PD中，雖不涉及方案不合理所致的PD，但行業(yè)內(nèi)，尤其是腫瘤相關(guān)項目的此類PD并不少見[4]。申辦方在制訂方案時應(yīng)與國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心、即將參與該項臨床試驗的各中心研究者充分討論，充分了解該種疾病患者的基本情況。申辦方應(yīng)組織召開方案討論會，聽取不同區(qū)域的研究者、倫理委員會和機構(gòu)辦公室代表的意見，從而制定出科學(xué)、訪視頻率適當(dāng)且可行的方案，避免因訪視頻率過高、過于頻繁的檢查導(dǎo)致患者訪視超窗或者失訪。此外，申辦方不應(yīng)盲目參考其他項目的方案，應(yīng)針對特定項目、特定類型患者的特殊情況來設(shè)定納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 研究者角度

研究者是指實施臨床試驗并對臨床試驗質(zhì)量及受試者權(quán)益和安全負(fù)責(zé)的試驗現(xiàn)場負(fù)責(zé)人[1]。在藥物臨床試驗過程中，經(jīng)授權(quán)的研究者完成受試者知情同意書簽署、病歷的書寫和醫(yī)學(xué)性判斷等工作，研究者的臨床試驗相關(guān)水平對保障試驗過程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠起關(guān)鍵作用[7-8]。筆者管理項目上報的PD（如違背納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、劑量調(diào)整、檢查/檢驗漏開等）主要是由于研究者對試驗方案、GCP、國家出臺的臨床試驗相關(guān)文件不夠熟悉導(dǎo)致的。故筆者建議，在項目啟動前，項目組應(yīng)加強對研究者的專項培訓(xùn)，著重強調(diào)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、違禁藥使用要求、試驗藥物劑量調(diào)整要求、訪視周期該做的檢查、GCP和相關(guān)法規(guī)等。在項目進(jìn)行過程中，研究者應(yīng)及時根據(jù)機構(gòu)辦質(zhì)控、監(jiān)察員監(jiān)察、第三方稽查等反饋的PD 進(jìn)行歸納總結(jié)。在容易出現(xiàn)PD 的環(huán)節(jié)應(yīng)加強關(guān)注，展開科內(nèi)學(xué)習(xí)培訓(xùn)，避免后續(xù)繼續(xù)出現(xiàn)此類PD。此外，研究者應(yīng)合理安排受試者的隨訪時間點，避免同一時段的受試者數(shù)量過多，造成研究護(hù)士時間無法協(xié)調(diào)，從而導(dǎo)致PD。

3.3 CRC角度

CRC是指藥物臨床試驗的參與者和協(xié)調(diào)者，其在研究者的授權(quán)和指導(dǎo)下，進(jìn)行非醫(yī)學(xué)性判斷的相關(guān)事務(wù)性工作[9-10]。CRC的專業(yè)程度及其對試驗方案、相關(guān)法規(guī)的熟悉程度與藥物臨床試驗的質(zhì)量息息相關(guān)。筆者上報的部分PD（如生物樣本采集超窗、生命體征漏采或超窗）與CRC未做好協(xié)助和提醒研究者的工作有關(guān)。故筆者建議，項目組應(yīng)加強CRC對所負(fù)責(zé)項目的專項培訓(xùn)。如加強關(guān)于GCP 和相關(guān)法規(guī)的學(xué)習(xí);加強關(guān)于CRC 生物樣本采集的相關(guān)培訓(xùn)，合理安排受試者訪視，避免漏采。此外，當(dāng)CRC發(fā)現(xiàn)問題時，應(yīng)及時通知研究者，并協(xié)助研究者按照既定的SOP進(jìn)行處理。

3.4 受試者角度

受試者是指參加一項藥物臨床試驗的試驗用藥品接受者，包括患者、健康受試者[1]。項目組應(yīng)加強對受試者的教育和宣講，避免因服藥依從性不佳導(dǎo)致的PD 發(fā)生。筆者管理項目上報的部分PD（如訪視超窗、受試者原因所致試驗藥漏服和多服等）均與受試者的依從性相關(guān)。對于受試者自身原因?qū)е碌牟辉竵碓弘S訪，原則上應(yīng)遵循其自愿原則。對于疫情等特殊原因?qū)е碌氖茉囌卟荒軄碓涸L視，研究者應(yīng)及時與受試者溝通，安排受試者到就近的醫(yī)療機構(gòu)進(jìn)行相關(guān)檢查/檢驗，并由申辦方報銷相應(yīng)費用。受試者參加臨床試驗是自愿的，可以拒絕參加或有權(quán)在試驗的任何階段隨時退出試驗而不會遭到歧視或報復(fù)，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不會受到影響[1，3，11]。研究者及申辦方無權(quán)強制要求受試者必須遵循試驗方案。在患者簽署知情同意書時，研究者應(yīng)充分告知受試者相關(guān)注意事項，并告知其按時來院隨訪的義務(wù)，從而最大限度地減少PD或降低PD的嚴(yán)重程度。

3.5 監(jiān)管部門角度

3.5.1 機構(gòu)辦公室機構(gòu)辦公室負(fù)責(zé)機構(gòu)的日常運作，負(fù)責(zé)承接藥物臨床試驗，制定相關(guān)SOP，組織、指導(dǎo)相關(guān)專業(yè)科室臨床試驗項目的實施，對臨床試驗項目進(jìn)行審查、監(jiān)督和管理，是臨床試驗質(zhì)量控制的主要監(jiān)管部門[12-14]。在筆者管理項目上報的PD 中，有相當(dāng)一部分為機構(gòu)辦公室在項目的在研質(zhì)控、結(jié)題質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)并反饋給項目組的。機構(gòu)辦公室在臨床試驗啟動前應(yīng)認(rèn)真審查，根據(jù)專業(yè)科室實際情況控制其承接項目的數(shù)量，審核主要研究者是否有相應(yīng)資質(zhì)及授權(quán)的研究者和相應(yīng)人員是否滿足項目需求。機構(gòu)辦公室在臨床試驗進(jìn)行階段根據(jù)項目開展情況進(jìn)行質(zhì)控，將在質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的問題及時反饋給研究團(tuán)隊。當(dāng)發(fā)現(xiàn)重大PD 時，應(yīng)對研究者進(jìn)行培訓(xùn)，督促監(jiān)查員按監(jiān)查計劃對項目進(jìn)行監(jiān)查。臨床試驗鎖庫或結(jié)題階段應(yīng)做好鎖庫前或結(jié)題前質(zhì)控工作，若有漏報的PD，機構(gòu)辦公室應(yīng)及時反饋給研究團(tuán)隊。此外，機構(gòu)辦公室需對PD 高發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格把關(guān)，從而保證臨床試驗質(zhì)量，預(yù)防和減少PD的發(fā)生。

3.5.2 倫理委員會倫理委員會是獨立審查部門，其通過獨立地審查、同意、跟蹤審查試驗方案及相關(guān)文件，獲得和記錄受試者知情同意的方式和材料等，確保受試者的權(quán)益、安全受到保護(hù)[1，14]。倫理委員會應(yīng)提高自身的審查能力和水平，制定完整的工作制度和審查的SOP，以便在立項環(huán)節(jié)及時發(fā)現(xiàn)試驗方案設(shè)計的不合理。在試驗進(jìn)行過程中，倫理委員會應(yīng)與機構(gòu)辦公室、研究者保持有效溝通和密切配合，以確保發(fā)生PD 時能夠及時且有效地進(jìn)行審查和干預(yù)。此外，倫理委員會可定期開展講座和論壇，鼓勵研究者、受試者、申辦方等參與學(xué)習(xí)，以提高各參與方的臨床試驗相關(guān)知識和意識[14]。

4 結(jié)語

避免PD 和減少重大PD 的發(fā)生、規(guī)范藥物臨床試驗，是保護(hù)受試者權(quán)益和安全，保證藥物臨床試驗數(shù)據(jù)科學(xué)、可靠和真實的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。避免和減少PD 的發(fā)生需要多方努力：申辦方應(yīng)聽取多方意見后設(shè)計合理且訪視頻率和窗口期適宜的方案;研究者和CRC應(yīng)加強自身學(xué)習(xí)和培訓(xùn)，熟悉方案、GCP和相應(yīng)法規(guī)，加強受試者依從性教育;機構(gòu)辦公室和倫理委員會應(yīng)在臨床試驗立項時、進(jìn)行中、結(jié)題時進(jìn)行多角度、全過程的監(jiān)督和管理，保障受試者的安全權(quán)益和臨床試驗的質(zhì)量。在此基礎(chǔ)上，各參與方應(yīng)做好有效溝通，發(fā)現(xiàn)PD及時上報，并針對發(fā)生的重大PD 和容易發(fā)生PD 的關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行專項學(xué)習(xí)。