陳君權(quán) 陳光唐 王 誠

1 病例資料

8歲男孩，因間斷性全腦脹痛14 d、加重伴嘔吐1 d入院。既往學(xué)業(yè)差，否認(rèn)癲癇發(fā)作史和家族性遺傳病史。入院體格檢查：神志清楚，思維較遲鈍，面部左側(cè)鼻唇溝見多發(fā)粟粒大小紅褐色丘疹，左側(cè)眉弓上緣可見一大小約1 cm×1 cm紅色斑塊，背部皮膚可見散在質(zhì)韌結(jié)節(jié)狀突起和左肩胛下區(qū)可見一片狀崎嶇粗糙淡紅色斑塊（圖1G、1H）；雙側(cè)視乳頭水腫；未見其他神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征。頭顱MRI平掃顯示腦實質(zhì)多發(fā)斑片狀長T1、長T2異常信號影，DWI呈低信號，可見大腦白質(zhì)徑向遷移線；雙側(cè)腦室邊緣見多發(fā)結(jié)節(jié)狀短T2信號影，F(xiàn)LAIR呈高信號；左側(cè)側(cè)腦室見一不規(guī)則占位，大小約4 cm×2 cm×3 cm，呈長T1、短T2信號，信號欠均勻，中線結(jié)構(gòu)稍向右偏（圖1A）；增強(qiáng)后，左側(cè)腦室內(nèi)病灶明顯均勻強(qiáng)化，雙側(cè)腦室邊緣見多發(fā)結(jié)節(jié)影輕度強(qiáng)化（圖1B、1C）；頭顱磁共振波譜圖（magnetic resonance spectroscopy，MRS）顯示膽堿峰明顯升高，N-乙酰天門冬氨酸峰降低（圖1D）。胸部X線、心電圖及腹部B超未見異常。完善術(shù)前準(zhǔn)備，經(jīng)左側(cè)額皮質(zhì)造瘺入路切除腫瘤，術(shù)中見腫瘤位于左側(cè)腦室內(nèi)，表面灰白色，呈分葉狀，起源于左側(cè)室間孔，沿內(nèi)側(cè)腦室壁附著生長，輕度黏連，腫瘤質(zhì)地軟，血供一般，沿腫瘤周邊分離后切除腫瘤，見左側(cè)室間孔腦脊液流動通暢，并將透明隔造瘺。術(shù)后病理檢查診斷為室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（sub-ependymal giant cell astroeytoma，SEGA；圖1I）。術(shù)后2 d復(fù)查頭顱MRI顯示腫瘤全切除（圖1E、1F）。術(shù)后未出現(xiàn)癲癇等，術(shù)前顱內(nèi)壓增高癥狀消失。

圖1 結(jié)節(jié)性硬化癥伴發(fā)室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤影像學(xué)表現(xiàn)、體征、術(shù)后病理表現(xiàn)

2 討論

結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）伴SEGA較為罕見。TSC是一種罕見的常染色體顯性遺傳的神經(jīng)皮膚綜合征，可累及皮膚、大腦、眼睛、腎臟、心臟和肺等不同器官的良性病變，發(fā)病率約為1/6 000，好發(fā)于兒童和青少年，男女發(fā)病率之比為2:1。TSC可累及多系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多樣，經(jīng)典的Vogt三聯(lián)征為癲癇、智力障礙、面部血管纖維瘤。然而，不到1/3的TSC表現(xiàn)為完整的三聯(lián)征。

TSC是由胎兒發(fā)育過程中神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞的分化、增殖或遷移不當(dāng)引起的。60%的TSC與兩個抑癌基因（TSC1和TSC2）的自發(fā)突變有關(guān)。TSC1和TSC2參與哺乳動物的雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路的調(diào)節(jié)。mTOR信號通路是調(diào)控細(xì)胞生長、增殖和生存的一條關(guān)鍵通路，其中mTOR是重要的靶點。TSC1和TSC2編碼的蛋白產(chǎn)物，通常形成二聚體，抑制mTOR的激活。但TSC1或TSC2發(fā)生基因突變時，mTOR的激活會導(dǎo)致細(xì)胞過度生長、異常分化、蛋白翻譯增加以及腫瘤的形成。TSC2突變的發(fā)生率是TSC1突變的四倍左右，TSC2突變比TSC1突變產(chǎn)生更嚴(yán)重的表型且病情更嚴(yán)重，主要表現(xiàn)在同類病灶數(shù)量的增加和更為嚴(yán)重的智力障礙。

最新的TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)于2012年修訂，納入11項主要特征和6項次要特征，并加入了基因診斷。但實際工作中，基因檢測價格昂貴，TSC的診斷主要靠臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷，指具有2個主要特征或1個主要特征加上≥2個次要特征；②可能診斷，指1個主要特征或≥2個次要特征。本文病例同時存在面部血管纖維瘤、前額斑塊、背部鯊革樣皮疹、皮質(zhì)結(jié)節(jié)、腦白質(zhì)移形束、室管膜下結(jié)節(jié)、SEGA，均為TSC的主要特征，符合TSC的臨床診斷。

本文病例因顱內(nèi)腫瘤導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高癥狀就診，術(shù)后病理證實為SEGA。SEGA是一種良性、生長緩慢的罕見中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（WHO分級Ⅰ級），約占顱內(nèi)腫瘤的0.16 %，主要發(fā)生在側(cè)腦室壁和室間孔，是TSC的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。TSC病人SEGA的發(fā)生率約為24%，通常在20歲以前發(fā)病。雖然SEGA在組織學(xué)上是良性的，但其好發(fā)部位特殊，可導(dǎo)致阻塞性腦積水，是兒童期TSC發(fā)病率和死亡率居高不下的主要原因。

SEGA常伴隨TSC發(fā)生，孤立性SEGA少見。SEGA通常生長緩慢，出現(xiàn)臨床癥狀平均年齡為9.7 歲，以顱內(nèi)壓增高癥狀、癲癇、腦積水癥狀多見，常以頭痛為首發(fā)癥狀。SEGA診斷標(biāo)準(zhǔn)為：鄰近室間孔，腫瘤直徑＞0.5 cm，持續(xù)性生長，MRI增強(qiáng)掃描呈明顯強(qiáng)化。SEGA確診依賴病理檢查。

手術(shù)切除一直是有癥狀的SEGA的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。經(jīng)典的SEGA手術(shù)入路有兩種：經(jīng)胼胝體入路和經(jīng)額葉皮質(zhì)入路。經(jīng)胼胝體入路可降低癲癇發(fā)作的風(fēng)險，更加方便地打通雙側(cè)腦脊液循環(huán)，主要并發(fā)癥是暫時性記憶缺失。經(jīng)額葉皮質(zhì)入路更直接，可能更適合于腦積水的SEGA，較為方便地行透明隔造瘺，但術(shù)后易導(dǎo)致癲癇發(fā)作。

2012年的修訂TSC診療指南共識對治療建議最重要的改變是推薦mTOR抑制劑的使用。mTOR抑制劑依維莫司于2010年被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療不能通過手術(shù)治療的TSC相關(guān)性SEGA。與手術(shù)不同，mTOR抑制劑治療可能導(dǎo)致TSC其他病變的消退，如腎臟血管平滑肌脂肪瘤、面部血管纖維瘤和肺淋巴管平滑肌瘤。但是mTOR抑制劑可能需長期使用，停用mTOR抑制劑后腫瘤會復(fù)發(fā)。對于有生長但無癥狀的SEGA，手術(shù)切除和mTOR抑制劑都是潛在的治療方法。SEGA對放療不敏感。TSC相關(guān)性SEGA的預(yù)后良好，完全切除后幾乎不會復(fù)發(fā)，如腫瘤部分切除，應(yīng)應(yīng)密切隨訪。