代永慶 周林裕 于 泓 柏建兵

低鈉血癥是垂體腺瘤經(jīng)鼻蝶入路術(shù)后常見的并發(fā)癥，發(fā)生率在1.8 %～35%[1]，如不及時(shí)診治，嚴(yán)重者可出現(xiàn)癲癇發(fā)作、精神異常等[2，3]。報(bào)道顯示，術(shù)中破壞正常垂體導(dǎo)致的激素失衡可能是遲發(fā)型低鈉血癥的重要發(fā)病機(jī)制[1，3～5]。本文回顧性分析我院近10年經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)切除的垂體腺瘤的臨床資料，探討術(shù)后遲發(fā)性低鈉血癥的危險(xiǎn)因素，為臨床提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2012年3月～2020年7月經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)切除的671例垂體腺瘤的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：垂體腺瘤進(jìn)行經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)治療；腫瘤向上生長并穿過鞍背結(jié)節(jié)平面；首次手術(shù)；術(shù)后3 d內(nèi)進(jìn)行MRI檢查；MRI可以識(shí)別垂體柄。排除標(biāo)準(zhǔn)：病理證實(shí)為非垂體腺瘤或伴有其他鞍區(qū)病變；腫瘤生長未達(dá)到鞍背結(jié)節(jié)平；術(shù)前放療史。

1.2 遲發(fā)性低鈉血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4，5]術(shù)后3 d或之后血鈉水平＜135 mmol/L。

1.3 垂體功能減退的診斷標(biāo)準(zhǔn) 禁食12 h后進(jìn)行垂體功能聯(lián)合試驗(yàn)，靜脈注射常規(guī)胰島素（0.1 U/kg）、促甲狀腺素釋放激素（200μg）和促黃體生成素釋放激素（100μg），0、30、60、90、120 min檢測(cè)血清生長激素、皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、催乳素、促甲狀腺激素、促黃體生成素和促卵泡素。當(dāng)相應(yīng)激素沒有出現(xiàn)正常反應(yīng)時(shí)，被認(rèn)為是缺乏的，定義為垂體功能減退。

1.4 影像學(xué)評(píng)估 手術(shù)前后使用MRI動(dòng)態(tài)掃描鞍區(qū)。術(shù)前MRI冠狀位測(cè)定腫瘤最大直徑。術(shù)前和術(shù)后對(duì)比增強(qiáng)影像相同的冠狀位測(cè)量腫瘤腔高度，兩者差異為術(shù)后腫瘤腔高度變化，超過5 mm認(rèn)為發(fā)生顯著變化（圖1）。應(yīng)用術(shù)前MRI按改良Hardy分級(jí)進(jìn)行垂體腺瘤分類[7]。術(shù)后48 h內(nèi)復(fù)查MRI確定腫瘤的切除程度。術(shù)前、術(shù)后6～12個(gè)月及術(shù)后每2年行垂體功能聯(lián)合試驗(yàn)評(píng)價(jià)垂體前葉功能。

1.5 手術(shù)方法 經(jīng)蝶竇入路，在顯微鏡或神經(jīng)內(nèi)鏡下切除腫瘤。硬腦膜切開后，正常解剖，鑒別腫瘤及周圍假包膜。如果腫瘤較硬或被較厚的假包膜包圍，則沿假包膜外緣進(jìn)行切除。如果腫瘤質(zhì)地柔軟，則以分塊的方式切除。盡可能切除假包膜以防止復(fù)發(fā)。垂體腺瘤的激素類型由術(shù)后病理檢查確定。

1.6 圍手術(shù)期處理和指標(biāo)評(píng)估 術(shù)后每天監(jiān)測(cè)血鈉，術(shù)后接受0.9 %氯化鈉溶液作為維持液。術(shù)前常規(guī)檢查垂體功能，以確定功能低下以及是否需要激素替代。除庫欣病外，術(shù)中靜脈注射應(yīng)激劑量的糖皮質(zhì)激素，以防止與手術(shù)相關(guān)的下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸功能迅速下降。存在HPA軸和下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能障礙時(shí)，給予糖皮質(zhì)激素和甲狀腺素替代治療。尿崩癥應(yīng)適量飲水，必要時(shí)口服去氨加壓素。對(duì)于延遲性低鈉血癥，需要確定原因，如果是由抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征引起的，應(yīng)限制液體攝入；如果是腦鹽耗綜合征，則進(jìn)行治療以糾正低血容量并補(bǔ)充鈉。

圖1 MRI增強(qiáng)冠狀位顯示垂體腺瘤經(jīng)蝶竇入路術(shù)后腫瘤腔高度變化

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS 15.0 軟件分析；定量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)；定性資料采用χ2檢驗(yàn)；應(yīng)用多因素logistic回歸模型分析遲發(fā)性低鈉血癥的危險(xiǎn)因素；P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后遲發(fā)性低鈉血癥發(fā)生情況671例中，47例（7.0 %）術(shù)后發(fā)生遲發(fā)性低鈉血癥。發(fā)生時(shí)間在術(shù)后3～13 d，中位數(shù)7.5 d；血鈉濃度114～131 mmol/L，平均（124.3 ±4.8 ）mmol/L；治療時(shí)間1～9 d，中位數(shù)3 d。

2.2 術(shù)后遲發(fā)性低鈉血癥的危險(xiǎn)因素 單因素分析顯示，性別、術(shù)后腫瘤腔高度變化、術(shù)前垂體功能減退、術(shù)后ACTH軸異常與術(shù)后遲發(fā)性低鈉血癥有關(guān)（P＜0.05 ；表1）。多因素logistic回歸分析顯示，女性（OR=2.332 ；95%CI 1.117 ～4.869 ；P=0.024 ）、術(shù)前存在垂體功能減退（OR=1.521 ，95%CI 1.278 ～2.974 ；P=0.041 ）、術(shù)后ACTH軸異常（OR=1.740 ；95%CI 1.002 ～3.354 ；P=0.048 ）、腫瘤腔高度顯著變化（OR=4.574 ；95%CI 2.442 ～8.568 ；P＜0.001 ；圖1）是術(shù)后發(fā)生遲發(fā)性低鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)因素。

表1 本文671例垂體腺瘤經(jīng)蝶竇入路術(shù)后繼發(fā)遲發(fā)性低鈉血癥危險(xiǎn)因素的單因素分析

3 討論

3.1 垂體腺瘤術(shù)后遲發(fā)性低鈉血癥的發(fā)生率 低鈉血癥的臨床表現(xiàn)具有多樣性[2]。術(shù)后迷走神經(jīng)刺激（頭痛、壓力、惡心）引起的抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）分泌過多或手術(shù)導(dǎo)致ADH釋放進(jìn)入體循環(huán)，可能是主要的病理機(jī)制之一[7]。本文671例垂體腺瘤中，術(shù)后47例（7.0 %）出現(xiàn)遲發(fā)性低鈉血癥。這與既往研究基本一致[2，3～5，8]。

3.2 下丘腦-神經(jīng)垂體系統(tǒng)因素 垂體腺瘤可延伸至海綿竇、鞍上間隙、蝶竇或斜坡。當(dāng)垂體腺瘤生長時(shí)，可能會(huì)壓迫垂體柄，導(dǎo)致其慢性變形，并可能導(dǎo)致垂體后葉位置的改變。ADH是神經(jīng)垂體功能完整性的標(biāo)志；然而，它的缺失并不一定意味著神經(jīng)垂體功能受損。因此，垂體腺瘤術(shù)前很少出現(xiàn)尿崩癥或抗利尿激素分泌異常綜合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH）。然而，在腫瘤切除后，ADH水平升高可能是術(shù)后低鈉血癥的一個(gè)原因[4，9]。術(shù)后垂體后葉會(huì)不受調(diào)節(jié)地釋放ADH，導(dǎo)致體液潴留和尿鈉排除增多[7]。有報(bào)道顯示，即使ADH水平正?；蜉^低，也會(huì)發(fā)生低鈉血癥[7，9]。在這種情況下，低鈉血癥是由心房利鈉激素和腦利鈉激素的作用導(dǎo)致的尿鈉排放過多，而不是液體潴留，也稱為腦性耗鹽綜合征。遲發(fā)性低鈉血癥的另一種可能機(jī)制是繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全[2，7]。盡管本文結(jié)果顯示垂體腺瘤的激素類型與術(shù)后低鈉血癥沒有明顯相關(guān)性，但有研究表明，庫欣病術(shù)后低鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)比泌乳素瘤高3倍，比無功能性腺瘤高2.8 倍[9]。本文結(jié)果表明，術(shù)后腎上腺功能不全是遲發(fā)性低鈉血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。皮質(zhì)醇替代是否能預(yù)防術(shù)后低鈉血癥尚需進(jìn)一步研究。此外，甲狀腺功能減退可通過增加ADH水平和腎內(nèi)機(jī)制導(dǎo)致低鈉血癥，對(duì)于術(shù)前有甲狀腺功能減退的病人，可以適當(dāng)補(bǔ)充甲狀腺素以減少術(shù)后低鈉血癥。

3.3 腫瘤腔高度變化 最近，研究顯示鞍膈下降可能是下丘腦-神經(jīng)垂體束損傷的一個(gè)原因，可進(jìn)一步導(dǎo)致術(shù)后SIADH[10]。然而，鞍膈薄或無鞍膈的病人沒有鞍膈下降。我們測(cè)量手術(shù)前后腫瘤腔的高度，發(fā)現(xiàn)腫瘤腔高度顯著變化與術(shù)后延遲性低鈉血癥的發(fā)生密切相關(guān)。測(cè)量腫瘤腔的高度比測(cè)量鞍膈的高度更容易，手術(shù)前后瘤腔高度的差異反映了腫瘤切除后，鞍膈、瘤囊、蛛網(wǎng)膜或扁平垂體組織在垂體腺瘤上方的下沉深度。這種下沉?xí)?、改變位置和形狀，損害垂體柄，進(jìn)一步導(dǎo)致SIADH。減少腫瘤腔的高度變化可能有助于減少對(duì)垂體柄的損害。因此，腫瘤切除后，腫瘤腔內(nèi)應(yīng)填充一定體積的明膠海綿或其他組織，以防止鞍膈降低，減少腫瘤腔內(nèi)高度的變化，從而降低垂體柄的牽引程度。

3.4 性別 本文結(jié)果顯示，女性性對(duì)于男性更易發(fā)生術(shù)后低鈉血癥。既往文獻(xiàn)也有類似報(bào)道[11，12]，但是具體原因尚不清楚。

總之，遲發(fā)性低鈉血癥是垂體腺瘤術(shù)后常見的并發(fā)癥，尤其是女性、垂體功能減退的病人；腫瘤腔高度顯著變化與術(shù)后遲發(fā)性低鈉血癥有關(guān)，建議腫瘤切除后填塞瘤腔。