孫春陽(yáng) (佳木斯市中心醫(yī)院普外一科，黑龍江 佳木斯 154002)

胃癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，我國(guó)是胃癌的高發(fā)區(qū)，目前胃癌已經(jīng)成為我國(guó)發(fā)病率及死亡率僅次于肺癌的第二大腫瘤[1]。胃癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)逐漸演變的過(guò)程，是多種因素共同作用的結(jié)果[2]。在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激反應(yīng)損傷與對(duì)抗細(xì)胞凋亡重要的環(huán)節(jié)[3-4]。血紅素氧合酶-1(HO-1)是氧化應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程中重要的調(diào)節(jié)蛋白，分子量為33 000，全長(zhǎng)為288個(gè)氨基酸。HO-1主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，可以使螺旋的骨架和血紅素相互靠近，從而嵌入了血紅素[5]。HO-1是血紅素代謝的限速酶，可代謝血紅素生成鐵離子、一氧化碳和膽紅素，從而工程組成了機(jī)體不可或缺的內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激損傷體系，在維持細(xì)胞正常功能、增強(qiáng)細(xì)胞抗損傷能力等方面發(fā)揮重要作用[6]。血清HO-1水平與心血管疾病、妊娠期高血壓疾病的病情判斷、預(yù)后及轉(zhuǎn)歸存在相關(guān)性，因HO-1具有抗凋亡的作用，可能與惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展存在相關(guān)性[7]。本研究具體探討了血清HO-1水平變化在評(píng)估胃癌患者術(shù)后效果的價(jià)值，目的是為胃癌術(shù)后患者提供簡(jiǎn)單、易操作且準(zhǔn)確性高的預(yù)后判斷工具，希望為改善患者預(yù)后、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇2018年7月～2021年1月在我院接受擇期根治性手術(shù)治療的早中期胃癌患者180例設(shè)為胃癌組。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期；小學(xué)及以上文化水平，精神狀態(tài)良好；所有患者具有完整的術(shù)前血清學(xué)指標(biāo)資料；在血清學(xué)檢測(cè)前未接受任何治療；均經(jīng)病理確診為胃癌；具有完整的隨訪(fǎng)資料。同期選擇在本院體檢的健康人群180例設(shè)為對(duì)照組，納入標(biāo)準(zhǔn)：平素身體素質(zhì)較好，小學(xué)及以上文化水平，體檢時(shí)未發(fā)現(xiàn)胃癌也未發(fā)現(xiàn)其他惡性腫瘤。兩組排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳期婦女；患有慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者；患有傳染性疾病或接觸史的患者；合并嚴(yán)重心、腦、腎疾病患者；合并其他腫瘤者；臨床資料缺乏者。本研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2血清HO-1檢測(cè)：采集所有入選者的空腹靜脈血1～2 ml，不抗凝，室溫下靜置20 min后，以3 000 rpm/min離心5 min，取上層血清置于-80℃冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫法進(jìn)行集中一次性檢測(cè)血清HO-1含量，檢測(cè)過(guò)程嚴(yán)格按照德國(guó)羅氏公司操作說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3預(yù)后調(diào)查：所有患者隨訪(fǎng)到2021年8月1日，調(diào)查與記錄患者的生存時(shí)間；同時(shí)調(diào)查患者的臨床病理特征，包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、組織學(xué)分化、腫瘤最大直徑等指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1兩組人群的一般資料比較：胃癌組中男92例，女88例；平均體重指數(shù)(22.33±1.84)kg/m2；年齡22～78歲，平均(56.67±2.22)歲。對(duì)照組中男91例，女89例；平均體重指數(shù)(22.83±1.02)kg/m2；年齡24～79歲，平均(56.53±2.11)歲。兩組的性別、年齡、體重指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2胃癌組患者的預(yù)后情況：胃癌組所有患者隨訪(fǎng)到2021年8月1日，平均隨訪(fǎng)時(shí)間為(18.28±2.48)個(gè)月；生存155例，死亡25例，死亡率為13.9%，平均生存時(shí)間為(14.21±1.24)個(gè)月。

2.3兩組人群的血清HO-1水平比較：胃癌組患者的血清HO-1水平(10.24±1.48)ng/ml高于對(duì)照組的(4.09±0.83)ng/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在胃癌組中，死亡患者的血清HO-1水平(14.24±0.98)ng/ml高于非死亡患者的(7.09±0.33)ng/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4胃癌組不同預(yù)后患者的病理特征比較：在胃癌組中，死亡患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑、病理類(lèi)型、臨床分期、分化類(lèi)型等與非死亡患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 胃癌組不同預(yù)后患者的病理特征比較

2.5胃癌組患者病理特征、術(shù)后死亡與HO-1的相關(guān)性分析：在胃癌組中，Spearsman相關(guān)分析顯示術(shù)后死亡、臨床分期、腫瘤最大直徑、組織學(xué)分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與HO-1都存在相關(guān)性(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 胃癌患者病理特征、術(shù)后死亡與HO-1的相關(guān)性(n=180)

2.6影響胃癌患者預(yù)后的因素分析：在胃癌組中，多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示HO-1為影響患者術(shù)后死亡的重要因素(OR=2.273，95%CI=1.349～3.861，P=0.013，β=1.809，SE=0.671，Wald=6.225)。

2.7HO-1預(yù)測(cè)價(jià)值：ROC曲線(xiàn)顯示HO-1預(yù)測(cè)胃癌患者術(shù)后死亡的曲線(xiàn)下總面積為0.811(P=0.002)，最佳閾值為11.88 ng/ml，敏感度與特異度分別為75.5%和86.9%。見(jiàn)圖1。

圖1 HO-1預(yù)測(cè)胃癌患者術(shù)后死亡的ROC曲線(xiàn)

3 討論

胃癌為常見(jiàn)的惡性腫瘤，在我國(guó)的病死率一直較高，由于各種因素的影響，有>80.0 %的胃癌患者確診時(shí)已發(fā)展至中晚期，導(dǎo)致5年生存率一直較低，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[8]。現(xiàn)代研究表明腫瘤的發(fā)生發(fā)展是涉及多種因素、多種基因表達(dá)變化與多種細(xì)胞因子參與的過(guò)程，胃癌的早期診斷與檢測(cè)有助于早期發(fā)現(xiàn)胃癌高危人群，也可對(duì)已有胃癌患者進(jìn)行病情判斷與預(yù)測(cè)預(yù)后[9]。隨著分子生物學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，腫瘤標(biāo)志物在臨床診斷上的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。

HO-1也稱(chēng)為熱休克蛋白32(HSP32)和誘導(dǎo)型HO，廣泛分布于全身組織，易受激素、缺氧、金屬離子、炎性因子等多種因素的影響。HO-1可誘導(dǎo)血紅素的甲基橋裂解，然后生成鐵離子、一氧化碳和膽紅素，廣泛地參與人體內(nèi)的相關(guān)生理反應(yīng)。本研究顯示胃癌組的血清HO-1水平高于對(duì)照組(P<0.05)，表明胃癌患者多伴隨有血清HO-1水平的高表達(dá)。從機(jī)制上分析，HO-1具有誘導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移、促進(jìn)腫瘤血管生成、清除氧自由基、保護(hù)腫瘤細(xì)胞等作用，其也能夠與細(xì)胞漿中的可溶性尿苷酸環(huán)化酶結(jié)合并使之激活，從而可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞功能和信息傳遞[10]。抑制惡性腫瘤細(xì)胞的HO-1活性，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖并提高腫瘤細(xì)胞對(duì)于化療藥物的敏感性[11]。

胃癌是具有高發(fā)病率和高死亡率的惡性腫瘤之一，且當(dāng)前的發(fā)病年均增長(zhǎng)率顯著高于其他消化道惡性腫瘤，且有年輕化的趨勢(shì)[12]。根治性手術(shù)治療仍然是胃癌的主要治療方式，雖然近年來(lái)胃癌的診療技術(shù)取得了很大進(jìn)步，但胃癌患者5年生存率仍然較低[13]。因此如何對(duì)胃癌術(shù)后患者的預(yù)后進(jìn)行準(zhǔn)確判斷，對(duì)延長(zhǎng)患者生存時(shí)間及制定治療方案均具有重要意義。臨床預(yù)測(cè)模型是判斷腫瘤患者預(yù)后最準(zhǔn)確和最具區(qū)分效力的方法之一，可根據(jù)各個(gè)變量因子的取值水平對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行個(gè)體化預(yù)測(cè)，目前在臨床研究中逐漸得到廣泛應(yīng)用。目前評(píng)價(jià)結(jié)直腸癌預(yù)后常用根據(jù)患者的臨床分期、腫瘤最大直徑、組織學(xué)分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等因素具有一定的主觀(guān)性，且獲得上述指標(biāo)對(duì)患者有一定的創(chuàng)傷性，很難作為預(yù)測(cè)性指標(biāo)應(yīng)用于臨床[14]。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，一些血清學(xué)生物標(biāo)志物已經(jīng)應(yīng)用于惡性腫瘤的疾病判斷與預(yù)后預(yù)測(cè)。本研究顯示Spearsman相關(guān)分析顯示胃癌患者術(shù)后死亡、臨床分期、腫瘤最大直徑、組織學(xué)分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與HO-1都存在相關(guān)性(P<0.05)；多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示HO-1為影響患者術(shù)后死亡的重要因素(P<0.05)；ROC曲線(xiàn)顯示HO-1預(yù)測(cè)胃癌患者術(shù)后死亡的曲線(xiàn)下總面積為0.811(P=0.002)，最佳閾值為11.88 ng/ml，敏感度與特異度分別為75.5%和86.9%。從機(jī)制上分析，HO-1是一種微粒體酶，在細(xì)胞和組織被處于腫瘤應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，HO-1可作為保護(hù)性蛋白被廣泛誘導(dǎo)表達(dá)[15]。HO-1也可促進(jìn)鐵蛋白表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步阻止機(jī)體氧化損傷，從而保護(hù)機(jī)體細(xì)胞免遭補(bǔ)體活化介導(dǎo)的炎性損傷。同時(shí)HO-1誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)能誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)血管細(xì)胞黏附分子-1，可促進(jìn)惡性腫瘤的增殖[16]。HO-1表達(dá)上升提示機(jī)體抗腫瘤免疫力下降，為腫瘤提供生長(zhǎng)環(huán)境，有利于自身腫瘤的惡性增殖與轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致患者疾病惡化與預(yù)后變差[17-18]。本研究也存在一定的不足，納入的患者數(shù)量比較少，單一的指標(biāo)對(duì)胃癌的診斷與預(yù)測(cè)效果也都有一定的誤差，將在后續(xù)研究中進(jìn)行探討。

綜上所述，血清HO-1在胃癌中呈現(xiàn)高表達(dá)狀況，與患者的臨床病理特征存在相關(guān)性，是影響胃癌患者術(shù)后死亡的重要因素，評(píng)估患者預(yù)后也具有重要的價(jià)值。