楊曉倩 張藝文 秦 莉 汪 漢 （西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院，成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，成都 610031）

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病，主要臨床癥狀為口干和眼干，我國患病率為0.29%～0.77%，多發(fā)于女性［1］。除外分泌腺受損外，pSS 還可影響全身其他系統(tǒng)，如肺、關(guān)節(jié)、腎臟、心血管、神經(jīng)等［2］。心血管疾病是全球重要公共衛(wèi)生問題，據(jù)估計，我國現(xiàn)有心血管疾病患者約2.9億，心血管疾病病死率居疾病病死率首位，占居民疾病死亡構(gòu)成40%以上［3］。研究表明，與普通人群相比，pSS 患者發(fā)生心血管疾病風(fēng)險顯著增加，主要表現(xiàn)為動脈粥樣硬化、肺動脈高壓、心肌損傷、心瓣膜病變等，嚴(yán)重者甚至引發(fā)心力衰竭、心肌梗死等［4-5］。慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段，是心血管疾病主要死亡原因之一，且隨著人口老齡化加劇，CHF 患病率將顯著提高，因此CHF 及心血管疾病防治刻不容緩。pSS 患者并發(fā)CHF 在臨床上并未引起重視，導(dǎo)致其國內(nèi)外研究鮮有報道，且質(zhì)量不高。實際上，pSS 伴有患者（heart failure，HF）的風(fēng)險是一般人群的2 倍［5］。因此，本研究收集2012 年至2020 年成都市第三人民醫(yī)院就診的pSS 合并CHF 患者，旨在探討pSS合并CHF的患病率及可能相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 研究對象 選取2012 年至2020 年就診于成都市第三人民醫(yī)院的成人pSS 患者為研究對象，共收集確診的pSS患者508例，最終納入192例。本研究經(jīng)成都市第三人民醫(yī)院倫理委員會確認(rèn)并通過（2019-S-20）。

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) pSS 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2002 年pSS國際分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要依據(jù)患者臨床癥狀、體征、唇腺活檢及自身抗體檢查確定［6］；CHF 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》，主要依據(jù)患者既往史、臨床癥狀、體征、體格檢查及生化、物理檢查，進一步確認(rèn)采用腦鈉肽和超聲心動圖［7］。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①惡性腫瘤患者；②合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及其他結(jié)締組織病者；③肝腎功能嚴(yán)重不全者；④臨床資料不全、缺失或錯誤者；⑤近期接受心臟手術(shù)者；⑥合并嚴(yán)重精神疾病者；⑦未成年患者。

1.2 方法

1.2.1 研究設(shè)計 本研究為橫斷面研究，課題組4 名研究生每2 名一組，通過醫(yī)院信息管理系統(tǒng)篩查、收集患者基本信息和臨床資料，資料收集完成后兩組進行交叉核對。一般信息（患者性別、年齡、癥狀、體征及藥物使用等）均來源于病歷，實驗室指標(biāo)包括血常規(guī)、白蛋白、總蛋白、膽紅素、血肌酐、血尿酸（serum uric acid，SUA）、血尿素、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、膽固醇、甘油三酯、血糖、自身抗體等，藥物使用指入院前1 個月內(nèi)使用激素類或抗風(fēng)濕類藥物。

1.2.2 偏倚控制 本研究采用嚴(yán)格數(shù)據(jù)管理方式，如雙人錄入、交叉審核，有爭議的數(shù)據(jù)則通過多名專業(yè)人員進行商討、回溯病例，并采用多因素回歸分析法控制混雜。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS26.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，若方差齊性，組間比較采用t檢驗，若方差不齊，則采用校正t檢驗；呈偏態(tài)分布者以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間差異采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料用百分率表示，組間比較根據(jù)理論頻數(shù)大小采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。采用多因素Logistic 回歸分析pSS 合并CHF 的影響因素，并采用Hosmer-Lemeshow 卡方檢驗評估回歸模型擬合度，ROC 曲線下面積（area under curve，AUC）評估回歸模型預(yù)測能力。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 pSS 患者一般資料 本研究共納入pSS 患者192 例，其中男性20 例，女性172 例，平均年齡（61.84±15.46）歲。192 例中確診CHF 的20 例，占10.42%。發(fā)生口干、猖獗性齲齒、腮腺炎、眼干、皮疹、關(guān)節(jié)痛、抗ANA 抗體陽性、抗SSA 抗體陽性、抗SSB 抗體陽性及入院前使用藥物的人數(shù)占總?cè)藬?shù)27.08%、7.81%、2.60%、21.88%、5.73%、8.85%、80.21%、78.65%、28.65%、53.65%。

2.2 pSS 合并/不合并CHF 的基線數(shù)據(jù)比較 單因素分析結(jié)果顯示，與不合并CHF的pSS患者相比，合并CHF 的pSS 患者年齡較大、收縮壓較高，血肌酐、SUA、血尿素水平較高，而白蛋白水平及淋巴細(xì)胞計數(shù)水平較低（P<0.05，表1）。

表1 pSS合并/不合并CHF患者臨床數(shù)據(jù)Tab.1 Clinical characteristic of pSS patients with/without CHF

續(xù)表1

2.3 多因素Logistic回歸分析 以單因素分析中具有統(tǒng)計學(xué)意義的各項作為自變量，是否合并心衰作為因變量，采用Logistic 回歸分析pSS 患者并發(fā)CHF相關(guān)因素，結(jié)果顯示，pSS 患者年齡、SUA 水平與CHF 呈正相關(guān)（P<0.05，OR分別為1.066、1.008），是pSS 并發(fā)CHF 的相關(guān)因素（表2）。該回歸模型通過似然比檢驗進行評估，結(jié)果顯示，χ2=6.113，df=8，P=0.635，表明此回歸模型預(yù)測能力與實際結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，符合度較好。

表2 pSS合并CHF患者Logistic回歸分析Tab.2 Logistic regression in pSS patients with CHF

2.4 年齡和SUA 判別pSS 并發(fā)CHF 的ROC 曲線分析 結(jié)果顯示，SUA AUC為0.720，P=0.001，95%CI：0.595～0.845，靈敏度和特異度分別為55% 和82.6%，最佳臨界值為358.4 μmol/L；年齡AUC 為0.788，P=0.000，95%CI：0.685～0.891，靈敏度和特異度分別為55%和89.0%，最佳臨界值為77.5 歲（圖1）。

圖1 SUA和年齡判別CHF的ROC曲線Fig.1 ROC curve of dignosing CHF by SUA and age

3 討論

CHF 患者病情易反復(fù)發(fā)作并逐步惡化，不僅導(dǎo)致大量醫(yī)療支出，還嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和生命安全［8］。我國35～74 歲人群CHF 患病率為0.9%，且CHF 發(fā)病率和病死率呈逐年上升趨勢［8］。與普通人群相比，pSS 患者發(fā)生CHF 的可能性增加［5］。但臨床上顯性CHF 并不常見，pSS 發(fā)生CHF 尚未引起足夠重視。既往關(guān)于pSS 發(fā)生CHF 的研究非常稀缺，且存在樣本量太少、研究設(shè)計過于簡單等問題。因此本研究通過橫斷面研究分析pSS 合并/不合并CHF 患者臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)pSS 發(fā)生CHF 的事件并不罕見，年齡和SUA 可能對判定pSS 患者是否發(fā)生CHF具有一定價值。

本研究顯示，pSS 患者CHF 患病率為10.42%，一項系統(tǒng)評價報道pSS患者CHF患病率為10.29%，與本研究結(jié)論基本一致［5］。既往研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫性疾病患者CHF 患病率均較高，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者CHF 患病率為32.4%，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者CHF 患病率為1%～10%，皮肌炎患者HF 患病率為3.43%（另外一篇系統(tǒng)評價報道為11.7%）［9-12］。pSS患者心臟彩超中最常見表現(xiàn)為左心室舒張功能不全，而左心室舒張功能不全是HF 的前驅(qū)因素［13］。本研究結(jié)果提示CHF 是pSS 的常見并發(fā)癥，應(yīng)引起臨床醫(yī)生重視。

本研究顯示，年齡和SUA 是pSS 并發(fā)CHF 的相關(guān)因素。研究表明，年齡越大的pSS 患者發(fā)生心血管事件風(fēng)險越大［4］。既往研究證實，年齡是CHF 危險因素之一，CHF 患病率和發(fā)病率隨著年齡增長顯著上升。SUA 水平升高是CHF 常見臨床表現(xiàn)之一，與CHF 形成和發(fā)展密切相關(guān)，是HF 患者不良預(yù)后和病死率的預(yù)測因子［14-15］。一般認(rèn)為，高SUA 水平可作為促氧化劑，通過激活黃嘌呤氧化酶和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，即產(chǎn)生過量活性氧（reactive oxygen，ROS），過量ROS會導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷和死亡，并誘導(dǎo)心臟成纖維細(xì)胞增殖，引起心臟重構(gòu)，最終導(dǎo)致HF［16-18］。同時，黃嘌呤氧化酶催化嘌呤代謝為尿酸也會引起SUA 水平進一步升高。另外，HF患者中，腎臟受損、細(xì)胞缺氧導(dǎo)致的無氧代謝、利尿劑使用以及血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素水平提高均可能導(dǎo)致CHF 患者SUA 水平升高［15］。此外，與其他免疫性疾病一樣，pSS 也可能因為慢性炎癥導(dǎo)致心血管患病風(fēng)險增加，影響CHF發(fā)生發(fā)展［19］。

本研究通過ROC 曲線評估年齡和SUA 診斷效能，SUA AUC 為0.720，靈敏度和特異性分別為55%和82.6%，提示SUA 水平與CHF 密切相關(guān)，可能對pSS 并發(fā)CHF 診斷具有一定價值。SUA 臨界值為358.4 μmol/L，即認(rèn)為SUA水平>358.4 μmol/L時pSS并發(fā)CHF風(fēng)險明顯增加。一項針對83 863名奧地利男性的13.6 年隨訪發(fā)現(xiàn)，SUA 水平>398.81 μmol/L男性患CHF 風(fēng)險比SUA 水平<273.81 μmol/L 男性高50%［20］。年齡AUC 為0.788，靈敏度和特異度分別為55%和89.0%，說明年齡對pSS 患者發(fā)生CHF可能具有較好診斷價值。ROC 顯示年齡臨界值為77.5 歲，提示年齡>77.5 歲pSS 患者發(fā)生CHF 風(fēng)險大大增加。年齡越大，心功能可能越差，伴隨疾病越多，誘發(fā)CHF 可能性越大。因此，臨床上SUA 水平較高或年齡較大的pSS患者需警惕HF發(fā)生，必要時可進一步完善心臟彩超和腦鈉肽檢查。

本研究也存在一定局限，樣本量較小，但本研究已是目前樣本量最大的關(guān)于pSS 合并CHF 的研究，且本研究是橫斷面研究，有其固有缺陷，難以得出年齡和SUA與CHF的因果關(guān)系。

綜上所述，pSS并發(fā)CHF 在臨床上并不罕見，可能與年齡和SUA 水平相關(guān)，本研究結(jié)果可為pSS 患者發(fā)生CHF 診斷提供參考，期待更大樣本的前瞻性研究進一步探討pSS合并CHF。