★ 盧毅 譚琨 耿福能 袁麗 陽方 董良 俞旭君 李俊君（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院 成都 61180；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬生殖婦幼醫(yī)院 成都 61180；.四川省藥用動(dòng)物工程技術(shù)研究中心 成都 61180）

育齡夫婦生育能力下降是全球公共問題，其中男性不育是夫婦生育障礙的重要原因。據(jù)報(bào)道，在不孕不育夫婦中，約40%～50%屬男方因素所致［1］。男性不育病因復(fù)雜，從中醫(yī)病機(jī)來講，腎陽不足是導(dǎo)致男性不育的重要因素。海馬多鞭丸由海馬、蛤蚧、韭菜子、鎖陽、鹿茸、肉蓯蓉、巴戟天、淫羊藿等34味中藥組成，具有補(bǔ)腎壯陽、添精增髓的功效，臨床上用于腎陽不足所導(dǎo)致的各類疾病。五子衍宗丸是一劑治療男性不育的良方，療效穩(wěn)定可靠。因此，本研究旨在對(duì)比海馬多鞭丸與五子衍宗丸治療腎陽不足型男性不育癥的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2019年7月—2020年9月成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬生殖婦幼醫(yī)院確診為男性不育患者55例，隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》（國(guó)家中醫(yī)藥管理局，1994年）［2］和2015版男性不育癥中西醫(yī)結(jié)合診療指南（試行版）［3］。主癥：腰膝酸軟,畏寒肢冷。次癥：精神萎靡,性欲減退,大便溏,小便清長(zhǎng)。舌脈：舌淡苔薄白，脈沉細(xì)或沉遲無力。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《世界衛(wèi)生組織男性不育標(biāo)準(zhǔn)化檢查與診療手冊(cè)》［4］并參考《男科學(xué)》［5］制定。（1）夫婦婚后同居一年以上；（2）未采取避孕措施；（3）由男方原因造成女方不孕；同時(shí)具備上述三項(xiàng)者才符合本研究西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）因女方因素導(dǎo)致的不能生育者；（2）因泌尿生殖感染、染色體核型異常以及免疫因素引起的男性不育者；（3）合并有心血管、肝、腎等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病者；（4）取精困難不能滿足實(shí)驗(yàn)室檢查者。

1.4 治療方法

1.4.1 觀察組予海馬多鞭丸（沈陽清宮藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20121322，100粒/盒）治療，口服，每日2次，每次10粒。

1.4.2 對(duì)照組予五子衍宗丸（北京同仁堂股份有限公司同仁堂制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字Z11020188，60 g/瓶）治療，口服，每日2次，每次6 g。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

（1）西醫(yī)判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《世界衛(wèi)生組織男性不育標(biāo)準(zhǔn)化檢查與診療手冊(cè)》中有關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定；（2）中醫(yī)判定標(biāo)準(zhǔn)［6］：將患者末次得分減初次得分得出改變值（得分差），顯效：改變值≥10分；有效：5分≤改變值＜10分；無效：改變值＜5分。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件分析。比較采用χ2檢驗(yàn)；數(shù)據(jù)分析時(shí)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)，不滿足正態(tài)分布，采用非參數(shù)檢驗(yàn)。各項(xiàng)指標(biāo)結(jié)果數(shù)據(jù)均使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 治療結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)數(shù)據(jù)

治療前兩組患者年齡、病程、中醫(yī)癥狀評(píng)分、精子濃度、精子前向運(yùn)動(dòng)（PR）比例、精子正常形態(tài)率、精子DNA碎片率等指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療過程中，觀察組脫落病例2人：1人因工作原因，無法復(fù)診；1人失訪。對(duì)照組脫落病例3人，脫落原因：3人失訪。觀察組和對(duì)照組的脫落患者藥物治療均低于1個(gè)療程，因此數(shù)據(jù)未納入統(tǒng)計(jì)。最終，觀察組納入28例，對(duì)照組納入27例。

2.2 臨床療效

2.2.1 兩組治療后中醫(yī)評(píng)分差值比較治療后兩組中醫(yī)癥狀均有明顯改善，觀察組有效率為71.42%，對(duì)照組有效率為59.25%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，兩組比較有顯著性差異（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療后中醫(yī)評(píng)分差值比較 例

2.2.2 兩組治療前后精子濃度兩組治療后精子濃度較治療前均有增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后觀察組精子濃度高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 精子濃度治療前后對(duì)比 百萬/mL

2.2.3 兩組治療前后精子PR比例兩組治療后精子PR比例較治療前均有增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后觀察組PR比例高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 精子PR比例治療前后對(duì)比 %

2.2.4 兩組治療前后精子正常形態(tài)率對(duì)比兩組治療后精子正常形態(tài)率較治療前均有增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后兩組比較無顯著性差異（P＞0.05）。見表4。

表4 精子正常形態(tài)率治療前后對(duì)比 %

2.2.5 兩組治療前后精子DNA碎片率對(duì)比兩組治療后精子DNA碎片率較治療前均有下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后觀察組精子DNA碎片率低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 精子DNA碎片率治療前后對(duì)比 %

2.3 安全性情況

觀察組與對(duì)照組受試者在服藥期間均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，兩組使用的藥物均安全性良好。

3 討論

中醫(yī)早已認(rèn)識(shí)到腎虛是男性不育的主要原因，在《素問·上古通天論》中，對(duì)男性的生殖生理做了比較系統(tǒng)詳細(xì)地論述，如“二八腎氣盛，天癸至，精氣溢瀉，陰陽和，故能有子……腎者主水，受五臟六腑之精而藏之，故五臟盛，乃能瀉；今五臟皆衰，筋骨解墮，天癸盡矣……而無子耳”，這明確了腎在男性生殖中的關(guān)鍵作用。在男性不育證型方面，腎陽不足是主要證型。俞旭君等［7］在成都地區(qū)的男性不育癥中醫(yī)證型的分布調(diào)查結(jié)果顯示腎陽不足型占比為21.8%（109/500）。浙江杭州地區(qū)的一項(xiàng)研究也表明，男性不育中醫(yī)證型中腎陽不足型占比為20.3%（61/300）［8］；畢煥洲等［9］在大連地區(qū)的男性不育癥中醫(yī)證型的分布調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，腎陽不足型是出現(xiàn)頻率最高的中醫(yī)證型，占比15.6%（61/389）；而北京地區(qū)的一項(xiàng)納入了800例男性不育癥的中醫(yī)證型分布調(diào)查結(jié)果顯示，在單一證型中腎陽不足型出現(xiàn)頻率高達(dá)74.9%［10］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)腎陽不足導(dǎo)致的男性不育癥與下丘腦-垂體-性腺及腎上腺皮質(zhì)功能減退有關(guān)［11］，而采用溫腎壯陽方治療特發(fā)弱精子癥，治療后患者的精子活力以及配偶懷孕率均有提高，可能與改善患者性激素水平、氧化應(yīng)激、促進(jìn)微量元素代謝、清除自由基等相關(guān)［12］。

五子衍宗丸是滋陰補(bǔ)腎、固精助陽之經(jīng)典方劑，為歷代醫(yī)家所推崇，被譽(yù)為“古今種子第一方”。大量研究表明，五子衍宗丸可通過多種機(jī)制改善精子質(zhì)量，包括調(diào)控丘腦-垂體-性腺軸，改善激素水平［13］；抑制細(xì)胞凋亡，保護(hù)生精細(xì)胞［14-15］；改善睪丸支持細(xì)胞功能，提高支持細(xì)胞自噬活性，減慢精子的凋亡進(jìn)程［16-20］；改善睪丸支持細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷［21-22］等。五子衍宗丸治療男性不育療效顯著，機(jī)制逐漸明確?；诖?，本研究選用五子衍宗丸作為對(duì)照。海馬多鞭丸補(bǔ)腎壯陽、添精增髓，臨床上用于治療腎陽不足所導(dǎo)致的各類疾病療效良好，方中針對(duì)腎陽不足，選用海馬、鹿茸、蛤蚧、附子、肉桂、韭菜子、杜仲、巴戟天、淫羊藿、母丁香等補(bǔ)陽藥，直接溫腎壯陽；溫助腎陽的同時(shí)滋補(bǔ)陰精，方中選用狗鞭、驢鞭、牛鞭、貂鞭、雀腦、肉蓯蓉、鎖陽等品，既添精增髓，又制約附子、肉桂、韭菜子、杜仲、淫羊藿等品的溫燥；腎藏精，肝藏血，精血同源，相互依賴，相互轉(zhuǎn)換，是以方中配伍熟地黃、當(dāng)歸、枸杞子，補(bǔ)血生精，與狗鞭、驢鞭、牛鞭、貂鞭、雀腦、肉蓯蓉、鎖陽等品協(xié)同增效。方中再配伍黃芪、紅參、山藥、白術(shù)、茯苓、甘草，健脾補(bǔ)氣使腎陽與精血的源泉不竭?？v觀全方，溫腎壯陽藥為主，與滋補(bǔ)精血藥同用，既不溫燥助火，又不滋膩凝滯；補(bǔ)精藥與補(bǔ)血藥同用，利于精血互生；補(bǔ)腎與健脾共方，先天與后天同時(shí)受益。目前海馬多鞭丸在治療腎陽不足型男性不育癥方面的研究甚少，此次研究表明，針對(duì)腎陽不足型男性不育癥患者，海馬多鞭丸可顯著改善腎陽不足中醫(yī)癥狀，增加精子濃度、精子PR比例，其療效優(yōu)于五子衍宗丸；在改善精子正常形態(tài)率方面，海馬多鞭丸療效與五子衍宗丸相當(dāng)；在改善精子DNA損傷方面，海馬多鞭丸可顯著降低精子DNA碎片率，其療效優(yōu)于五子衍宗丸。海馬多鞭丸的療效機(jī)制可能與保護(hù)生精系統(tǒng)，改善睪丸氧化應(yīng)激損傷以及清除自由基等有關(guān)，但目前尚缺乏關(guān)于其療效的科學(xué)機(jī)制研究。

綜上，海馬多鞭丸可顯著改善腎陽不足型男性不育癥患者精液質(zhì)量，且對(duì)精液參數(shù)的改善優(yōu)于五子衍宗丸，其具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究。海馬多鞭丸具有良好的臨床療效及使用前景，其作為治療男性不育癥的藥物值得在臨床中推廣應(yīng)用。