李思雨，付翰林，毛 萌，白 晶，王 倩，郭瑞霞

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，鄭州 450052)

子宮內(nèi)膜癌是常見(jiàn)的女性生殖道惡性腫瘤，在西方國(guó)家發(fā)病率居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤首位，在我國(guó)居第二位。據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率為10.28/10萬(wàn)，死亡率為1.9/10萬(wàn)[1]。隨著人們生活水平的提高及生活習(xí)慣的改變，子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率明顯上升。約70%患者早期即出現(xiàn)不規(guī)則陰道流血或排液等癥狀，該特點(diǎn)有利于患者早期診療，預(yù)后良好。但有部分患者無(wú)明顯癥狀，就診時(shí)即為晚期，復(fù)發(fā)率和死亡率顯著高于早期患者。目前并沒(méi)有一個(gè)國(guó)際公認(rèn)的最佳術(shù)后輔助治療方案，最佳的放化療時(shí)間及順序也存在爭(zhēng)議。本研究通過(guò)分析晚期子宮內(nèi)膜癌術(shù)后不同輔助治療方式對(duì)患者生存及復(fù)發(fā)的影響，探討更為有效的晚期子宮內(nèi)膜癌術(shù)后輔助治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2012年1月至2019年1月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的Ⅲ～Ⅳ期(FIGO 2009分期)子宮內(nèi)膜癌患者237例，將患者根據(jù)術(shù)后不同輔助治療方式分為3組，單純化療組(107例)、化療-放療組(55例)、化療-放療-化療組(75例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)手術(shù)病理分期均符合FIGO 2009分期Ⅲ～Ⅳ期子宮內(nèi)膜癌患者；(2)于我院接受子宮內(nèi)膜癌根治術(shù)/腫瘤細(xì)胞減滅手術(shù)的患者；(3)病例信息完整，且術(shù)后均完成擬定治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前接受化療、放療或激素治療等輔助治療的患者；(2)合并嚴(yán)重造血系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全或心功能不全等其他器官功能嚴(yán)重障礙的患者；(3)合并其他部位惡性腫瘤的患者。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù) 采用開腹、腹腔鏡或達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)方式，手術(shù)范圍為全子宮切除手術(shù)+雙附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)，有子宮外轉(zhuǎn)移者則行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)；漿液性子宮內(nèi)膜癌、癌肉瘤及未分化型患者行大網(wǎng)膜切除術(shù)，透明細(xì)胞癌患者行大網(wǎng)膜活檢術(shù)。手術(shù)探查前常規(guī)送檢腹水或腹腔沖洗液，術(shù)中全面探查盆腹腔臟器和腹膜，可疑轉(zhuǎn)移部位取活檢。

1.2.2 單純化療 化療方案主要選擇TP方案(紫杉醇聯(lián)合鉑類或多西他賽聯(lián)合鉑類)、AP方案(阿霉素+鉑類)或CAP方案(環(huán)磷酰胺+阿霉素+順鉑)，患者均接受了4～6個(gè)療程化療。

1.2.3 化療-放療 患者接受4～6個(gè)療程化療，化療方案同1.2.2。化療完成后根據(jù)患者具體臨床病理特征及相應(yīng)轉(zhuǎn)移部位制定放療靶區(qū)和劑量標(biāo)準(zhǔn)：外照射采用6MV varian Truebeam直線加速器，采用調(diào)強(qiáng)適形放療(IMRT)技術(shù)，盆腔放療靶區(qū)包括原發(fā)腫瘤和盆腔內(nèi)轉(zhuǎn)移實(shí)體腫瘤部位、髂總、髂外、髂內(nèi)、閉孔、宮旁、骶前淋巴結(jié)及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)引流區(qū)，以及上段陰道和陰道旁組織；要求95%PTV接受劑量為45～50Gy，單次劑量1.8Gy或2Gy×(25～28)次。內(nèi)照射采用醫(yī)科達(dá)后裝治療機(jī)，采用單管腔內(nèi)放療、放療劑量為黏膜表面5Gy×(2～4)次的治療方案。

1.2.4 化療-放療-化療 根據(jù)患者化療效果先給予患者2～3個(gè)療程化療，化療方案同1.2.2，根據(jù)患者臨床病理特征制定放療靶區(qū)及放療劑量給予患者盆腔外照射及陰道近距離放療，具體方案同1.2.3，放療結(jié)束后再次給予2～3個(gè)療程鞏固化療。

1.3 病例隨訪 通過(guò)門診復(fù)診、電話隨訪、網(wǎng)上診室等方式隨訪患者治療后恢復(fù)情況。隨訪內(nèi)容包括臨床癥狀及體征、婦科檢查情況、血清腫瘤標(biāo)志物、盆腔彩超，必要時(shí)行CT或MRI等檢查，同時(shí)給予患者生活方式等方面的健康宣教。

1.4 觀察指標(biāo)及相關(guān)定義

1.4.1 治療效果評(píng)價(jià) 手術(shù)滿意度：滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)標(biāo)準(zhǔn)為殘余病灶<1cm，其中無(wú)病灶殘留為R0,殘留病灶<1cm為R1；腫瘤復(fù)發(fā)分為局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：局部復(fù)發(fā)定義為陰道和(或)盆腔內(nèi)復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移定義為所有盆腔外復(fù)發(fā)；無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)統(tǒng)計(jì)自初始治療開始之日至2022年1月或隨訪期內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或死亡日期，總生存期(overall survival,OS)統(tǒng)計(jì)自初始治療開始之日至2022年1月或隨訪期因子宮內(nèi)膜癌進(jìn)展及其并發(fā)癥而死亡的日期。

1.4.2 不良反應(yīng) 根據(jù)WHO抗癌藥物治療毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，放療副作用主要分析嚴(yán)重放射性腸炎及泌尿系統(tǒng)副作用，針對(duì)患者化療期間及放療開始至放療后3月內(nèi)出現(xiàn)的≥3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 237例晚期子宮內(nèi)膜癌患者中，根據(jù)2009 FIGO分期，Ⅲa期90例、Ⅲb期14例、Ⅲc1期105例、Ⅲc2期14例、Ⅳa期11例、Ⅳb期3例；根據(jù)WHO組織學(xué)分類：子宮內(nèi)膜樣腺癌194例、漿液性癌25例、透明細(xì)胞癌9例、癌肉瘤6例、未分化癌2例、混合型癌1例。3組患者的一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 不良反應(yīng) 患者術(shù)后輔助治療過(guò)程中出現(xiàn)3級(jí)及以上嚴(yán)重不良反應(yīng)有49例(20.70%)，主要包括嚴(yán)重骨髓抑制、嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)、肝功能受損、心臟毒性、嚴(yán)重放射性腸炎或膀胱炎等。3組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為16.80%、23.60%和24.00%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 晚期子宮內(nèi)膜癌患者嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2.3 預(yù)后情況 隨訪截至2022年1月31日，中位隨訪時(shí)間為53個(gè)月，其中單純化療組患者中位隨訪時(shí)間51個(gè)月(21～108月)，化療-放療組患者中位隨訪時(shí)間50個(gè)月(30～89月)，化療-放療-化療組患者中位隨訪時(shí)間55個(gè)月(23～95月)。隨訪期間患者復(fù)發(fā)161例，首次復(fù)發(fā)部位為局部復(fù)發(fā)者有74例(陰道殘端復(fù)發(fā)47例，盆腔內(nèi)復(fù)發(fā)27例),遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者87例(肺轉(zhuǎn)移19例，骨轉(zhuǎn)移11例，肝脾轉(zhuǎn)移19例、大網(wǎng)膜及結(jié)腸轉(zhuǎn)移9例、頸部及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移10例、腹主動(dòng)脈旁及腹膜后轉(zhuǎn)移7例、腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例、腦轉(zhuǎn)移5例、腹壁轉(zhuǎn)移4例)；127例患者死亡，其中120例患者因子宮內(nèi)膜癌進(jìn)展及其并發(fā)癥而死亡，7例患者因其他原因死亡。

2.3.1 不同術(shù)后輔助治療方式的單因素分析 單純化療組、化療-放療組、化療-放療-化療組患者的中位PFS和中位OS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較發(fā)現(xiàn),化療-放療-化療組患者的PFS及OS均明顯高于單純化療組、化療-放療組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而單純化療組和化療-放療組患者的PFS及OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3、圖1。3組患者的3年無(wú)進(jìn)展生存率分別為40.10%、50.90%和62.40%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；3年總生存率分別為85.90%、87.00%和87.90%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 不同術(shù)后輔助治療方式對(duì)所有患者PFS及OS的單因素分析

圖1 不同術(shù)后輔助治療分組的晚期子宮內(nèi)膜癌患者PFS及OS生存曲線

對(duì)于不同病理類型患者分層研究結(jié)果顯示,單純化療組、化療-放療組、化療-放療-化療組子宮內(nèi)膜樣癌患者的中位PFS分別為35個(gè)月(95%CI為29.07～40.93)、42個(gè)月(95%CI為34.78～49.22)、66個(gè)月(95%CI為51.86～80.14)，中位OS分別為59個(gè)月(95%CI為51.07～66.93)、67個(gè)月(95%CI為58.91～75.10)、78個(gè)月(95%CI為67.78～88.22)?；?放療-化療組的PFS及OS均高于單純化療組、化療-放療組(P<0.05)，見(jiàn)圖2A、B。3組漿液性癌患者的中位PFS分別為24個(gè)月(95%CI為15.01～32.90)、28個(gè)月(95%CI為6.53～49.47)、23個(gè)月(95%CI為11.31～34.69)，中位OS分別為50個(gè)月(95%CI為49.08～50.92)、40個(gè)月(95%CI為37.85～42.15)、53個(gè)月(95%CI為29.08～76.92)，三組間PFS和OS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)圖2C、D。

圖2 不同病理分型子宮內(nèi)膜樣癌患者的PFS及OS生存曲線

2.3.2 不同術(shù)后輔助治療方式及臨床病理特征的多因素分析 Cox回歸模型顯示，高齡、FIGO分期、非子宮內(nèi)膜樣腺癌、高級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌、淋巴脈管浸潤(rùn)陽(yáng)性、腹水細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性及術(shù)后殘留癌灶>1cm是影響患者PFS及OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，肌層浸潤(rùn)深度≥1/2是影響患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。術(shù)后行輔助化療-放療-化療模式是延長(zhǎng)患者PFS及OS的獨(dú)立保護(hù)因素。對(duì)影響患者預(yù)后的相關(guān)因素進(jìn)行調(diào)整后發(fā)現(xiàn)，單純化療組患者腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)比值為化療-放療-化療組患者的1.79倍(95%CI為1.21～2.65，P<0.05)，死亡風(fēng)險(xiǎn)比為其2.06倍(95%CI為1.01～2.47，P<0.05)；化療-放療組患者腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)比值為化療-放療-化療組患者的1.58倍(95%CI為1.34～3.23，P<0.05)，死亡風(fēng)險(xiǎn)比為其1.74倍(95%CI為1.02～2.97，P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 晚期子宮內(nèi)膜癌患者臨床特征與PFS及OS的Cox回歸分析

3 討 論

晚期子宮內(nèi)膜癌具有顯著的局部及全身復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后輔助治療的綜合管理意義顯著?；熓亲訉m內(nèi)膜癌患者術(shù)后系統(tǒng)治療的基礎(chǔ)，對(duì)于預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有明顯效果。Randall等[2]公布的GOG122臨床試驗(yàn)顯示，輔助化療組的5年P(guān)FS和2年OS均優(yōu)于全腹放療組(50% vs 38%，55% vs 42%，P<0.01)，提示化療治療晚期子宮內(nèi)膜癌有明顯優(yōu)勢(shì)，但單獨(dú)化療患者局部復(fù)發(fā)率接近20%。Buras等[3]研究表明，術(shù)后僅行單獨(dú)化療的子宮內(nèi)膜癌患者出現(xiàn)盆腔復(fù)發(fā)的幾率明顯增加。近期的GOG-258試驗(yàn)結(jié)果也顯示，單獨(dú)化療的晚期患者局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高[4]。對(duì)于具有高危因素的子宮內(nèi)膜癌患者，放療則可改善腫瘤的局部控制率，且應(yīng)在陰道殘端愈合后盡早行輔助性放療，一般應(yīng)在術(shù)后6～8周內(nèi)進(jìn)行，不宜超過(guò)術(shù)后12周。Narasimhulu等[5]研究顯示，與單獨(dú)陰道近距離放療相比，外照射放療±陰道近距離放療可將Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌患者的局部復(fù)發(fā)率降低1/3。Li等[6]研究也證明僅接受陰道近距離放療的患者局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率更高。

2021版美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)推薦Ⅲ、Ⅳ期患者初始分期手術(shù)后選擇全身系統(tǒng)治療±外照射放療±陰道近距離放療，現(xiàn)尚無(wú)國(guó)際公認(rèn)的最佳輔助治療方案。多中心隨機(jī)Ⅲ期PORTEC-3試驗(yàn)顯示，聯(lián)合放化療相較于單純放療可有效改善患者的5年總生存率(81.40% vs 76.10%，P<0.05)和5年無(wú)進(jìn)展生存率(76.50% vs 69.10%，P<0.05)，放化療組患者5年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低于單純放療組(21.40% vs 29.10%，P<0.05)，而兩組間局部復(fù)發(fā)率無(wú)明顯差異，支持聯(lián)合放化療對(duì)于子宮內(nèi)膜癌患者具有良好的治療效果[7]。而在GOG-258試驗(yàn)中，813例Ⅲ～Ⅳa期子宮內(nèi)膜癌隨機(jī)接受鉑類化療聯(lián)合放療和單純化療，兩組患者的5年無(wú)進(jìn)展生存率無(wú)明顯差異(59.00% vs 58.00%，P>0.05)，放化療組具有較低的陰道復(fù)發(fā)率(2.00% vs 7.00%，P<0.05)和盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率(11.00% vs 20.00%，P<0.05)，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高于單純化療組(HR=1.36，95%CI為1.00～1.86)[4]。該結(jié)果進(jìn)一步證明化療治療晚期子宮內(nèi)膜癌患者的有效性，而聯(lián)合放療并未給患者帶來(lái)更多益處，但由于該試驗(yàn)中放化療組患者先行外照射放療后再給予4個(gè)周期化療，而單純化療組患者接受6個(gè)周期化療，放化療順序及兩組化療周期數(shù)不同致使該研究結(jié)果存在一定爭(zhēng)議。

目前，化療和放療經(jīng)常聯(lián)合應(yīng)用于晚期子宮內(nèi)膜癌患者的治療，但最佳的治療順序存在爭(zhēng)議。Goodman等[8]對(duì)5795例晚期子宮內(nèi)膜癌患者的研究結(jié)果提示，化療-放療組患者的5年OS明顯高于放療-化療組(80.1% vs 73.3%，P<0.05)，而單純化療組的5年OS為68.9%、單純放療組的5年OS僅為64.5%；放療會(huì)導(dǎo)致血管改變而影響化療藥物的全身輸送，并增加其對(duì)局部血管的毒性作用，從而降低后續(xù)全身治療的療效，可能使放療-化療模式不能達(dá)到理想的治療效果，而化療-放療治療模式則可能因延遲放療而導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)危險(xiǎn)增加。現(xiàn)有較多研究均支持夾心療法改善晚期子宮內(nèi)膜癌患者生存預(yù)后的效果明顯[9-11]。本研究發(fā)現(xiàn)，夾心療法可有效延長(zhǎng)患者PFS及OS，前期較少的化療周期可降低化療副作用，并且能盡早針對(duì)盆腔和腹膜后潛在的轉(zhuǎn)移性灶進(jìn)行放療，有效降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，后續(xù)繼續(xù)給予相應(yīng)療程的化療改善遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，且不增加嚴(yán)重不良反應(yīng)率。

本研究對(duì)患者不同臨床及病理特征進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示影響晚期子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的因素復(fù)雜多樣，高齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性、淋巴脈管間隙浸潤(rùn)陽(yáng)性、腹水細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性、低分化子宮內(nèi)膜樣癌、非子宮內(nèi)膜樣癌、FIGO分期及術(shù)后殘留病灶>1cm均為影響晚期子宮內(nèi)膜癌患者PFS及OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。特殊類型子宮內(nèi)膜癌惡性程度高，本研究結(jié)果顯示非子宮內(nèi)膜樣癌患者的腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)是子宮內(nèi)膜樣癌患者的2.57倍，死亡風(fēng)險(xiǎn)為其2.49倍。對(duì)不同病理類型患者分層分析顯示，術(shù)后行夾心療法對(duì)于子宮內(nèi)膜樣癌患者可獲得更有益的治療效果，而三種治療方式對(duì)改善漿液性癌患者PFS及OS無(wú)明顯差異，與較多研究支持漿液性子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后行聯(lián)合放化療的結(jié)論不一致[12-14]，可能是因本研究中漿液性癌病例數(shù)少所致。PORTEC-3試驗(yàn)結(jié)果也提示接受聯(lián)合放化療的漿液性癌患者PFS和OS有顯著改善[7]。Ko等[15]對(duì)2870例Ⅲ期子宮內(nèi)膜癌病例(1798例子宮內(nèi)膜樣腺癌、606例漿液性癌、118例透明細(xì)胞癌及348例癌肉瘤)的研究提示，三明治療法對(duì)子宮內(nèi)膜樣腺癌的OS改善最大，同步放化療對(duì)于漿液性癌和透明細(xì)胞癌患者獲益最大，而癌肉瘤患者可僅采用單純化療方案即可獲益。本研究中特殊類型子宮內(nèi)膜癌病例數(shù)有限，未來(lái)仍需更大樣本的前瞻性研究以證明不同類型子宮內(nèi)膜癌的最佳術(shù)后輔助治療方式。

綜上所述，對(duì)于存在多種復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的晚期子宮內(nèi)膜癌患者，可個(gè)體化給予化療-放療-化療式夾心療法，患者具有良好的耐受性，且能延長(zhǎng)患者生存期，降低復(fù)發(fā)率，改善生活質(zhì)量。