吳 凡 陳亞青 何 崢 何奕坤 朱云開(kāi) 高志玲 周 靜

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病[1]。RA的發(fā)病機(jī)制未明，其病理特點(diǎn)是滑膜異常增生，大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，關(guān)節(jié)軟骨和骨進(jìn)行性破壞，若診療不及時(shí)，將導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)功能障礙，可能喪失勞動(dòng)力甚至殘疾[2]。RA目前不能被根治，國(guó)內(nèi)外仍以給予患者改善病情的抗風(fēng)濕藥(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARD)作為RA治療的主要手段。然而，當(dāng)RA進(jìn)入活動(dòng)期，部分患者會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)持續(xù)腫痛的癥狀，常規(guī)抗風(fēng)濕藥治療是一種全身治療方法，藥物難以在關(guān)節(jié)內(nèi)達(dá)到高濃度，從而影響治療效果；如能在癥狀明顯的關(guān)節(jié)內(nèi)注射藥物，可在一定程度上緩解RA的關(guān)節(jié)腫痛[3]。超聲引導(dǎo)(ultrasound-guided，USG)穿刺技術(shù)能在超聲影像的直視下將藥物安全、精準(zhǔn)地送達(dá)病變部位。有研究[4]結(jié)果表明，USG關(guān)節(jié)內(nèi)和關(guān)節(jié)周?chē)⑸渌幬镙^解剖觸診引導(dǎo)注射更為精準(zhǔn)(優(yōu)勢(shì)比為0.36，95%CI為0.22～0.60)。徐華軍等[5]的研究結(jié)果顯示，USC組關(guān)節(jié)內(nèi)注射藥物后4、12周的治療有效率均高于觸診引導(dǎo)組。上述研究充分體現(xiàn)了關(guān)節(jié)局部治療的價(jià)值，若能將USG關(guān)節(jié)介入聯(lián)合全身治療與單純?nèi)碇委煹寞熜нM(jìn)行對(duì)比，則能更科學(xué)地判斷USG關(guān)節(jié)介入治療RA的臨床價(jià)值。本研究采用疼痛VAS評(píng)分評(píng)價(jià)患者的疼痛程度，采用歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(European League Against Rheumatism,EULAR)制訂的28關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分法(disease activity score in 28 joints，DAS28)對(duì)RA的疾病活動(dòng)性進(jìn)行整體評(píng)價(jià)[6]，應(yīng)用關(guān)節(jié)滑膜厚度和超聲血流參數(shù)對(duì)關(guān)節(jié)滑膜進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估，綜合上述指標(biāo)對(duì)接受USG關(guān)節(jié)介入聯(lián)合抗風(fēng)濕藥治療前后患者全身和局部情況進(jìn)行比較，旨在探討抗風(fēng)濕藥聯(lián)合USG關(guān)節(jié)介入治療對(duì)RA的療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年3月—2019年2月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院明確診斷為活動(dòng)期RA且伴有局部關(guān)節(jié)腫痛的患者72例，其中男10例、女62例；年齡范圍18～80歲，年齡為(52.14±14.86)歲。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組和對(duì)照組，每組各36例。研究組給予口服抗風(fēng)濕藥聯(lián)合USG關(guān)節(jié)介入治療，對(duì)照組僅給予口服抗風(fēng)濕藥治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷為RA且依據(jù)EULAR的RA疾病活動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)，疾病活動(dòng)度為中度(DAS28評(píng)分為3.2～≤5.1分[6-7])；②年齡≥18歲；③病程≥6周；④伴有至少1個(gè)關(guān)節(jié)明顯腫痛，影響工作及生活；⑤完成隨訪(fǎng)且治療隨訪(fǎng)期間所服藥物不變。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、腦血管疾病，糖尿病，精神疾病及不能配合者；②關(guān)節(jié)周?chē)浗M織感染或全身真菌感染；③出、凝血時(shí)間異常；④妊娠期、哺乳期女性或近期有生育計(jì)劃的患者；⑤糖皮質(zhì)激素過(guò)敏；⑥8周內(nèi)曾行目標(biāo)關(guān)節(jié)內(nèi)注射治療。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核和批準(zhǔn)(倫理號(hào)為2019-724-79-01)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 兩組患者均予相同劑量抗風(fēng)濕藥口服：甲氨蝶呤片每周1次，每次10 mg；來(lái)氟米特片每日1次，每次10 mg。研究組在口服抗風(fēng)濕藥的基礎(chǔ)上行單次USG下腫痛關(guān)節(jié)腔注射復(fù)方倍他米松；對(duì)照組僅予口服抗風(fēng)濕藥，疼痛明顯時(shí)給予NSAID口服。

1.2.1 關(guān)節(jié)超聲檢查 應(yīng)用Esaote Mylab Twice超聲診斷儀(意大利百勝公司)，LA523探頭，頻率4～13 MHz，選擇肌肉、骨骼低速血流條件，對(duì)患者的雙側(cè)肩、肘、腕、掌指、指間、膝、踝、跖趾關(guān)節(jié)進(jìn)行對(duì)比掃查，對(duì)腫痛最明顯且滑膜增生程度最嚴(yán)重的關(guān)節(jié)進(jìn)行詳細(xì)檢查，觀(guān)察該關(guān)節(jié)腔內(nèi)有無(wú)積液(關(guān)節(jié)無(wú)回聲區(qū)≥2 mm定義為積液)[8]，采用灰階超聲(grey scale ultrasound，GSUS)于縱切面測(cè)量腫痛關(guān)節(jié)滑膜最厚處的厚度，并切換至能量多普勒超聲(power Doppler ultrasound，PDUS)評(píng)估滑膜血流分級(jí)，存儲(chǔ)相應(yīng)的超聲圖像。

1.2.2 USG關(guān)節(jié)介入治療 根據(jù)患者情況及擬穿刺關(guān)節(jié)，取適當(dāng)體位，以適宜進(jìn)針、安全為原則。局部皮膚消毒，以一次性無(wú)菌探頭套包裹探頭，選擇7號(hào)針頭，局部麻醉后經(jīng)超聲實(shí)時(shí)觀(guān)察引導(dǎo)針尖進(jìn)入關(guān)節(jié)腔[9](圖1)，若有關(guān)節(jié)積液則先將其抽盡，再緩慢注射復(fù)方倍他米松注射液與2%鹽酸利多卡因(1∶1)混合液(指間關(guān)節(jié)1 mL，其余關(guān)節(jié)2 mL)1次，注射完畢退出穿刺針，包扎后觀(guān)察1 h，患者無(wú)不適后方可離開(kāi)。

A 穿刺針成功進(jìn)入膝關(guān)節(jié)髕上囊(紅色箭頭所示) B 穿刺針成功進(jìn)入腕關(guān)節(jié)增生滑膜(紅色箭頭所示)

關(guān)節(jié)超聲檢查及USG關(guān)節(jié)介入治療均由兩位具有3年以上肌骨、骨骼超聲檢查及超聲介入治療經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師完成。

1.3 觀(guān)察項(xiàng)目 記錄患者的一般資料和受累關(guān)節(jié)情況，包括性別構(gòu)成、年齡、病程，ESR、CPR、類(lèi)風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體水平，滑膜厚度、滑膜血流分級(jí)。記錄兩組患者治療前和治療后2、6、12周的疼痛VAS評(píng)分和DAS28評(píng)分，計(jì)算兩組治療后疼痛VAS評(píng)分和DAS28評(píng)分的降低幅度[評(píng)分降低幅度=(治療后評(píng)分-治療前評(píng)分)/治療前評(píng)分×100%]。比較兩組患者的滑膜厚度、滑膜血流、關(guān)節(jié)積液情況。

1.4 分級(jí)和評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 滑膜血流分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[10]：0級(jí)為未見(jiàn)血流信號(hào)；Ⅰ級(jí)為滑膜內(nèi)可見(jiàn)1或2處點(diǎn)狀血流信號(hào)；Ⅱ級(jí)為滑膜內(nèi)可見(jiàn)3或4處點(diǎn)狀、短線(xiàn)狀血流信號(hào)，分布范圍≤50%滑膜面；Ⅲ級(jí)為滑膜內(nèi)可見(jiàn)樹(shù)枝狀、網(wǎng)狀血流信號(hào)，分布范圍>50%滑膜面。DAS28評(píng)分參考EULAR的RA疾病活動(dòng)度標(biāo)準(zhǔn)：DAS28評(píng)分≤2.6分為病情緩解，>2.6～≤3.2分為低度活動(dòng)，>3.2～≤5.1分為中度活動(dòng)，>5.1分為高度活動(dòng)[6]。采用疼痛10 cm水平視力對(duì)照表進(jìn)行疼痛VAS評(píng)分(圖2)。

圖2 疼痛10 cm水平視力對(duì)照表

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料和受累關(guān)節(jié)情況比較 兩組間患者的性別構(gòu)成、年齡、病程，ESR、CPR、類(lèi)風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體水平,滑膜厚度，以及各滑膜血流分級(jí)患者構(gòu)成的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見(jiàn)表1。研究組受累關(guān)節(jié)中，膝關(guān)節(jié)14個(gè)、腕關(guān)節(jié)10個(gè)、指間關(guān)節(jié)5個(gè)、踝關(guān)節(jié)4個(gè)、肘關(guān)節(jié)3個(gè)；對(duì)照組受累關(guān)節(jié)中，膝關(guān)節(jié)7個(gè)、腕關(guān)節(jié)18個(gè)、指間關(guān)節(jié)8個(gè)、踝關(guān)節(jié)1個(gè)、肘關(guān)節(jié)2個(gè)。兩組各受累關(guān)節(jié)患者構(gòu)成的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.732，P=0.083)。

表1 兩組一般資料和受累關(guān)節(jié)情況比較 (N=36)

2.2 兩組治療前后疼痛VAS評(píng)分和DAS28評(píng)分比較 兩組間治療前疼痛VAS評(píng)分、DAS28評(píng)分的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，研究組治療后2、6、12周的疼痛VAS評(píng)分、DAS28評(píng)分均顯著低于對(duì)照組同時(shí)間(P值均<0.01)。兩組治療后2、6、12周疼痛VAS評(píng)分及DAS28評(píng)分均顯著低于同組治療前(P值均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后疼痛VAS評(píng)分、DAS28評(píng)分的比較 分)

研究組治療后2、6、12周的疼痛VAS評(píng)分和DAS28評(píng)分的降低幅度均顯著大于對(duì)照組同時(shí)間(P值均<0.05)。見(jiàn)表3。兩組疼痛VAS評(píng)分和DAS28評(píng)分均隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而降低，兩組疼痛VAS評(píng)分和DAS28評(píng)分均值折線(xiàn)圖見(jiàn)圖3、4。

表3 兩組治療后2、6、12周疼痛VAS評(píng)分和DAS28評(píng)分降低幅度的比較

1、2、3、4依次對(duì)應(yīng)的時(shí)間為治療前、治療后2周、治療后6周、治療后12周

1、2、3、4依次對(duì)應(yīng)的時(shí)間為治療前、治療后2周、治療后6周、治療后12周

表4 兩組治療前后滑膜血流分級(jí)及滑膜厚度比較 (N=36)

A 治療前髕上囊滑膜增生伴Ⅲ級(jí)血流信號(hào),關(guān)節(jié)腔積液B 治療后2周增生滑膜為Ⅰ級(jí)血流,關(guān)節(jié)腔見(jiàn)極少量積液C 治療后6周增生滑膜為Ⅰ級(jí)血流，關(guān)節(jié)腔未見(jiàn)明顯積液 D 治療后12周增生滑膜為Ⅰ級(jí)血流，關(guān)節(jié)腔未見(jiàn)明顯積液

2.5 兩組治療后不良反應(yīng)情況比較 兩組患者治療后均無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

RA是一種炎癥性侵蝕性疾病，隨著病程的延長(zhǎng)，患者殘疾及關(guān)節(jié)活動(dòng)受限發(fā)生率增高。未經(jīng)治療的RA患者，發(fā)病6個(gè)月后關(guān)節(jié)即被侵蝕破壞[11]。早期診斷RA并盡早干預(yù)是治療和延緩關(guān)節(jié)受損的重要因素[12]。目前，臨床仍以全身用藥作為RA治療的主要方法，但全身用藥的藥物劑量較大時(shí)可引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)[13]，且難以延緩關(guān)節(jié)炎癥的進(jìn)展。局部療法是系統(tǒng)治療RA方案中很有價(jià)值的輔助方法，關(guān)節(jié)內(nèi)注射可減少關(guān)節(jié)疼痛和腫脹，從而有效改善患者的病情[14]。一項(xiàng)包括12個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta分析結(jié)果表明，USG關(guān)節(jié)腔穿刺治療提高了關(guān)節(jié)內(nèi)注射的準(zhǔn)確性，USG穿刺組治療后2、6周的疼痛VAS評(píng)分較傳統(tǒng)觸診穿刺組均顯著降低[4]。王雪瑞等[15]的研究結(jié)果顯示，USG注射類(lèi)固醇激素后滑膜厚度減小和關(guān)節(jié)疼痛緩解均優(yōu)于傳統(tǒng)封閉治療組。因此，相比常規(guī)抗風(fēng)濕治療，抗風(fēng)濕藥聯(lián)合USG關(guān)節(jié)介入治療局部關(guān)節(jié)持續(xù)進(jìn)展的RA具有較好的臨床應(yīng)用前景。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后均無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。研究組治療后2、6、12周疼痛VAS評(píng)分均顯著低于同組治療前，且下降幅度均顯著大于對(duì)照組同時(shí)間；結(jié)果表明，兩種治療方法均安全、有效，且抗風(fēng)濕藥聯(lián)合USG關(guān)節(jié)介入治療對(duì)RA患者疼痛改善明顯優(yōu)于單純口服抗風(fēng)濕藥。DAS28評(píng)分是監(jiān)測(cè)RA疾病活動(dòng)度的有效工具[1]。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后2、6、12周的DAS28評(píng)分均顯著低于同組治療前，且下降幅度均顯著大于對(duì)照組同時(shí)間；結(jié)果表明，抗風(fēng)濕藥聯(lián)合USG關(guān)節(jié)介入治療的療效明顯優(yōu)于單純口服抗風(fēng)濕藥。此外，疼痛VAS評(píng)分、DAS28評(píng)分的均值折線(xiàn)圖提示治療方法和時(shí)間之間存在交互效應(yīng)。

RA的病理基礎(chǔ)是關(guān)節(jié)周?chē)难軘U(kuò)張、滑膜增生和關(guān)節(jié)內(nèi)血管翳生成，RA滑膜炎癥的程度與滑膜內(nèi)血供程度密切相關(guān)。關(guān)節(jié)超聲檢查能夠準(zhǔn)確反映關(guān)節(jié)滑膜厚度、滑膜血流量、關(guān)節(jié)積液的變化，可用于RA治療前后的評(píng)價(jià)[16]。PDUS提高了在微血管水平檢測(cè)小血管血流和低速血流的敏感性，是評(píng)估RA炎癥程度和疾病活動(dòng)性的有效工具[17]。本研究通過(guò)PDUS判斷滑膜血流分級(jí)，結(jié)果顯示，治療后兩組滑膜血流均隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而減少；研究結(jié)果與Terslev等[14]經(jīng)肌骨超聲觀(guān)察到的關(guān)節(jié)內(nèi)注射甲潑尼龍4周后滑膜血流信號(hào)降低相一致。分析其原因：研究組關(guān)節(jié)內(nèi)注射藥物中含有可溶性倍他米松磷酸鈉與微溶性二丙酸倍他米松,可溶性成分在注射后很快吸收而迅速起效，強(qiáng)力抑制滑膜的炎癥反應(yīng)和增生。微溶性成分注射后，成為一個(gè)供緩慢吸收的貯庫(kù)，持續(xù)產(chǎn)生作用，從而長(zhǎng)時(shí)間控制癥狀。對(duì)照組口服抗風(fēng)濕藥到達(dá)局部關(guān)節(jié)的濃度較低，對(duì)滑膜炎癥的抑制效果遠(yuǎn)不如研究組的局部關(guān)節(jié)用藥。此外，USG關(guān)節(jié)介入治療時(shí)醫(yī)師在可視條件下抽出關(guān)節(jié)積液，再精準(zhǔn)注射藥物，積液的減少不僅可減輕關(guān)節(jié)腔壓力,還能增高注射部位的藥物濃度，從而提高藥物對(duì)關(guān)節(jié)的治療效果。本研究結(jié)果顯示，治療后12周，研究組有關(guān)節(jié)積液的患者比例顯著低于對(duì)照組，與王雪瑞等[15]研究結(jié)果相符。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后2、6、12周滑膜厚度均顯著小于同組治療前，且時(shí)間對(duì)滑膜厚度變化有顯著影響，但兩組間治療后滑膜厚度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果與徐華軍等[5]的研究結(jié)論(USG組治療后2、4、12周腱鞘滑膜厚度均顯著小于觸診引導(dǎo)組)不同。分析其原因可能與本研究選擇的是RA中等活動(dòng)度的患者，且兩項(xiàng)研究的對(duì)照組不同有關(guān)。

本研究尚存在以下不足之處：①PDUS雖能半定量顯示增生滑膜的血流程度，但不能顯示流速較低的微小毛細(xì)血管，研究未與可顯示微血管結(jié)構(gòu)并進(jìn)行定量分析的超聲造影和被視為金標(biāo)準(zhǔn)的增強(qiáng)MRI進(jìn)行對(duì)比[18]；②病例數(shù)較少，隨機(jī)誤差相對(duì)較大；③隨訪(fǎng)時(shí)間較短，缺乏與長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果的對(duì)比。

綜上所述，抗風(fēng)濕藥聯(lián)合USG關(guān)節(jié)介入治療能更顯著地改善RA患者局部關(guān)節(jié)滑膜炎癥，降低疼痛VAS評(píng)分和DAS28評(píng)分，延緩關(guān)節(jié)破壞，且USG關(guān)節(jié)介入具有實(shí)時(shí)、精準(zhǔn)、安全、有效等優(yōu)勢(shì)，值得在臨床推廣應(yīng)用。