李盼盼 朱妍 宋愈

患者，女，56 歲，因“左眼疼痛伴視力下降5 d”于2021年1月19日至南通市第一人民醫(yī)院眼科就診?；颊咦栽V2012年因雙下肢無(wú)力至復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院就診，診斷為脊髓炎，病程中予以地塞米松磷酸鈉抗炎治療（具體劑量不詳），雙下肢無(wú)力好轉(zhuǎn)?，F(xiàn)患者雙上肢肌力5 級(jí)，雙下肢肌力2級(jí)（肌力的六級(jí)記錄法[1]）。眼科?？茩z查示：右眼裸眼視力0.2，左眼光感（雙眼矯正無(wú)提高）；眼壓：右眼眼壓為20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），左眼為21 mmHg；右眼光反射正常，左眼光反射遲鈍，相對(duì)性傳入性瞳孔功能障礙(Relative afferent papillary，RAPD)（+），散瞳后眼底未見異常。查視覺(jué)誘發(fā)電位（Visual evoked potential，VEP）示：右眼P100的潛伏期及振幅正常，左眼P100波形未引出。光學(xué)相干斷層掃描（OCT）未見異常。頭顱核磁共振成像（MRI）未見異常。頸椎MRI示：胸椎術(shù)后改變，局部脊髓變細(xì)移位，頸椎胸椎退行性改變?；颊呙庖咔虻鞍住⒓谞钕偌に丶凹谞钕俟δ茏陨砜贵w檢查未見異常。初步擬診為：左眼視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（Neuromyelitis optica spectrum disorders,NMOSD）。治療方案：2021年1月19日起予以銀杏達(dá)莫（貴州益佰制藥）25 ml，靜脈滴注，1次/d，連續(xù)12 d，以改善微循環(huán)；甲鈷胺（瑞陽(yáng)制藥）2 mg，靜脈滴注，1次/d，連續(xù)12 d，以營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)；甲潑尼龍（比利時(shí)輝瑞制藥）500 mg，靜脈滴注，1次/d，連續(xù)5 d沖擊治療。2021年1月21日，患者眼底熒光素血管造影（FFA）示雙眼后極部散在點(diǎn)狀熒光；吲哚青綠血管造影（ICGA）示雙眼脈絡(luò)膜血管高通透，晚期斑片狀弱熒光。治療方案：給予螺內(nèi)酯片（江蘇正大豐海制藥）每次20 mg，口服，2次/d，以改善脈絡(luò)膜血供。2021年1月24日起甲潑尼龍減量至每次250 mg，靜脈滴注，1次/d，連續(xù)3 d，且每連續(xù)治療3 d后甲潑尼龍予以依次減半治療。2021年1月25日，患者行腦脊液常規(guī)、腦脊液免疫球蛋白檢查未見異常，腦脊液生化測(cè)定結(jié)果示：葡萄糖4.96 mmol/L（2.5～4.5 m m o l/L）；乳酸3.3 0 m m o l/L（參考值：1.19～2.09 mmol/L）。2021年1月26日，血清液抗水通道蛋白 4（Aquaporin 4，AQP4）抗體IgG示1：1000（強(qiáng)陽(yáng)），抗少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（Myelin oligodendroeyte glycoprotein，MOG）抗體IgG陰性，抗髓鞘堿性蛋白（Myelin basic protein，MBP）抗體IgG陰性；腦脊液抗AQP4 抗體IgG示1：32（弱陽(yáng)），抗MOG抗體IgG陰性，抗MBP抗體IgG陰性。復(fù)查視野示右眼視野缺損較前好轉(zhuǎn)。重新診斷：雙眼NMOSD。治療方案：給予嗎替麥酚酯膠囊（上海羅氏制藥）每次0.5 g，2次/d，長(zhǎng)期口服?；颊?021年1月30日出院，予以甲潑尼龍（天津天藥公司）每次56 mg，1次/d口服，每2周依次減8 mg至維持劑量16 mg，嗎替麥酚酯膠囊每次0.5 g，2次/d口服。復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能均未見明顯異常?；颊咭暳?、視野均較前明顯改善（見表1和圖1），VEP示右眼正常，左眼P100波形峰時(shí)延遲、振幅降低。

討論

NMOSD是一種主要由體液免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，累及視神經(jīng)和脊髓，以急性視神經(jīng)炎（Optic neuritis，ON）和脊髓炎（Ransverse myelitis，TM）同時(shí)或相繼發(fā)作為特征，可導(dǎo)致患者失明和癱瘓[2]。復(fù)發(fā)型NMOSD患者常因反復(fù)發(fā)生的ON而導(dǎo)致視力低下，甚至致盲。AQP4 抗體是NMOSD的特異性自身抗體標(biāo)記物[3]。臨床上根據(jù)血清學(xué)AQP4-IgG結(jié)果將其分為AQP4-IgG陽(yáng)性的NMOSD和AQP4-IgG陰性的NMOSD。臨床研究表明AQP4-IgG陽(yáng)性預(yù)示疾病易復(fù)發(fā)，AQP4-IgG滴度在疾病復(fù)發(fā)前及復(fù)發(fā)時(shí)明顯升高[3-4]。既往研究顯示患者女性、發(fā)病年齡大以及ON與TM初次發(fā)病間隔時(shí)間超過(guò)半年等均為患者復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[4]。

NMOSD導(dǎo)致視力損傷的機(jī)制可能是由于視神經(jīng)炎引起的視神經(jīng)和視網(wǎng)膜神經(jīng)組織損傷[5]。NMOSD的視神經(jīng)損害主要累及視神經(jīng)和視交叉，VEP主要反映視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、視路及視皮層的生物電活動(dòng)。不同程度的P波潛伏期延長(zhǎng)及振幅降低是ON的典型表現(xiàn)，但并非特異性表現(xiàn)[6]。視野檢查是評(píng)估視功能的重要手段，NMOSD患者早期視野改變表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為視野敏感度普遍下降，中心及旁中心暗點(diǎn)，環(huán)形暗點(diǎn)，半視野缺損，管狀視野，視野向心性縮小等，部分患者發(fā)病后視力嚴(yán)重受損不能行視野檢查[4]。朱麗平等[7]研究發(fā)現(xiàn)彌漫性視野缺損是NMODS患者最常見的視野改變，而局灶性視野缺損中以水平型視野缺損和周圍型視野缺損最為常見。本研究患者首次視野檢查右眼視野缺損表現(xiàn)為彌漫型視野缺損，左眼表現(xiàn)為局灶性視野缺損中的周圍型視野缺損，在病程中定期復(fù)查視野，顯示雙眼視野缺損較前均明顯好轉(zhuǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，40%的患者在第1次發(fā)病后視野全部喪失，但經(jīng)激素沖擊治療后視野重新開放[8]。NMOSD產(chǎn)生自身抗體攻擊視神經(jīng)的髓鞘，導(dǎo)致髓鞘脫失而致病。完整的髓鞘是保證視神經(jīng)電信號(hào)快速跳躍式傳導(dǎo)的基礎(chǔ)，髓鞘的脫失使得視神經(jīng)的視覺(jué)電信號(hào)傳導(dǎo)明顯減慢，從而導(dǎo)致明顯的視覺(jué)障礙。經(jīng)治療后髓鞘逐漸修復(fù)，視功能也逐漸恢復(fù)正常[9]。本例患者以O(shè)N急性發(fā)病，病程中積極予以激素、免疫抑制劑、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)和改善微循環(huán)等藥物治療，髓鞘再生后視神經(jīng)恢復(fù)傳導(dǎo)功能。

目前臨床上多數(shù)患者無(wú)明顯誘因復(fù)發(fā)，首次發(fā)病后糖皮質(zhì)激素類藥物過(guò)早停用或不規(guī)律使用是其復(fù)發(fā)的可能因素。2014 年，視神經(jīng)炎診斷和治療專家共識(shí)中關(guān)于視功能損害嚴(yán)重且合并AQP4陽(yáng)性，或者反復(fù)發(fā)作、呈現(xiàn)糖皮質(zhì)激素依賴現(xiàn)象的患者激素的沖擊治療建議采用以下治療方案：予甲強(qiáng)龍1 g，靜脈滴注，連續(xù)3～5 d，其后酌情將劑量依次減半，每個(gè)劑量連續(xù)使用2～3 d，至120 mg以下，改為口服潑尼松片每日1 mg/kg，并逐漸緩慢減量，維持總療程不少于 6～12個(gè)月[10]。本研究患者入院時(shí)訴胃部不適，起始劑量予以每天500 mg治療5 d，其后酌情將劑量依次減半，每個(gè)劑量連續(xù)使用2～3 d。大劑量甲潑尼龍沖擊均可顯著縮短N(yùn)MOSD病程，緩解癥狀，但全身糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用也可能導(dǎo)致泡性視網(wǎng)膜脫離。患者激素治療過(guò)程中ICGA顯示雙眼脈絡(luò)膜血管高通透，晚期斑片狀弱熒光，其對(duì)應(yīng)處FFA檢查顯示視網(wǎng)膜色素上皮受損，為預(yù)防泡性視網(wǎng)膜脫離給予螺內(nèi)酯以改善脈絡(luò)膜血管、視網(wǎng)膜血供，促進(jìn)視網(wǎng)膜下積液吸收[11]。

免疫抑制劑主要用于降低視神經(jīng)炎患者的復(fù)發(fā)率以及通過(guò)防止或降低脊髓和腦損害發(fā)生[10]，硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、麥考酚酸酯等適用于NMOSD患者的恢復(fù)期及慢性期治療[12]。因藥物起效較慢（多為2～3個(gè)月開始起效），建議與口服糖皮質(zhì)激素有2～3個(gè)月疊加期，但不良反應(yīng)較大，可能會(huì)出現(xiàn)肝腎功能損傷、骨髓抑制、重癥感染、生育致畸等現(xiàn)象[12]。因?yàn)槊庖咭种苿┑牟涣挤磻?yīng)較多且NMOSD的病程是難以預(yù)測(cè)的，關(guān)于免疫抑制劑預(yù)防治療的最佳開始及持續(xù)時(shí)間的建議還未達(dá)成共識(shí)。NMOSD的其他治療包括血漿置換、免疫球蛋白靜脈滴注等。

以眼部癥狀作為首發(fā)癥狀的NMOSD患者常先就診于眼科，臨床上遇到視力下降、視野缺損的患者除分析視野缺損的形態(tài)特征外，還應(yīng)詳細(xì)追問(wèn)是否伴有肢體乏力、感覺(jué)異常等病史。除完善免疫學(xué)檢查外，必要時(shí)輔助頭顱及頸部MRI、血清AQP4抗體等檢查，有助于NMOSD的早期診治。NMOSD常為雙眼發(fā)病，對(duì)于一眼發(fā)病視力下降至0.1以下不能行視野檢查時(shí)，另一眼即便沒(méi)有癥狀也應(yīng)及時(shí)完善視野檢查。在使用激素治療NMOSD時(shí)除關(guān)注全身情況外還需關(guān)注泡性視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥；在使用免疫抑制劑藥物治療上需注意其肝腎功能損傷、骨髓抑制等不良反應(yīng)，及時(shí)檢查血常規(guī)以及肝腎功能等。

表1.患者視力及視野指數(shù)隨訪情況Table 1.Follow-up status of patients' visual acuity and visual field index

圖1.NMOSD患者雙眼視野檢查A：甲潑尼龍500 mg沖擊治療3 d右眼視野檢查（2021-01-21）；B：甲潑尼龍減量至120 mg治療3 d右眼視野檢查（2021-01-27）；C：甲潑尼龍減量至56 mg治療1周右眼視野檢查（2021-02-06）；D：甲潑尼龍減量至40 mg治療2周右眼視野檢查（2021-03-06）；E：甲潑尼龍減量至16 mg治療3周右眼視野檢查（2021-04-10）；F：甲潑尼龍16 mg治療2個(gè)月右眼視野檢查（2021-05-11）；G：甲潑尼龍16 mg治療4個(gè)月右眼視野檢查（2021-07-10）；H：甲潑尼龍減量至56 mg治療1周左眼視野檢查（2021-02-06）；I：甲潑尼龍減量至40 mg治療2周左眼視野檢查（2021-03-06）；J：甲潑尼龍16 mg治療3周左眼視野檢查（2021-04-10）；K：甲潑尼龍16 mg治療2個(gè)月左眼視野檢查（2021-05-11）；L：甲潑尼龍16 mg治療4個(gè)月左眼視野檢查（2021-07-10）Figure 1.NMOSD patient binocular visual field inspection.A:Right eye visual field examination after 500 mg methylprednisolone shock treatment for 3 days (2021-01-21);B:Right eye visual field examination after methylprednisolone reduced to 120 mg treatment for 3 days (2021-01-27);C:Right eye visual field examination after methylprednisolone reduced to 56 mg for 1 week (2021-02-06);D:Right eye visual field examination after methylprednisolone reduced to 40 mg for 2 weeks (2021-03-06);E:Right eye visual field examination after methylprednisolone reduced to 16 mg for 3 weeks (2021-04-10) ;F:Right eye visual field examination after methylprednisolone reduced to 16 mg for 2 months (2021-05-11);G:Right eye visual field examination after methylprednisolone reduced to 16 mg for 4 months (2021-07-10);H:Left eye visual field examination after methylprednisolone reduced to 56 mg for 1 week (2021-02-06);I:Left eye visual field examination after methylprednisolone reduced to 40 mg for 2 weeks (2021-03-06);J:Left eye visual field examination after methylprednisolone reduced to 16 mg for 3 weeks (2021-04-10);K:Left eye visual field examination after methylprednisolone reduced to 16 mg for 2 months (2021-05-11);L:Left eye visual field examination after methylprednisolone reduced to 16 mg for 4 months (2021-07-10).NMOSD,neuromyelitis optica spectrum disorders.

利益沖突申明 本研究無(wú)任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 李盼盼：收集數(shù)據(jù)，參與選題、設(shè)計(jì)及資料的分析和解釋；撰寫論文；對(duì)編輯部的修改意見進(jìn)行修改。宋愈：參與選題、設(shè)計(jì)和修改論文的結(jié)果、結(jié)論。朱妍：參與選題、設(shè)計(jì)、資料的分析和解釋，修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論，根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行核修