張賀，毛峻琴，屈茹楠，顧圣瑩

作者單位：上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，上海 200080

中藥是中華文明瑰寶，凝聚中華民族幾千年的健康養(yǎng)生理念及其實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，在臨床治療中發(fā)揮著舉足輕重的作用。但是，由于中藥本身的成分復(fù)雜性和不可預(yù)測的藥物機(jī)體相互作用，中藥藥源性疾病在臨床應(yīng)用中也較為常見，以藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）為例，一項(xiàng)全國回顧性研究表明，中國DILI的年發(fā)生率為23.80/10萬人，其中引起肝損傷的藥物占比最高的是各類保健品和傳統(tǒng)中藥（占26.81%）［1］，由此可見，做好中藥藥源性疾病防治工作非常重要。

臨床藥師作為醫(yī)療團(tuán)隊(duì)中重要的一員，是中藥藥源性疾病防治工作的主力軍，但目前臨床上缺乏針對中藥藥源性疾病的藥學(xué)服務(wù)指引，因此本研究以1 例首烏藤致DILI 的藥源性疾病病例為代表，從臨床藥師開展的DILI 的判定、參與治療方案制定、藥學(xué)監(jiān)護(hù)與用藥教育等多個藥學(xué)服務(wù)環(huán)節(jié)，來探討臨床藥師在參與DILI 中的切入點(diǎn)，以期在新的醫(yī)改背景下，實(shí)現(xiàn)藥師的工作模式的真正轉(zhuǎn)型，參與臨床的治療，最大地發(fā)揮藥師的作用。

1 臨床資料

女，47 歲，體質(zhì)量62 kg，于2019 年11 月27 日無明顯誘因下出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染，伴尿色加深呈茶色，胃納欠佳，無發(fā)熱、腹痛，無惡心、嘔吐。2019 年12 月11 日來上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科門診就診，輔助檢查：腹部B 超示膽囊切除術(shù)后，血生化指標(biāo)示肝功能異常（表1），門診給予口服保肝藥物（表2）治療5 d，未見好轉(zhuǎn)。2019 年12 月16日因黃疸加重，尿色呈深茶色，為進(jìn)一步治療收治入院。入院查體：體溫37 ℃，脈搏70 次/分，呼吸18次/分，血壓139/80 mmHg，神志清楚，發(fā)育正常，回答切題，自動體位，全身皮膚黏膜可見黃染，鞏膜有黃染，無肝掌，全身淺表淋巴結(jié)無腫大。輔助檢查：電腦多導(dǎo)聯(lián)心電圖示竇性心律，上腹部MRI 增強(qiáng)提示肝內(nèi)外膽管未見擴(kuò)張，上腹部膽道MRI 平掃未見明顯異常。血常規(guī)：白細(xì)胞、C 反應(yīng)蛋白等感染指標(biāo)正常，甲胎蛋白、癌胚抗原及糖類抗原等腫瘤指標(biāo)均在正常值范圍內(nèi)。甲肝、乙肝、戊肝、銅藍(lán)蛋白、抗核抗體（ANA）、抗線粒體抗體（AMA）等自身抗體均為陰性。因此可排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎及其他原因?qū)е碌母螕p傷。

臨床藥師在病人入院當(dāng)天，對其進(jìn)行藥物重整（重整記錄表見表2），得知病人既往無肝臟病史，也無吸煙、飲酒和毒物接觸史，因睡眠障礙，曾于2019年11 月13 日自行購買一種中草藥煎劑（具體方藥見表2）進(jìn)行睡眠障礙的調(diào)理，根據(jù)文獻(xiàn)檢索及DILI因果關(guān)系的評估結(jié)果，推測首烏藤為可疑致DILI 藥物，據(jù)此醫(yī)生通過排他性診斷該病人為DILI，肝細(xì)胞損傷型，急性，RUCAM 8 分（極可能），嚴(yán)重程度3級。臨床藥師在醫(yī)藥聯(lián)合查房時，建議醫(yī)生囑病人停用首烏藤，并提出病人初始保肝方案（表3）中聯(lián)用三種抗炎保肝類藥物不合理，建議停用雙環(huán)醇，醫(yī)生采納臨床藥師建議。

病人住院治療14 d 后，各項(xiàng)肝功能監(jiān)測指標(biāo)呈下降趨勢（表1），黃染減輕，準(zhǔn)予出院并出院帶藥（表3），囑其門診定期隨訪。出院14 d 后（2020 年1月22 日），門診復(fù)查病人肝酶指標(biāo)已在正常值范圍內(nèi)，肝功能基本恢復(fù)正常（表1）。

表1 首烏藤致藥物性肝損傷1例肝功能指標(biāo)檢測結(jié)果

表3 首烏藤致藥物性肝損傷1例病人藥物治療方案

2 臨床藥師提供的藥學(xué)服務(wù)之切入點(diǎn)

2.1 藥物重整與DILI 因果關(guān)系分析 病人入院后，臨床藥師通過藥學(xué)問診，了解病人既往無病史，也無慢病用藥史及其他保健品使用史等；入院前近2月睡眠欠佳，經(jīng)鄉(xiāng)鄰?fù)扑]于2019年11月13日前往當(dāng)?shù)卦\所自行購買含首烏藤的中草藥煎劑進(jìn)行睡眠障礙的調(diào)理（具體方藥見表2），因此臨床藥師將方中14 味單味藥的肝毒性進(jìn)行文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)方中首烏藤有DILI的報(bào)道［2-4］。

表2 首烏藤致藥物性肝損傷1例藥物重整記錄表

首烏藤系蓼科植物何首烏Polygonum multiflorum Thunb.的干燥藤莖，近年來，國內(nèi)外關(guān)于何首烏引起的DILI的報(bào)道較多［5-6］，但首烏藤作為何首烏的同種植物不同藥用部位，亦被證實(shí)可致DILI［7］。根據(jù)中藥毒性物質(zhì)基礎(chǔ)研究，大部分學(xué)者認(rèn)為二苯乙烯類和蒽醌類成分是何首烏致DILI 的物質(zhì)基礎(chǔ)［8］，羅益遠(yuǎn)等［9］以同基源不同入藥部位何首烏和首烏藤為研究對象，采用UPLC-TQ/MS 技術(shù)測得何首烏和首烏藤中二苯乙烯類成分的總量分別為26.135、15.307 mg/g，蒽醌類成分的總量分別為15.608、10.034 mg/g，證實(shí)首烏藤含有與何首烏相同的毒性成分，雖然含量相對較低，但長期大劑量服用亦會引起DILI。

根據(jù)臨床流行病學(xué)分析，何首烏類藥物服用劑量和時間與肝損傷發(fā)生與否無明顯依賴關(guān)系，提示何首烏類藥物肝損傷為特異質(zhì)型，與特異質(zhì)肝損傷免疫應(yīng)激一致，即當(dāng)機(jī)體免疫處于過度活化時，何首烏類藥物中的免疫增強(qiáng)物質(zhì)如反式二苯乙烯苷（trans-SG）能進(jìn)一步促進(jìn)機(jī)體免疫反應(yīng)，使肝臟對何首烏類藥物中的肝損傷易感成分如順式二苯乙烯苷（cis-SG）和/或大黃素-8-O-β-葡萄糖苷（EmG）的敏感性增強(qiáng)，出現(xiàn)免疫炎癥因子過表達(dá)，從而誘發(fā)免疫特異質(zhì)型肝損傷［10］，因此，考慮本例病人個體體質(zhì)可能對首烏藤較敏感，同時因睡眠障礙導(dǎo)致的機(jī)體免疫功能紊亂［11］，服用首烏藤后而誘發(fā)的特異質(zhì)型DILI。

根據(jù)何首烏類藥物致DILI 的臨床特征研究，何首烏類藥物及部分相關(guān)制劑導(dǎo)致的DILI，臨床分型以肝細(xì)胞損傷型多見（90%以上）［12］。根據(jù)國際醫(yī)學(xué)理事會（CIOMS）制定的標(biāo)準(zhǔn)，病人入院首次測定的肝功能指標(biāo)，結(jié)果計(jì)算ALT＞3 ULN，且R＞5，符合肝細(xì)胞急性損傷型判斷標(biāo)準(zhǔn)，此外，根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南（2015 版）》DILI 嚴(yán)重程度分級指標(biāo)，該病人血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和（或）堿性磷酸酶（ALP）升高，總膽紅素（TBil）≥5 ULN，定義該病人的DILI 嚴(yán)重程度分級為3 級，屬于急性重癥肝細(xì)胞損傷型，這與前期文獻(xiàn)報(bào)道何首烏類藥物致DILI的肝損傷類型是相一致的［12］。

因此，從中藥物質(zhì)基礎(chǔ)、臨床流行病學(xué)分析以及DILI臨床特征研究三方面綜合來看，病人DILI的發(fā)生很可能與服用首烏藤相關(guān)。參照《藥物性肝損傷診治指南（2015版）》推薦的RUCAM 量表［13］，綜合評估首烏藤與DILI 的因果關(guān)系，評分情況如下：（1）從用藥開始初次用藥5～90 d 發(fā)?。?2）；（2）停藥開始＜15 d（+1）；（3）停藥后30 d 內(nèi)ALT 下降＞50%（+2）；（4）排除組Ⅰ和組Ⅱ中的所有其他肝損傷原因（+2）；（5）肝損傷反應(yīng)未在產(chǎn)品介紹中標(biāo)明，但曾有報(bào)道（+1）；總計(jì)得8分，總分意義判定為很可能。臨床藥師在藥物重整后，及時與臨床醫(yī)師交流，將病人既往用藥史、DILI 因果關(guān)系分析結(jié)果、首烏藤致DILI 的相關(guān)文獻(xiàn)資料反饋給臨床醫(yī)生，協(xié)助醫(yī)生進(jìn)行DILI 的診斷，并共同探討可疑致DILI 藥物，醫(yī)生也采納了臨床藥師建議，囑病人停用該含首烏藤的中藥方劑，病人采納建議。

2.2 醫(yī)囑審核與合理用藥指導(dǎo) 臨床藥師在查房后，登錄臨床藥師工作平臺，對病區(qū)病人的醫(yī)囑進(jìn)行審核。病人入院后第2天臨床醫(yī)生使用復(fù)方甘草酸苷粉針、多烯磷脂酰膽堿膠囊、雙環(huán)醇片3種抗炎保肝藥和利膽藥熊去氧膽酸膠囊藥物進(jìn)行治療。根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南（2015 版）》所示，“不推薦兩種以上抗炎保肝藥物聯(lián)合應(yīng)用”治療DILI，因?yàn)檫^多的保肝藥物不僅不能使得病人獲益反而加重病人肝臟負(fù)擔(dān)。因此臨床藥師認(rèn)為應(yīng)精簡保肝方案。

甘草酸制劑是《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》與《何首烏安全用藥指南》均推薦的保肝藥物，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平及改善受損的肝細(xì)胞功能的作用［14-15］，臨床上可以顯著縮短DILI 病人ALT、TBIL 水平的復(fù)常時間［16］，此外，一項(xiàng)回顧性研究［17］比較不同類型DILI 使用不同保肝藥物進(jìn)行針對性治療的效果，證實(shí)甘草酸制劑對于肝細(xì)胞損傷型肝損傷，治療療程最短，總有效率最高，可有效治療DILI。因此，臨床藥師認(rèn)為該病人的保肝方案中復(fù)方甘草酸苷應(yīng)該保留。

病人在住院前已使用口服的雙環(huán)醇片和多烯磷脂酰膽堿膠囊作為保肝治療方案，前者可抑制肝損傷后誘導(dǎo)的多個炎性調(diào)控因子的表達(dá)和活性，作為抗炎保肝藥的藥物肝損治療，然而，通過文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)劉興等［18］報(bào)道了一例何首烏致DILI 病人經(jīng)雙環(huán)醇治療，雖ALT 水平下降迅速，但天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平不降反升且原本正常的膽紅素指標(biāo)也持續(xù)升高，這與本例病人12 月11 日至12 月16 日期間服用雙環(huán)醇片和多烯磷脂酰膽堿膠囊后，肝功能指標(biāo)ALT、AST 以及TBIL 的升降情況相一致，考慮雙環(huán)醇用于重度肝損的病人，可能并不能顯著地減輕肝功能受損，反而其不良反應(yīng)還造成病人原本脆弱的肝功能進(jìn)一步損傷，因此，臨床藥師建議醫(yī)生停用雙環(huán)醇。

2017 年《多烯磷脂酰膽堿在肝病臨床應(yīng)用的專家共識》中指出對于中重度DILI 病人，肝功能受損持續(xù)進(jìn)展，可選用多烯磷脂酰膽堿進(jìn)行治療；多烯磷脂酰膽堿作為抗炎保肝藥一種，可以通過減少自由基的攻擊，具有明顯的抗氧化、保護(hù)和修復(fù)受損的肝細(xì)胞膜等功效的作用［19］；而復(fù)方甘草酸苷具有抗炎、類激素樣作用；研究［20］表明復(fù)方甘草酸苷和多烯磷脂酰膽堿兩種不同作用機(jī)制的抗炎保肝聯(lián)合使用，能更快更好地穩(wěn)定細(xì)胞膜，消除氧自由基，能夠更大程度改善病人的肝功能損害情況，更好地發(fā)揮保肝降酶、退黃等作用。因此，臨床藥師最終擇優(yōu)考慮選擇復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊作為抗炎保肝藥物的治療。

此外，該病人膽紅素水平較高，肝細(xì)胞損傷的同時伴有膽汁淤積，《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》與《何首烏安全用藥指南》推薦膽紅素升高者可給予促進(jìn)膽汁排泌藥物如熊去氧膽酸等，研究［21-22］也證實(shí)熊去氧膽酸在甘草酸制劑等的基礎(chǔ)上可以較快地改善DILI 病人肝功能，因此，臨床藥師認(rèn)為熊去氧膽酸膠囊作為本例DILI 病人利膽保肝的治療藥物是可行的。

綜合以上，臨床藥師向醫(yī)生提出用藥建議，建議醫(yī)生精簡保肝治療方案，同時建議醫(yī)生使用復(fù)方甘草酸苷和多烯磷脂酰膽堿膠囊兩種藥物作為抗炎保肝，再聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊利膽治療，醫(yī)生采納臨床藥師保肝治療方案建議。

2.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)之藥物療效與安全性 在病人整個住院藥物治療過程中，臨床藥師每日參與查房，密切關(guān)注病人臨床表現(xiàn)，特別是病人大小便顏色、皮膚鞏膜黃染伴皮膚瘙癢情況，重點(diǎn)監(jiān)護(hù)肝功能治療，積極監(jiān)測臨床治療期間可能出現(xiàn)的各種藥品不良反應(yīng)，評估病人用藥的療效與安全性。

入院第3 天，臨床藥師在查房時觀察到病人皮膚鞏膜黃染未減輕，通過問診，得知病人皮膚無瘙癢，小便仍然深茶色，大便顏色為灰色泥土樣，但監(jiān)測肝功能相關(guān)指標(biāo)，ALT、AST、ALP、谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶（GGT）、LDH 均呈下降趨勢（表1），說明現(xiàn)有的保肝治療方案療效可，可繼續(xù)使用。因復(fù)方甘草酸苷最常見的不良反應(yīng)為水鈉潴留，建議醫(yī)生應(yīng)定期監(jiān)測電解質(zhì)、血壓。多烯磷酯酰膽堿膠囊與熊去氧膽酸膠囊服用后，常見腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)以及皮疹等過敏反應(yīng)，藥學(xué)問診后，得知病人在服藥期間未出現(xiàn)上述涉及的相關(guān)不良反應(yīng)。

入院第8天，病人皮膚黏膜黃染減輕，小便淺茶色，ALT、AST、ALP、GGT、乳酸脫氫酶（LDH）、TBil肝功能指標(biāo)均顯著下降，電解質(zhì)水平正常，血壓維持在120～140/70～90 mHg 之間，也未出現(xiàn)腹瀉等不良反應(yīng)。

入院第20 天，病人皮膚與大小便顏色接近正常，病人肝功能指標(biāo)較前顯著下降，TBil亦從入院時310.2μmol/L 降至102.1μmol/L，病人準(zhǔn)予出院。臨床藥師通過“上海市第一人民醫(yī)院藥學(xué)服務(wù)公眾號”對病人的院外治療結(jié)果進(jìn)行隨訪。病人出院第14 天，門診復(fù)查肝功能基本恢復(fù)正常，隨訪知病人皮膚黏膜及鞏膜黃染完全消退，在院外用藥期間并無不良反應(yīng)發(fā)生。

在病人整個藥物治療過程中，臨床藥師通過醫(yī)藥聯(lián)合查房、藥學(xué)問診、監(jiān)測病人實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，評估藥物的療效，監(jiān)測不良反應(yīng)的發(fā)生，以便于提高病人用藥的有效性和安全性。

2.4 用藥教育 系統(tǒng)的用藥教育可以增加病人對藥物治療的認(rèn)識，規(guī)范病人的藥物服用方法，提高病人的用藥依從性。因此，在病人入院第2天，優(yōu)化保肝方案后，臨床藥師對病人進(jìn)行兩個口服藥物的用藥教育。叮囑病人熊去氧膽酸膠囊早晚隨餐服用，用少量水送服用；多烯磷酯酰膽堿膠囊也是隨餐服用，但需要以足夠的液體整粒吞服，不能咀嚼。另外，臨床藥師提醒護(hù)士，使用復(fù)方甘草酸苷粉針時，盡量以緩慢速度給藥，并在首次用藥時要特別關(guān)注是否有過敏性休克和過敏樣癥狀（呼吸困難、潮紅等）出現(xiàn)。

病人出院前，再次向病人交待兩個口服藥物使用方法及注意事項(xiàng)，同時告誡病人，今后最好不用或者慎用何首烏（首烏藤）及相關(guān)制劑，并提醒病人在出院后不隨意自行使用除醫(yī)囑以外藥物，按時服藥，不隨意調(diào)整用藥劑量及停藥，保持良好的用藥依從性，以免發(fā)生藥品不良反應(yīng)；并和病人強(qiáng)調(diào)出院2周后門診隨訪，復(fù)查肝功能，出院后就醫(yī)時需告知就診醫(yī)生DILI 病史，以避免醫(yī)生在不知情的情況下開具肝毒性藥物，定期隨訪，監(jiān)測后續(xù)保肝治療情況。如出院后再次發(fā)生皮膚鞏膜黃染、腹痛、惡心、嘔吐等情況請及時就診。

此外，給病人進(jìn)行生活指導(dǎo)，告知日常生活中戒煙，禁酒，飲食上注意清淡、少油、低鹽，低鈉，避免咖啡、濃茶、辛辣刺激性食，注意休息、適度運(yùn)動，保持心情愉快。

2.5 科普宣教 近年來，藥物性肝損傷臨床病例報(bào)道的日益增多，中國估算的DILI 發(fā)生率為23.80/10萬人［1］，一項(xiàng)國內(nèi)的流行病學(xué)研究表明，中藥在各類導(dǎo)致DILI 的藥物中占據(jù)第一位［23］，因此臨床藥師在臨床實(shí)踐中，除了發(fā)現(xiàn)藥源性疾病、分析引起藥源性疾病的藥物、優(yōu)化藥源性疾病的治療方案等臨床藥師常規(guī)工作，還應(yīng)分別針對醫(yī)生和社會大眾做好用藥宣教。

以該病人為例，臨床藥師在消化內(nèi)科組會，以“DILI 監(jiān)測與防治”為題進(jìn)行了宣教，強(qiáng)調(diào)不管是中草藥還是中成藥都應(yīng)該以中醫(yī)的辨證施治為核心思想，力求辯證正確，避免DILI 的發(fā)生，對有肝毒性的中藥，醫(yī)生應(yīng)充分了解其毒副作用，針對病人病情，區(qū)別對待，把握好用藥尺度和用量，對服用含中草藥毒性制劑的病人，建議用藥前做肝功能指標(biāo)檢測。

我國中醫(yī)藥文化源遠(yuǎn)流長，但部分坊間口耳相傳與廣告宣傳給人民大眾塑造了中草藥“純天然”“無毒副作用”的錯誤觀點(diǎn)，而首烏類藥物因?yàn)樗赜小盀蹴毎l(fā)、壯筋骨、固精氣”的美名，被廣泛用失眠多夢、血虛身痛、風(fēng)濕痹痛、風(fēng)疹瘙癢等病證的治療［24］。近年來關(guān)于首烏類藥物及其成方制劑誘發(fā)DILI 屢屢見報(bào)，作為臨床藥師，有必要開展圍繞首烏類藥物開展藥學(xué)科普活動，以提高公眾安全合理用藥水平。

3 總結(jié)

隨著中藥藥源性疾病在臨床應(yīng)用中日益凸顯的不良反應(yīng)報(bào)道比率的上升，中藥的安全性問題亦成為了臨床藥師的重點(diǎn)監(jiān)護(hù)方向，本文是基于一例首烏藤致肝損傷的病例，分析探討了臨床藥師在中藥藥源性疾病藥學(xué)服務(wù)的切入點(diǎn)。

病人入院時，開展藥物重整工作，收集病人準(zhǔn)確地用藥，再通過因果關(guān)系評估來確定肝損傷與可疑藥物的相關(guān)程度，并通過文獻(xiàn)檢索探討DILI 的發(fā)生機(jī)制，為對于后續(xù)治療藥物的選擇以及危險(xiǎn)因素的預(yù)防提供指導(dǎo)。

病人在院時，在醫(yī)生明確診斷后，臨床藥師應(yīng)根據(jù)病人的病因結(jié)合臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查，參與治療方案的制定與優(yōu)化，并在藥物治療過程中結(jié)合病人的病情變化，開展醫(yī)囑審核、藥學(xué)監(jiān)護(hù)、不良反應(yīng)監(jiān)測等工作，做到病人住院用藥全程監(jiān)護(hù)。

病人出院后，臨床藥師根據(jù)案例中遇到的藥學(xué)問題，發(fā)揮了自身專業(yè)的優(yōu)勢和作用，為醫(yī)生進(jìn)行藥源性肝病的知識宣教，為民眾普及首烏類藥物及其制劑引起DILI 的相關(guān)藥物治療，為保障民眾用藥安全盡微薄之力。

從病人入院、在院、出院，臨床藥師通過藥物重整、醫(yī)囑審核、合理用藥指導(dǎo)、用藥監(jiān)護(hù)、用藥教育、科普宣傳等一系列藥學(xué)服務(wù)，在藥源性疾病的治療與預(yù)防中發(fā)揮了重要作用，實(shí)現(xiàn)臨床藥師真正走進(jìn)并深入臨床，腳踏實(shí)地地開展“以病人為中心”的臨床藥學(xué)服務(wù)。

本文的不足之處在于屬于首烏藤引起的中藥藥源性DILI 個案報(bào)道，且前期文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)盡管首烏藤與何首烏為同種植物不同藥用部位，但對于何首烏引起的DILI 臨床報(bào)道及機(jī)制研究比較頻繁，而對于由首烏藤引起的DILI 臨床報(bào)道及機(jī)制研究少之甚少，故本文針對我院臨床發(fā)現(xiàn)之罕見的1 例因中藥首烏藤致DILI 的不良反應(yīng)報(bào)道，分析探討臨床藥師在中藥DILI 中藥學(xué)服務(wù)模式的切入點(diǎn)，以期為后期ADR 監(jiān)測工作的完善及藥學(xué)服務(wù)實(shí)踐思路的拓展提供參考。